Газета «Новости медицины и фармации» 17 (513) 2014

Статья опубликована на с. 20-21 (Мир)

Проблема сочетанной патологии (комобирдность, двойной диагноз, ассоциированность и др.) издавна привлекает внимание –врачей-клиницистов, так как актуальность понятия «коморбидность» (лат. со — вместе, morbus — болезнь) заключается в дополнительной клинической картине, которая сосуществует или может появиться самостоятельно, помимо текущего заболевания, но всегда отличается от него. Впервые явление коморбидности продемонстрировал (но не предложил термин) профессор A.R. Feinstein (1970) на примере острой ревматической лихорадки, обнаружив худший прогноз у больных, страдающих одновременно несколькими заболеваниями.

Итак, почему возникает то или иное сочетание нозологических единиц у одного больного? Что лежит в основе их связи? С одной стороны, такая сочетанность известна и интерес к ней растет, что подтверждается потоком публикаций. В то же время достаточного отражения клинической коморбидности в учебниках и руководствах по внутренней медицине все еще нет. В МКБ-10 эта проблема отражается как нечто само собой разумеющееся, так как предлагается чисто механическое рассмотрение сосуществующих заболеваний. И эта деталь не лишена интереса, так как в настоящее время общепринятая терминология коморбидности отсутствует. Например, некоторые авторы противопоставляют понятия коморбидности и мультиморбидности, определяя первую как наличие нескольких заболеваний, связанных единым патогенетическим механизмом, а вторую — как наличие нескольких заболеваний, не связанных между собой единым патогенезом. И мимо этого факта нельзя пройти, так как различия в классификации — это не просто различия в произвольных определениях, как различие между температурными шкалами Цельсия и Фаренгейта. Эти различные взгляды представляют собой то, что является наилучшим пониманием проблемы.

Принципиально уточнили понятие H.C. Kraemer и M. van den Akker, определив коморбидность как сочетание у одного больного двух и/или более хронических заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени у одного больного вне зависимости от активности каждого из них.

Итак, термин «коморбидность» является понятием, воспроизводимым во врачебном мышлении, отражающим определенную клиническую функцию или сигнал тех или иных причинных связей. И ни в коем случае «коморбидность» не является лжепонятием, что неминуемо связывалось бы со словом или фразой, которые не содержат знаний. При обосновании рассматриваемой позиции мы исходим из того, что всякое истинное знание восходит к причинам, то есть к понятиям каузальности и детерминизма. Это два смежных, но разных понятия, трактующих, с одной стороны, причинность, а с другой — познание сущности явления, то есть закономерность, которая лежит в его основе (И.В. Давыдовский). Предлагаемая вниманию читателей статья является попыткой выяснить особенности взаимосвязей бронхиальной астмы (БА) с некоторыми коморбидными заболеваниями, что оптимизирует их диагностическую и терапевтическую тактику.

Несомненно, что с тех пор, как стало известно, что больные с бронхиальной астмой подвержены триггерным воздействиям (например, табакокурению), а течение заболевания взаимосвязано, например, с ожирением, хроническим ринитом и др., было выяснено, что такого рода коморбидность может ассоциироваться с большей частотой неконтролируемого течения астмы. По некоторым данным, у взрослых пациентов, страдающих БА, отмечаются назальные симптомы в 78 % случаев [1]. Не менее высокая частота указанного нозологического сочетания отмечена японскими авторами, которые выявили, что 44–68 % пациентов с БА страдают аллергическим ринитом [2].

В других исследованиях изучалась связь между аллергическим ринитом и степенью тяжести БА [3, 4]. Такое клиническое сочетание показало, что пациенты, страдающие БА и аллергическим ринитом, чаще госпитализируются, чаще внепланово посещают врачей и требуют больших затрат на лечение по сравнению с пациентами, которые имеют только БА [5, 6]. То есть, по результатам проведенных исследований, тяжесть течения БА, сочетающейся с аллергическим ринитом, получила доказательное обоснование. Согласно E.P. de Groot et al. (2012), пациенты с БА в сочетании с аллергическим ринитом имели достоверно более выраженный воспалительный процесс, чем пациенты без аллергического ринита. Более того, у них наблюдалось повышение уровня оксида азота в 2 раза и общего IgE, по сравнению с пациентами без аллергического ринита. У больных, которые получали адекватное лечение аллергического ринита, астма контролировалась так же, как и у пациентов, не имеющих аллергического ринита [7]. Таким образом, проведенное исследование раскрыло законы клинического познания, а во врачебной деятельности появилось клинико-фармакологическое обоснование, говорящее о том, что устранение симптомов аллергического ринита способствует достижению контроля над БА. В этой аргументации используется тот бесспорный клинической факт, что одним из направлений в преодолении патологических реакций со стороны трахеобронхиального дерева в виде его гиперреактивности лежит лечение аллергического ринита.

Рассмотренная зависимость выявлена и у детей с аллергическим ринитом, который повышает риск развития БА, особенно в тех случаях, когда манифестирована бронхиальная гиперреактивность. Более того, многие исследования ярко демонстрируют, что у детей, страдающих аллергическим ринитом, в три раза чаще возникает БА в более зрелые годы. Согласно анализу 32 рандомизированных исследовательских центров, у пациентов с БА индекс массы тела оказался выше, чем у людей, не страдающих БА, а у более чем 50 % пациентов с БА выявлен аллергический ринит и 35 % среди пациентов с астмой оказались курильщиками [8]. На основании приведенных данных в предыдущие версии GINA был включен раздел под названием «Фенотип», который описывал взаимосвязь между индивидуальными генетическими характеристиками и воздействием факторов окружающей среды. Подобные клинико-генетические различия приводят к варьированию ответа на различные варианты базисного лечения БА.

Таким образом, исследования, связанные с БА у взрослых и детей, стали группироваться вокруг механизмов заболевания с акцентом на их потенциал в раскрытии фенотипов и новые медикаментозные схемы лечения.

Познавательная сторона клинических исследований стала усложняться путем рассмотрения взаимодействия «здоровья» с окружающей средой в зависимости от степени ее загрязнения, изменения климата и эпигенетического влияния. Однако нередко в тени остается понимание взаимозависимости генотипа и среды в патогенезе БА в сочетании с аллергическим ринитом, а также у пациентов-курильщиков с их ответом на различные схемы лечения.

Актуальность данной проблемы подтверждается и тем, что БА является распространенным, социально значимым заболеванием, которое у многих больных сочетается с аллергическим ринитом, симптоматика и патогенез которого обусловлены аллергическими реакциями немедленного и замедленного типа. Таким образом, появилось клиническое понимание того, что необходимо устранять симптомы аллергического ринита для достижения контроля над БА. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), хотя и являются краеугольным камнем в базисной терапии БА, однако не способны купировать воспаление при аллергическом рините. В то же время первой линией терапии у пациентов с изолированным аллергическим ринитом являются антигистаминные препараты или эндоназальные кортикостероиды, что зависит от степени тяжести ринита. Эти группы препаратов успешно уменьшают симптомы аллергического ринита, однако не улучшают контроль астмы.

Учитывая отмеченные выше клинические и исследовательские аргументы, в рекомендациях GINA (2011–2013) основными контролерами БА определены ИГКС. Но такое клинико-фармакологическое обоснование, если им ограничиваться, не всегда правомерно, так как антагонисты лейкотриеновых рецепторов, например монтелукаст натрия, стали альтернативой монотерапии у некоторых неконтролируемых больных в силу того, что они оказывают равноценный клинический эффект при сочетании БА и аллергического ринита [9, 10]. Более того, присоединение монтелукаста к базисному лечению ИГКС является клинически эффективной альтернативой увеличению дозировки ИГКС или добавлению к последнему длительно действующего b₂-агониста (ДДБА) у больных с умеренно выраженной тяжестью БА [11]. Наблюдательные (обсервационные) данные, полученные из нескольких исследований, убедительно показали, что присоединение монтелукаста к базисному лечению ИГКС или ИГКС + ДДБА, позволяет значительно лучше контролировать БА и повышать качество жизни у данной группы больных [12–14]. Более того, монтелукаст предоставляет эффективную возможность в достижении оптимального контроля БА в сочетании с аллергическим ринитом у неконтролируемых больных [8].

Результаты большого европейского обсервационного исследования у 5855 пациентов показали эффективность монтелукаста в контроле БА и аллергического ринита: 86,5 и 88,5 % пациентов отметили менее выраженную дневную и ночную симптоматику соответственно и большая часть пациентов (77–84 %) отметили уменьшение симптомов аллергического ринита [15]. Также 88,1 % пациентов уменьшили объем медикаментов для лечения аллергического ринита через 4 и 6 недель лечения монтелукастом, а оценка пациентов по поводу удовлетворенности результатами лечения («хорошо и «очень хорошо») относительно симптомов и качества жизни составила 88,8 % для БА и 83,5 % для аллергического ринита.

Что касается фармакокинетической значимости монтелукаста натрия, уже доказано, что он блокирует лейкотриеновые рецепторы первого типа CysLT1 и предотвращает обусловленные лейкотриенами воспалительные эффекты. Эти рецепторы преимущественно расположены в эндотелии сосудов, гладкомышечных клетках бронхов, а также на клетках, играющих важную роль в патогенезе аллергического воспаления, таких как эозинофилы, тучные клетки, базофилы и дендритные клетки. Лейкотриены, связываясь с лейкотриеновыми рецепторами, вызывают воспаление дыхательных путей и принимают участие в патофизиологических реакциях как бронхиальной астмы, так и аллергического ринита. Эти медиаторы вызывают бронхоспазм (в 1000 раз сильнее, чем гистамин), бронхиальную гиперреактивность, отек, гиперсекрецию и привлекают воспалительные клетки (в частности, эозинофилы) в дыхательные пути, а также активируют дендритные клетки, которые принимают участие в аллергической сенсибилизации. При усилении тяжести БА, обострениях астмы, провокации аллергенами возрастает количество лейкотриенов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости. То же самое происходит и в назальной лаважной жидкости у пациентов с аллергическим ринитом после аллергенной нагрузки. В моче повышается количество лейкотриенов LTE4, LTC4, LTD4 у пациентов с высоким индексом массы тела, при вдыхании табачного дыма и других аэроаллергенов. Благодаря способности монтелукаста натрия блокировать лейкотриеновый путь воспаления препарат улучшает контроль БА и уменьшает симптомы аллергического ринита.

Итак, в процессе познания изучаемого процесса мы не только одновременно, но и последовательно охватываем его различные клинико-фармакотерапевтические стороны.

Мы отмечаем единую функцию верхних и нижних дыхательных путей, мы отмечаем единый патогенетический процесс, а именно аллергическое воспаление, у больных с БА и аллергическим ринитом. Использование post hoc анализа в исследовании D. Price et al. показало эффективность добавления монтелукаста к будесониду по сравнению с удвоением дозы будесонида у больных, страдающих БА и аллергическим ринитом [16]. В группе монтелукаста и будесонида пациенты с БА и аллергическим ринитом составили 216 человек, а в группе с двойной дозой будесонида — 184. Как и в других исследованиях, критерием сравнительной значимости стала утренняя пиковая скорость выдоха (ПСВ). Результаты исследования показали статистически значимую разницу в эффективности лечения в группе монтелукаста и будесонида по сравнению с увеличением дозы ИГКС. То есть после 12 недель лечения увеличение утренней ПСВ составило 9,2 % в группе монтелукаста и будесонида, а в группе с двойной дозой будесонида — 6 % (р = 0,028). Эти результаты подтверждают рекомендации Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) и демонстрируют преимущество добавления монтелукаста для лечения больных, страдающих БА и аллергическим ринитом.

В другом открытом двухмесячном исследовании P. Keith et al. оценивали эффективность монтелукаста у больных, страдающих БА и аллергическим ринитом, клиническое течение которых не контролировалось ИГКС или ИГКС + ДДБА. В этом исследовании присоединение к существующей терапии монтелукаста значительно улучшало контроль БА и аллергического ринита (р < 0,001) [17]. У большинства пациентов удалось достичь контроля БА как в группе ИГКС, так и в группе ИГКС + ДДБА, а также улучшить качество жизни, связанное с наличием аллергического ринита.

Нет никакого сомнения в том, что при обосновании фармакологической эффективности лекарственных средств рассматривается дизайн длительного исследования. Более того, в этой аргументации используется и тот бесспорный факт, что доказательность того или иного препарата связана с длительностью его патогенетического влияния на большой выборке. Так, в 12-месячном открытом клиническом исследовании MONICA J.C. Virchow et al. изучали эффективность монтелукаста (10 мг), добавленного к базисной терапии ИГКС или ИГКС + ДДБА [18]. Цель этого исследования — определение эффективности данной комбинации в различных подгруппах больных, страдающих БА. В общей сложности в исследование был включен 1681 больной. Контроль над БА оценивался в начале исследования, на 3, 6, 9 и 12-м месяце с помощью теста по контролю над астмой. Первичной конечной точкой была оценка контроля астмы в исследуемой группе больных. Проведенный вторичный постфакториальный анализ позволил разделить исследуемых больных на подгруппы в зависимости от возраста, пола, наличия сопутствующего аллергического ринита, длительности БА, лечения ИГКС или ИГКС + ДДБА. Результаты исследования убедительно показали значительное улучшение среднего балла контроля над БА в группе общей популяции: средняя оценка контроля составила 14,5 при первоначальном обследовании и 20,1 в срезе 12-го месяца лечения. После 6 месяцев лечения монтелукастом доля пациентов с полным контролем БА возросла с 1,2 до 11,4 %, а с хорошо контролируемой астмой — с 13,9 до 47,5 %. Доля пациентов с плохо контролируемой астмой уменьшилась с 25 до 21,7 % и с неконтролируемой астмой — с 57,5 до 17,6 %.

Приведенные результаты были подтверждены анализом подгрупп, в которых больные с сопутствующим аллергическим ринитом в возрасте до 30 лет имели лучшие количественные показатели, чем без сопутствующего аллергического ринита и в возрасте старше 30 лет. Также сообщалось о более значительном достижении контроля над БА у больных с длительностью заболевания менее 5 лет и у пациентов, получавших монотерапию ИГКС без ДДБА. Как правило, у всех обследуемых больных добавление монтелукаста показало выраженное уменьшение симптомов БА и улучшение функции легких в 12-месячный период наблюдения, в том числе у пациентов с сопутствующим аллергическим ринитом.

Существует еще одна группа больных, для которых подход к базисной терапии недостаточно индивидуализирован в рекомендательных документах по лечению БА, что говорит о неравнозначной степени анализа всех сторон истории пациента в реальной практике научного исследования. И действительно, в рекомендациях по лечению БА ИГКС рассматриваются в качестве стандарта для лечения БА, что основывается на данных об их эффективности в уменьшении симптомов, улучшении функции легких и уменьшении воспаления. Однако эти рекомендации базируются на данных, полученных из клинических исследований, в которых исключались, например, курящие больные, а такие составляют значительную часть популяции пациентов с астмой [19, 20]. Имеющиеся данные показывают, что в этой группе больных БА меньше контролируется в сравнении с некурящими, так как у них ухудшается как общий контроль, так и отдельные показатели контроля. Значительно увеличивается количество ночных пробуждений, дневных симптомов, использование «скоропомощных» препаратов. У курящих пациентов наблюдается более выраженное ограничение физической активности, а частота обострений выше. Это подтверждается и тем, что у больных-курильщиков возрастает бронхиальная гиперреактивность, снижается объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) и прогрессивно снижается функция легких, что связывается с курением. Актуальность этой проблемы возрастает, если брать во внимание, что распространенность курения среди пациентов с БА такая же, как в общей популяции, и составляет от 30 до 50 %, по данным различных авторов.

Для более детального понимания указанной проблемы следует напомнить, что на сегодняшний день знаний об эффективности кортикостероидов у пациентов-курильщиков с БА недостаточно. Данные, которыми мы располагаем, показывают лишь то, что эффективность кортикостероидов у пациентов-курильщиков снижается [21, 22]. В этих исследованиях у активных курильщиков, страдающих БА, кортикостероидная терапия не улучшала функцию легких в сравнении с пациентами, которые не курили. R. Chaudhuri et al. определили, что курение ухудшает ответ на кортикостероидную терапию. В группе пациентов, которые являлись активными курильщиками, и в группе больных, которые прекратили курить, не было достоверного улучшения функции легких и контроля БА по данным опросника по контролю астмы в ответ на прием преднизолона. Улучшение этих показателей наблюдалось только в группе пациентов с БА, которые не курили [23].

Механизмы резистентности к кортикостероидной терапии, которые обусловлены курением, непонятны. Предположительно это связано с усиленным выведением ИГКС из-за повышенной продукции мокроты у пациентов–курильщиков, снижением активности гистондиацетилазы из-за усиления оксидантного стресса у курильщиков и ухудшением проникновения ингаляционных препаратов через воспаленные ткани [24, 25]. И что чрезвычайно важно, результаты исследований подтверждают тот факт, что у курильщиков повышается продукция цистеиниловых лейкотриенов, из-за чего у них ожидается утяжеление симптомов БА.

Вот почему пациенты с БА, которые курят, могут иметь преимущества при терапии антагонистами антилейкотриеновых рецепторов (ЛТРА). Эти данные были подтверждены в исследовании D. Price et al., опубликованном в 2013 году. Авторы изучали эффективность монтелукаста 10 мг в сутки и флутиказона пропионата 250 мг 2 раза в сутки в сравнении с плацебо у активных курильщиков с БА, которые не могут бросить курить. В исследование включались пациенты 18–55 лет с длительностью БА как минимум один год, с ОФВ₁ от 60 до 90 % от должных показателей и обратимостью обструкции более 12 %, а объем курения составил от 0,5 до 2 пачек в день. Пациенты после 3 недель вводного периода с плацебо были рандомизированы в плацебо-контролируемое двойное слепое исследование в 3 параллельные группы на 6 месяцев (рис. 1).

В исследовании изучался процент дней с контролем БА у всех пациентов, а также процент дней с контролем БА в подгруппах больных с различным периодом курения. Оба вида лечения, как в группе монтелукаста, так и в группе флутиказона, были эффективнее плацебо. Не было достоверной разницы между активными группами лечения (р = 0,140). Однако у пациентов с историей курения менее 11 пачко-лет большую эффективность показал флутиказон, а у пациентов с историей курения больше 11 пачко-лет более эффективен был монтелукаст. Таким образом, с учетом снижения эффективности ИГКС при БА у пациентов-курильщиков монтелукаст является эффективной альтернативой повышению дозы глюкокортикостероидов при отсутствии контроля БА на текущей терапии.

Выводы

Врачи не создают лекарственный препарат, а овладевают этим методом лечения теоретически и практически, что требует понимания результатов исследований в их развитии. В приведенном динамическом разнообразии исследовательских обоснований четко различаются и не отождествляются те или иные клинико-фармакологические модели, обозначаемые такими классическими понятиями, как «логический метод» и «клинический метод». На основании проведенных исследований, изучающих различную продолжительность БА (от 2 до 12 мес.), разнообразные возрастные категории больных (от 15 до 80 лет) и длительность БА, а также наличие сопутствующего аллергического ринита и ожирения, применение монтелукаста в виде монотерапии или при добавлении к ИГКС или к ИГКС + ДДБА показало его доказательную клиническую эффективность. В рамках общего методологического подхода применение монтелукаста достоверно снижало потребность в «скоропомощных» бронхолитиках, улучшало клинический контроль БА и аллергического ринита и качество жизни пациентов. Фармакокинетический и фармакодинамический анализ действия монтелукаста регистрировал повышение легочной функции и уменьшение бронхиальной гиперреактивности, и, что принципиально важно, при обосновании рассматриваемой позиции. Показано, что течение БА и аллергического ринита значительно улучшалось у курящих пациентов. Учитывая отмеченные выше факты, исследователи, эксперты и практические врачи сходятся в том, что среди используемых сегодня ЛТРА монтелукасту принадлежит несомненный приоритет как наиболее изученному и хорошо себя зарекомендовавшему препарату у больных с БА, сочетающейся с аллергическим ринитом, ожирением и курением.