Газета «Новости медицины и фармации» 18 (514) 2014

Статья опубликована на с. 18-20 (Укр.)

2. АГ, зумовлена ендокринними захворюваннями

2.1. Первинний альдостеронізм

Первинний альдостеронізм (ПА, синдром Конна) — група станів, при яких продукція альдостерону клубочковою зоною кори надниркових залоз є непропорційно високою, повністю або частково автономною і не пригнічується при навантаженні натрієм.

Поширеність і характер АГ. Раніше ПА розглядали як рідкісну причину АГ (менше 1 %), у даний час він визнаний найбільш поширеною формою ендокринної симптоматичної артеріальної гіпертензії. Його частота в гіпертензивній популяції, за деякими даними, перевищує 10 %. Існує чітка залежність між тяжкістю АГ і частотою виявлення ПА: при рефрактерній АГ вона становить 17–23 %.

Механізми розвитку АГ. Останні десятиліття характеризуються переглядом ролі альдостерону у формуванні кардіоваскулярної патології. Добре відомі дані щодо його ролі в механізмах розвитку АГ — пригнічення синтезу реніну, затримка натрію, збільшення об’єму циркулюючої крові, акумуляція натрію в судинній стінці з підвищенням судинного опору і зростання її чутливості до вазоконстрикторних стимулів, розвиток низькоренінової гіпертензії — доповнилися даними щодо універсальної ушкоджуючої дії альдостерону на серцево–судинну систему. Доведені прозапальні, профібротичні, прооксидативні, прямі та опосередковані проаритмогенні ефекти альдостерону. Гіперальдостеронемія асоційована з самостійним, незалежним від АГ, підвищеним ризиком розвитку кардіоваскулярних ускладнень та смерті.

Клінічна картина. ПА об’єднує групу захворювань:

- альдостерон-продукуюча аденома — синдром Конна;

- ідіопатичний гіперальдостеронізм — двобічна гіперплазія клубочкової зони кори надниркових залоз;

- первинна однобічна гіперплазія кори надниркових залоз;

- сімейний гіперальдостеронізм I типу (пригнічується глюкокортикоїдами) і II типу (не пригнічується глюко–кортикоїдами);

- альдостеронпродукуюча карцинома;

- альдостеронектопований синдром при екстраадреналовій локалізації альдостеронпродукуючої пухлини: щитоподібна залоза, яєчник, кишечник.

Превалюють альдостеронпродукуюча аденома та ідіопатичний гіперальдостеронізм — сумарно на їх частку припадає до 95 % випадків ПА. Частота альдостеронпродукуючої аденоми становить від 30 до 40 %, ідіопатичного гіперальдостеронізму — від 60 до 70 %.

Серед пацієнтів переважають особи середнього віку (30–50 років), більшість — жінки (60–70 %). Поодинокі випадки зустрічаються у дітей, переважно спадкового генезу.

Класична розгорнута клініка ПА — рідкісне явище, що зазвичай спостерігається при тяжких формах ПА. Вона описується серцево-судинним (АГ та її прояви), нейром’язовим (напади м’язової слабкості, судоми і паралічі переважно в ногах, шиї, пальцях рук) і нирковим (поліурією, ніктурією і полідипсією) синдромами.

Гіпокаліємія, частота якої становить від 9 до 37 %, тобто не більше ніж у третини хворих, на сьогодні не розглядається як обов’язковий діагностичний критерій ПА. Найбільш постійна ознака ПА — АГ. Діапазон тяжкості варіює від злоякісної, резистентної до м’якої АГ, високою є частота порушень циркадного ритму АТ (non-dipper, night-pickers). При сімейному гіперальдостеронізмі АГ має спадковий характер, маніфестує в ранньому віці.

Алгоритм діагностики

1. Виявлення пацієнтів із підвищеним ризиком ПА.

2. Визначення АРС — співвідношення концентрації альдостерону до активності реніну плазми крові.

3. При позитивному АРС — проведення одного з підтверджуючих тестів.

4. Встановлення типу ПА. При позитивному результаті підтверджуючого тесту проводиться КТ, субтест для встановлення типу ПА і виключення аденокарциноми. На цьому етапі приймається рішення (лікарем і пацієнтом) про медикаментозне чи хірургічне лікування.

5. Передопераційне обстеження. При двобічних ураженнях або непевних результатах візуалізаційних обстежень проводять вимірювання концентрації альдостерону та кортизолу в крові, що відтікає від надниркових залоз, — етап передопераційного обстеження для встановлення латералізації гормонпродукуючої пухлини. Це необхідно в зв’язку з відсутністю відповідності між розмірами пухлини та її активністю. При білатеральному ураженні, а також при відмові пацієнта від операції — лікування антагоністами мінералокортикоїдних рецепторів.

Виявлення пацієнтів із підвищеним ризиком ПА. Скринінгу підлягають такі категорії хворих: пацієнти з резистентною АГ, спонтанною або індукованою діуретиками гіпокаліємією, АГ і адреналовою інциденталомою (випадково визначеною пухлиною), АГ і сімейним анамнезом ранньої АГ або цереброваскулярних подій у віці до 40 років, гіпертензивні особи першого ступеня споріднення з хворими на ПА.

Визначення АРС (лабораторний скринінг). Вимірювання активності реніну плазми (або концентрації активного реніну — більш доступне в Україні) та рівня альдостерону, розрахунок АРС — визнаний тест первинного скринінгу ПА. Позитивним результатом вважають АРС понад 25 (20–30 або інше значення залежно від нормативів конкретної лабораторії) при вимірюванні реніну в нг/мл/год і альдостерону в нг/мл. При вимірюванні активного реніну плазми позитивним є співвідношення більше 6. Як додатковий критерій первинного діагнозу ПА враховується рівень альдостерону понад 15 нг/мл.

Підготовка до визначення АРС:

- корекція гіпокаліємії;

- споживання кухонної солі — без суворих обмежень;

- відміна прийому препаратів, що впливають на АРС, принаймні за 4 тижні;

- спіронолактон, еплеренон, діуретики (в т.ч. калійзберігаючі), продукти лакриці, антигіпертензивні препарати (бета-блокатори, центральні а2-агоністи, інгібітори АПФ, АРА, інгібітори реніну, дигідропіридинові антагоністи кальцію), нестероїдні протизапальні препарати, оральні контрацептиви, естрогенні препарати.

Як антигіпертензивні засоби рекомендуються: пролонгований верапаміл, альфа-адреноблокатори, вазодилататори (гідралазин) у комбінації з верапамілом.

Процедура забору крові: протягом 2 годин пацієнт повинен знаходитись у вертикальному положенні (сидіти, стояти чи ходити). Безпосередньо перед забором крові о 8–9-й ранку необхідно 5–15 хвилин знаходитись в стані спокою, у положенні сидячи.

Інтерпретація значень АРС. Псевдопозитивні результати можуть бути одержані при нирковій недостатності, псевдоальдостеронізмі, в осіб старшого віку (> 65 років), при надмірному споживанні солей натрію і калію, прийомі бета-блокаторів, центральних α2-агоністів, інгібіторів реніну, нестероїдних протизапальних препаратів.

Псевдонегативні результати пов’язані: з прийомом діуретиків, інгібіторів АПФ і АРА, кальцієвих антагоністів, гіпокаліємією, низькосольовою дієтою, вагітністю, реноваскулярною АГ, злоякісною АГ, реніномою.

Підтверджуючі тести покликані встановити автономний характер секреції альдостерону. Як і подальші дослідження, вони проводяться в спеціалізованих закладах.

1. Внутрішньовенне введення NaCl: після 1-годинного перебування у положенні лежачи вводиться 2 л 0,9% розчину NaCl протягом 4 годин. До і після завершення тесту визначають рівень активного реніну, альдостерону, кортизолу, калію. Необхідний постійний моніторинг АТ і ЧСС.

Якщо альдостерон < 5 нг/дл — ПА малоймовірний, якщо альдостерон > 10 нг/дл — ПА високоймовірний: альдостерон 5–10 нг/дл — невизначений результат.

2. Супресивний тест з флудрокортизоном: 0,1 мг флудрокортизону протягом 4 днів приймається перорально кожні 6 годин з одночасним вживанням пролонгованих форм KCl (цільовий рівень K у крові близько 4 ммоль/л) і NaCl (30 ммоль тричі на день з прийомом їжі). Кров для вимірювання активного реніну та рівня альдостерону забирається о 10-й ранку, кортизолу — двічі — о 7-й і о 10-й годині в положенні пацієнта сидячи.

Альдостерон > 6 нг/дл підтверджує ПА при рівні активного реніну менше 1 нг/мл/ч і концентрації кортизолу більш високій о 10-й, ніж о 7-й ранку (для виключення ефектів АКТГ). У нормі альдостерон знижується < 30 %. При ПА рівень альдостерону залишається підвищеним, зберігається супресія реніну. Відмінність ідіопатичного гіперальдостеронізму полягає в тому, що порівняно з альдостеронпродукуючою аденомою концентрація альдостерону дещо знижується.

Сольове навантаження протипоказане пацієнтам з нирковою або серцевою недостатністю, порушенням ритму серця, вираженою гіпокаліємією.

Встановлення типу ПА і виключення аденокарциноми. Рекомендується КТ-дослідження з внутрішньовенним контрастуванням, а у дітей, вагітних, жінок, які годують груддю, — МРТ.

Передопераційне обстеження. При вирішенні питання про оперативне втручання проводиться визначення концентрації альдостерону в крові, що відтікає від надниркових залоз. Так званий селективний забір крові з надниркових вен є складною і дорогою ангіографічною процедурою, що вимагає великого досвіду лікаря-рентгенолога. Для виключення помилкових результатів проводиться одночасне визначення альдостерону і кортизолу в крові. Порівнюється не концентрація альдостерону з кожного боку, а співвідношення альдостерон/кортизол. Крім того, точність положення катетера в наднирковій вені підтверджується більш високою концентрацією кортизолу в даних пробах порівняно з нижньою порожнистою веною. Ця проба не є обов’язковою в осіб, молодших за 40 років, з однобічною альдостеронпродукуючою аденомою. Топічна і функціонально-топічна діагностика важлива для прийняття рішення про метод лікування, оскільки однобічна адреналектомія може не призвести до поліпшення або може супроводжуватись рецидивом хвороби в разі неадекватної оцінки результатів КТ або МРТ.

Лікування. При однобічному процесі (альдостеронпродукуюча аденома або однобічна гіперплазія) показана лапароскопічна адреналектомія. При білатеральному ураженні, а також при відмові пацієнта від операції — лікування антагоністами мінералокортикоїдних рецепторів.

Нормалізація рівня калію в крові після адреналектомії досягається практично в усіх пацієнтів. АГ виліковується при альдостеронпродукуючій аденомі у 50 % (35–70 %). Факторами, що асоціюються з ліквідацією АГ, є високі значення АРС та добової екскреції альдостерону, позитивна передопераційна відповідь на спіронолактон. Найчастіші причини збереження АГ після операції — супутня АГ невідомої природи, старший вік, тривала АГ.

У передопераційному періоді необхідний контроль артеріального тиску і концентрації калію в крові. Часто необхідне призначення антагоністів альдостеронових рецепторів.

У післяопераційному періоді визначається рівень альдостерону і активного реніну в крові. Скасовується прийом препаратів калію, спіронолактону, зменшуються (під контролем АТ) дози антигіпертензивних засобів. Зниження АТ відбувається протягом 1–6 місяців (іноді — до 1 року) після операції.

Поповнення ОЦК проводиться фізіологічним розчином. Препарати калію потрібні тільки при його рівні в крові менше 3 ммоль/л. Необхідна високосольова дієта, що визначається гіпоальдостеронізмом із ризиком гіперкаліємії у зв’язку з тривалою супресією контралатеральної надниркової залози. У поодиноких випадках потрібне тимчасове призначення флудрокортизону.

Медикаментозне лікування проводиться у випадку відмови пацієнта від операції, або при неможливості проведення оперативного втручання, або при двобічному процесі. З антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів препаратом вибору є спіронолактон (верошпірон). Початкова доза 25 мг (12,5 мг) приймається під час їжі, титрується кожні 2 тижні під контролем АТ і рівня калію в крові. В даний час максимальною вважається доза 200 мг. Якщо розвиваються ускладнення (близько 7 % при дозі менше 50 мг і 52 % — понад 150 мг), пацієнт переводиться на еплеренон. Початкова доза еплеренону — 25 мг.

Хоча калійзберігаючі діуретики (насамперед амілорид як найбільш вивчений) не настільки ефективні, як антагоністи альдостерону, проте вони можуть бути, за необхідності, корисною альтернативою. Антигіпертензивні препарати (блокатори системи ренін-ангіотензину, антагоністи кальцію) знижують АТ, але не мають відчутного впливу на гіперпродукцію альдостерону.

При сімейному гіперальдостеронізмі I типу рекомендується з метою пригнічення секреції АКТГ призначати глюкокортикоїди (у дорослих — дексаметазон у початкових дозах 0,125–0,25 мг/добу, преднізолон — 2,5–5 мг/добу) перед сном у найменшій ефективній дозі під контролем рівня калію крові та АТ. У частини хворих для контролю АГ додатково потрібне призначення антагоністів альдостеронових рецепторів.

2.2. Феохромоцитома

Визначення та клінічна картина. Феохромоцитома, надниркова парагангліома, позанадниркова симпатична та парасимпатична парагангліома — нейроендокринні пухлини, що походять з адреналових хромафінних клітин або подібних клітин у симпатичних і парасимпатичних парагангліях. Феохромоцитома і симпатичні парагангліоми продукують, накопичують, метаболізують і секретують катехоламіни та їх метаболіти. Парасимпатичні парагангліоми рідко секретують значну кількість катехоламінів.

Клінічні симптоми захворювання обумовлені перманентним або постійним надлишком адреналіну і норадреналіну, у більш рідких випадках — допаміну. Існує залежність між біохімічним фенотипом і клінічним перебігом: надмірна секреція норадреналіну асоціюється зі стабільною АГ, адреналіну — з пароксизмальною та ортостатичною АГ, допаміну — з нормотензією. Відсутня чітка кореляція між розмірами пухлини, рівнем катехоламінів у крові і клінічною картиною, однак надзвичайно рідко клініка виникає при розмірах пухлини, менших за 2–3 см.

При різноманітності клінічних масок, що створили феохромоцитомі репутацію «великого імітатора» і утруднюють первинну діагностику, найбільш постійною і типовою є тріада: головний біль, серцебиття і пітливість (специфічність тріади — 94 %, чутливість — 91 %).

Власне феохромоцитома (80–90 % випадків) виникає в мозковій речовині надниркових залоз. Екстраадреналові симпатичні парагангліоми зазвичай розташовуються навколо нижньої мезентеріальної артерії та біфуркації аорти, рідше походять з хромафінної тканини черевної порожнини, малого таза, грудної порожнини. Екстраадреналові парасимпатичні парагангліоми в більшості випадків виявляються в ділянці голови та шиї. Позанадниркові катехоламінпродукуючі пухлини становлять близько 10 % усіх випадків. Злоякісні феохромоцитоми (феохромобластоми) зустрічаються нечасто (5–7 %).

Феохромоцитоми і парагангліоми належать до рідкісних пухлин: поширеність становить 1 : 65 000 — 1 : 250 000, хоча у великих автопсичних дослідженнях їх частота сягає 0,05–0,1 %. При стабільній АГ реєструються в 0,5–0,1 % хворих, що, ймовірно, становить лише 50 % від дійсної кількості, враховуючи, що у половини хворих АГ має пароксизмальний характер або наявна нормотензія.

Феохромоцитоми і парагангліоми мають подібні гістопатологічні характеристики. Їх розвиток у 24–27 % випадків (у дітей в 40 %) визначається відомими генетичними мутаціями. Феохромоцитоми можуть виникати спорадично або як складова спадкового синдрому. Спадкові пухлини часто асоційовані з множинною ендокринною неоплазією (МЕН) типу МЕН-2А або МЕН-2В, нейрофіброматозом 1-го типу (НФ 1), синдромом Хіппеля — Ліндау (СХЛ). Сімейні парагангліоми і феохромоцитоми розвиваються у зв’язку з мутацією генів, що кодують субодиниці B, C і D сукцинатдегідрогенази (SDHB, SDHC, SDHD). Успадкування здійснюється за автосомно-домінантним типом.

Спорадичні феохромоцитоми зазвичай поодинокі, сімейні форми — двобічні, мультицентричні. Феохромоцитома зустрічається в будь-якому віці, зазвичай у 25–50 років, частіше у жінок, 10 % — у дитячому віці, переважно у хлопчиків. Спорадичні форми проявляються у віці 40–50 років, сімейні — раніше за 30 років. При МЕН феохромоцитома поєднується з медулярним раком щитоподібної залози, з гіперпаратиреозом. Феохромоцитоми можуть супроводжувати неповні форми нейрофіброматозу, синдром Кушинга, у 17 % — холелітіаз.

Поширеність і характер АГ. АГ розвивається у 80–90 % хворих із феохромоцитомою: близько 50 % припадає на стабільну АГ, 45 % — пароксизмальну АГ і 5–15 % — нормотензію.

Пароксизмальна гіпертензія (45 %) характерна для пухлин, що продукують адреналін і особливо МЕН-2-асоційованих феохромоцитом. Типовими є кризи з різким підвищенням артеріального тиску, нервово-психічними, ендокринно-обмінними, шлунково-кишковими і гематологічними симптомами. Тривалість нападу — від декількох хвилин до декількох годин. У своїй більшості атаки непрогнозовані: їх частота коливається від декількох на день до одного за кілька місяців. Можуть провокуватись емоційним або фізичним стресом, пальпацією черевної порожнини, зміною положення тіла, їжею, багатою на тирамін, препаратами (β-адреноблокатори, нікотин, трициклічні антидепресанти, морфін, метоклопрамід, дроперидол, похідні фенотіазину).

Стабільна гіпертензія (50 %) тісно корелює з постійно високими концентраціями норадреналіну в плазмі; добовий, денний і нічний АТ значно вищий, ніж при пухлинах, що секретують адреналін. При цій формі значно частіше, ніж при пароксизмальній і нормотензії, спостерігаються ортостатична гіпотензія, постуральна тахікардія, що викликають запаморочення і синкопе.

Нормотензія (5–15 %) частіше має місце при сімейних формах, малих розмірах пухлин, при пухлинах, що секретують допамін. У зв’язку з відсутністю скарг пухлина може бути випадковою знахідкою.

Гіпертензія у дітей: рідкісною є пароксизмальна форма, 60–90 % дітей мають стабільну АГ, 20 % — нормотензивні. Приблизно у 80 % реєструється ортостатична гіпотензія. Симптоми феохромоцитоми дуже варіабельні, найбільш постійно відзначаються головні болі та пітливість.

Гіпертензія у вагітних: часто помилково діагностується прееклампсія. Феохромоцитома проявляється незалежно від термінів вагітності. Викид катехоламінів частіше пов’язаний зі змінами внутрішньочеревного тиску під час пологів, додатковою компресією при виношуванні плода, постуральними змінами. Гіпертензія має пароксизмальний характер. Недіагностована феохромоцитома може призвести до фатальних наслідків для матері та плода. Ризик їх смерті становить 50–60 %. З огляду на несприятливий прогноз видалення пухлини оптимально слід провести в перший-другий триместр або ж під час кесаревого розтину у разі виношування плода.

Алгоритм діагностики

1. Категорії хворих для скринінгу феохромоцитоми:

- АГ з пароксизмальним перебігом;

- швидкопрогресуюча або резистентна АГ;

- АГ з неадекватною реакцією на антигіпертензивні препарати;

- гіпертензія, що асоціюється з головним болем, пітливістю, блідістю або постуральними реакціями (гіпотензія і тахікардія);

- вказівки на феохромоцитому в сімейному анамнезі;

- інциденталома незалежно від наявності клінічних симптомів і АГ.

2. Лабораторні тести. Діагноз ґрунтується на виявленні надлишку катехоламінів. Продукти їх деградації — метанефрин і норметанефрин — можуть досліджуватися в плазмі та/або в сечі. Чутливість визначення вільного метанефрину в плазмі близько 96 %, специфічність — 85–100 %. З метою мінімізації хибнопозитивних результатів забір крові здійснюється в умовах спокою (через 8–12 годин після прийому їжі, напоїв із кофеїном, фізичного навантаження, паління) в положенні лежачи, через 15–20 хв після введення катетера. Визначення рівня метанефринів у сечі має таку ж чутливість, але більш низьку специфічність. Вимірювання метанефринів має незаперечні переваги над визначенням нативних катехоламінів. Чотирикратне перевищення верхньої межі норми асоціюється з 100% вірогідністю феохромоцитоми. Рівень метанефринів у плазмі, що перевищує верхню межу референтних значень, але менший, ніж 4-кратне підвищення, вимагає проведення супресорного тесту з клонідином.

Клонідин пригнічує секрецію адреналіну і норадреналіну мозковим шаром надниркових залоз у нормі, але не в осіб із феохромоцитомою. Методика тесту: за 10 хв до введення клонідину береться з вени кров для визначення концентрації катехоламінів. Потім хворий приймає 0,3 мг клонідину перорально і через 3 год знову проводиться забір крові. В осіб без феохромоцитоми після введення клонідину вміст норадреналіну і адреналіну в сироватці крові знижується порівняно з вихідними даними. У пацієнтів із феохромоцитомою зниження не відбувається.

3. Топічна діагностика. Спочатку проводиться КТ (у дітей, вагітних, жінок, які годують груддю, — МРТ) черевної ділянки: їх чутливість і специфічність становить 90–100 і 70–80 %. Екстраабдомінальне розташування парагангліїв вимагає МРТ-сканування всього тіла. Другим кроком топічної діагностики є сцинтиграфія з I131-метайодбензилгуанідином: метод високочутливий і специфічний, виявляє в надниркових залозах утворення, недоступні КТ та МРТ; обмеження пов’язані з низькою інформативністю щодо позанадниркових пухлин і метастазів. Третій крок: позитронно-емісійна томографія (ПЕТ), в ідеалі в поєднанні з КТ (ПЕТ/КТ) з використанням набору мічених лігандів. Він корисний, коли сцинтиграфія, КТ та МРТ не виявляють первинної пухлини, а також для локалізації метастазів. Четвертий крок: визначення катехоламінів в крові, що відтікає від надниркових залоз, використовується, коли методи візуалізації дають невизначені результати.

4. Генетичний аналіз. Класичні синдроми, що асоціюються з феохромоцитомою, МЕН-2, СХЛ і НФ 1-го типу, можуть бути підтверджені виявленням відомих генетичних мутацій. Також ідентифіковані мутації всіх 4 субодиниць сукцинатдегідрогенази, які є однією з найбільш частих причин спадкових парагангліом і феохромоцитом.

Найбільш небезпечні щодо злоякісності мутації сукцинатдегідрогенази — 30–60 % при SDHB. Ці пухлини поряд із норадреналіном продукують допамін, що дозволяє розглядати факт наявності підвищеного рівня допаміну в плазмі або сечі як маркер злоякісності процесу. Також при SDHB- і SDHD-мутаціях характерна екстраадреналова локалізація, що робить раціональним КТ або МРТ усього тіла. SDHD часто асоційована з розташуванням парагангліом у ділянці шиї і голови, де найбільш доцільним є метод МРТ- ангіографії.

Лікування — хірургічне. Рекомендується лапароскопічна техніка, яка в порівнянні з відкритою (трансабдомінальною, транслюмбальною) характеризується більш низькими показниками смертності, термінами госпіталізації, фінансовими витратами. У випадку двобічного ураження при спадкових формах можливе виконання субтотальної адреналектомії, щоб уникнути постійної замісної терапії. Класична лапаротомія (люмботомія) проводиться у випадках локально інвазивної або злоякісної феохромоцитоми.

Лікування АГ  у період до операції: препаратом вибору є альфа-адреноблокатори для пригнічення ефектів циркулюючих катехоламінів (доксазозин). Показані антагоністи кальцію тривалої дії. Тахікардія, що вимагає додавання селективних бета-адреноблокаторів, в операційний період контролюється есмололом. Важливим компонентом лікування є корекція ОЦК.

Гіпертензивні кризи лікуються альфа-блокатором фентоламіном. Іншими препаратами вибору в ургентних станах є нітропрусид натрію, нітрогліцерин, урапідил, сульфат магнезії.

Оптимальним терміном підготовки до хірургічного лікування є терапія альфа-адреноблокаторами протягом 3–4 тижнів і більше, але можливі й екстрені оперативні втручання при неможливості забезпечити контроль гемодинамічних порушень. Ризик при таких втручаннях дуже високий.

У післяопераційний період необхідний ретельний контроль АТ, ЧСС, ОЦК, глікемії. Необхідно враховувати можливість рецидиву хвороби (5–14 %, для екстраадреналових пухлин — до 30 %).

2.3. Синдром Кушинга

Визначення та клінічна картина. Синдром Кушинга включає велику групу симптомів, що виникають у результаті тривалого впливу на тканини надлишкових концентрацій глюкокортикостероїдів. Розрізняють ендогенний і екзогенний (ятрогенний) синдром Кушинга. Надлишкова продукція кортизолу, характерна ознака ендогенного синдрому Кушинга, може розвиватися при підвищеній секреції адренокортикотропного гормона (АКТГ) первинною пухлиною гіпофіза (або ектопічною нейроендокринною пухлиною, що виробляє АКТГ) або в результаті АКТГ-незалежної гіперпродукції кортизолу наднирковими залозами. Таким чином, серед ендогенних причин гіперкортицизму виділяють хворобу Іценка — Кушинга (гіпофізарний АКТГ–залежний варіант), ектопічний АКТГ-залежний синдром Кушинга і власне синдром Кушинга — надниркового походження (аденома, карцинома, гіперплазія надниркових залоз).

Найчастішою причиною виникнення синдрому Кушинга є ятрогенний вплив. Клінічно виражений ендогенний синдром Кушинга зустрічається рідко — 2–5 нових випадків на 1 мільйон на рік. У переважної більшості (близько 70 %) причинним фактором є аденома гіпофіза — кортикотропінома. У той же час прихований (або субклінічний) синдром Кушинга, при якому можуть бути зареєстрована гіперпродукція кортизолу та відзначені окремі симптоми захворювання (АГ, ожиріння, цукровий діабет, остеопороз та ін.), може виявлятись досить часто (1–2 %) у популяції і ще з більшою частотою в певних групах пацієнтів. Цілеспрямований скринінг виявляє його у 5–9 % хворих із незадовільно контрольованим цукровим діабетом, у 0,5–1 % випадків АГ, у 10,8 % — у пацієнтів літнього віку з явищами –остеопорозу та переломами хребців.

До характерних ознак синдрому Кушинга належать: повнокрів’я (плетора), місяцеподібне обличчя, багряно-червоні стриї шириною понад 1 см, проксимальна міопатія або проксимальна м’язова слабкість, у дітей — надмірна маса тіла і затримка росту, формування «бичачого горба» у верхній частині спини.

Асоційовані з синдромом Кушинга стани: АГ, остеопороз, остеопенія, цукровий діабет 2-го типу, синдром полікістозу яєчників, нефрокальциноз, гіпокаліємія, інциденталома надниркових залоз, схильність до інфекцій.

Поширеність і характер АГ. При ендогенному синдромі Кушинга АГ розвивається у 80 % пацієнтів, у той час як при ятрогенному — тільки в 20 %.

З огляду на низьку частоту синдрому Кушинга його діагностику рекомендується проводити за наявності характерних симптомів або після виключення інших причин вторинної гіпертензії. Важливість своєчасного виявлення та лікування пацієнтів із синдромом Кушинга визначається його значенням у формуванні високого рівня захворюваності та смертності. У разі вираженого гіперкортицизму середня виживаність становить 4,6 року, причина смерті — серцево-судинні ускладнення або інфекція. При цьому сучасні методи лікування дозволяють за умови нормалізації рівня кортизолу досягти рівня смертності, порівнянного з популяційним.

Алгоритм діагностики:

1. Анамнез: виключити використання глюкокортикостероїдів у будь-якій формі (у т.ч. у відбілюючих кремах, фітозборах і т.п.).

2. Ідентифікація пацієнтів, що підлягають скринінгу:

- із множинними і прогресуючими ознаками синдрому Кушинга, особливо патогномонічними (плетора, місяцеподібне обличчя, стрії, проксимальна міопатія);

- із нехарактерними для віку захворюваннями (остеопороз, АГ, цукровий діабет 2-го типу);

- інциденталома надниркових залоз;

- діти із затримкою росту і надмірною масою тіла.

3. Первинний скринінг. Для виявлення гіперкортицизму рекомендується проведення одного з 4 тестів:

- тест супресії з 1 мг дексаметазону — короткий (нічний) дексаметазоновий тест: дексаметазон приймають у дозі 1 мг на ніч о 23:00 або 00:00 з наступним вимірюванням рівня кортизолу крові о 8:00 або 9:00. Діагностичний критерій — концентрація кортизолу в сироватці понад 50 нмоль/л (18 нг/мл або 1,8 мкг/дл);

- дворазове визначення рівня вільного кортизолу в добовій порції сечі;

- дворазове визначення рівня пізнього вечірнього кортизолу в слині (перед сном або між 23:00 і 00:00). Верхня межа норми — 145 нг/дл (4 нмоль/л);

- тест супресії з 2 мг дексаметазону протягом 48 годин — довгий дексаметазоновий тест (рекомендується як тест другої лінії: процедура складна для амбулаторних умов, проводиться ендокринологом).

Перевага віддається нічному дексаметазоновому тесту.

Для первинного скринінгу не рекомендуються: вибіркове визначення рівня кортизолу в сироватці або АКТГ у плазмі крові, вимірювання 17-кетостероїдів у сечі.

У певних груп пацієнтів регламентовано проведення таких тестів для виключення синдрому Кушинга:

- у вагітних жінок — визначення концентрації кортизолу в сечі;

- у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю — тест супресії з 1 мг дексаметазону;

- при інциденталомі надниркових залоз — тест супресії з 1 мг дексаметазону;

- при підозрі на циклічний синдром Кушинга — визначення екскреції кортизолу сечі і рівень пізнього вечірнього кортизолу.

4. Топічна діагностика. Найбільш прийнятний метод — спіральна мультидетекторна комп’ютерна томографія надниркових залоз із в/в контрастуванням, гіпофіза (метод вибору — високоенергетична магнітно–резонансна томографія з в/в контрастуванням і магнітним полем не менше 1,5–3 Тесла), ектопічної АКТГ-продукуючої пухлини — сцинтиграфія рецепторів соматостатину з 111In-пентетреотидом або позитронно-емісійна томографія з 18F-флюородеоксиглюкозою.

5. Категорії пацієнтів, які потребують подальшого обстеження в спеціалізованих закладах ендокринологічного профілю:

- зі збільшенням розмірів надниркових залоз;

- з аномальними результатами тестів;

- з початково нормальними результатами тестів при підозрі на циклічний гіперкортицизм або при появі з часом додаткових ознак гіперкортицизму;

- зі спадковими захворюваннями, пов’язаними з високим ризиком розвитку синдрому Кушинга (комплекс Карні, множинна ендокринна неоплазія-1 (синдром МЕН 1-го типу).

6. Другий, ендокринологічний, етап — підтвердження діагнозу синдрому Кушинга. У разі вираженого гіперкортицизму діагноз легко підтверджується повторенням тестів першої лінії. Ендокринологам рекомендується проводити такі тести:

- один або два із зазначених вище тестів першого ряду;

- рівень кортизолу сироватки опівночі (виявлення порушеного циркадного ритму);

- комбінований дексаметазон-кортикотропінрилізинг-гормон (декс-КРГ) тест.

Останній тест використовують для диференційної діагностики синдрому Кушинга і функціонального гіперкортицизму. Функціональний гіперкортицизм асоціюється з вагітністю, алкогольною залежністю, резистентністю до глюкокортикоїдів, вираженим ожирінням, незадовільним контролем цукрового діабету.

Інтермітуючий синдром Кушинга слід запідозрити за наявності клінічних ознак на тлі нормальних лабораторних тестів або навіть при минущому дефіциті кортизолу. Найпростіший спосіб встановлення цього діагнозу — попросити пацієнта зібрати зразки добової сечі або слини перед сном при повторному виникненні симптомів.

Лікування. Транссфеноїдальна аденомектомія — основний метод лікування хвороби Кушинга, що дозволяє досягти ремісії у 90 % випадків.

Однобічна адреналектомія показана при пухлині надниркової залози (глюко–стерома, карцинома), а також при більш рідкісному варіанті АКТГ-незалежного надниркового синдрому Кушинга — АКТГ–незалежній макронодулярній гіперплазії надниркових залоз, первинній пігментній мікронодулярній хворобі надниркових залоз.

При стійкому післяопераційному гіперкортицизмі показана адреналектомія з використанням блокаторів стероїдогенезу: препарати мітотан або вітчизняний аналог хлодитан.

При тотальній і двобічній адреналектомії необхідна довічна замісна терапія глюкокортикостероїдами.

Для лікування АГ застосовують спіронолактон, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, селективні бета-адреноблокатори.

2.4. Акромегалія

Визначення та клінічна картина. Акромегалія — нейроендокринне захворювання, що обумовлене значним підвищенням продукції соматотропного гормона (СТГ) передньої частки гіпофіза у дорослих і проявляється збільшенням розмірів кісток рук, стоп, нижньої щелепи та внутрішніх органів, а також порушеннями обміну речовин. При гіперпродукції СТГ у пубертатному віці у хворих розвивається гігантизм.

Головна причина акромегалії — пухлини гіпофіза (соматотропіноми), що автономно продукують СТГ. У 40–50 % хворих виявляються змішані аденоми гіпофіза, які продукують, крім СТГ, інші гормони: пролактин, тиреокортикотропний гормон, адренокортикотропний гормон, лютеїнізуючий гормон, фолікулостимулюючий гормон. Приблизно у 2 % хворих виявляються ектопічні пухлини, які розташовуються ендокраніально (глотковий та сфеноїдальний синус) і екстракраніально (підшлункова залоза, легені, середостіння).

Поширеність акромегалії становить 50–70 випадків на 1 мільйон населення за рік. Акромегалія виявляється в більшості випадків пізно — час від появи перших ознак до встановлення діагнозу перебуває в межах від 5 до 15 років. При нелікованій акромегалії відмічається висока смертність.

Для акромегалії характерні типові клінічні прояви: збільшення розмірів носа, губ, язика, нижньої щелепи, надбрівних дуг, збільшення кистей рук і стоп, потовщення шкіри, збільшення внутрішніх органів (спланхномегалія, зокрема кардіомегалія) у поєднанні з порушенням вуглеводного (цукровий діабет), мінерального (гіпокальціємія, вторинний гіперпаратиреоз) та ліпідного (дисліпідемія) обмінів, порушенням статевого розвитку (еректильна дисфункція, порушення менструального циклу). При акромегалії спостерігається дуже висока частота розвитку генералізованого атеросклерозу з переважним ураженням коронарних судин. Суттєвий внесок у розвиток ураження серця при акромегалії роблять метаболічні зміни в міокарді, мікроангіопатія, що обумовлені порушенням вуглеводного обміну. Всі ці процеси ведуть до прогресування атеросклеротичних, фіброгенних і дистрофічних змін у серці, розвитку порушень ритму та прогресування серцевої недостатності.

Поширеність і механізми розвитку АГ. Частота АГ при акромегалії становить 25–60 %. Причини АГ: затримка натрію і води в організмі, зниження продукції передсердного натрійуретичного пептиду та підвищення периферичного судинного опору внаслідок збільшення судинного тонусу. Характерним для акромегалії є ранній розвиток гіпертрофії лівого шлуночка з підвищенням серцевого викиду. Ці зміни пов’язуються з гіперпродукцією СТГ та його посередника — інсуліно-подібного фактора росту-1 (ІФР-1).

Діагностика. Рентгенологічне обстеження черепа (типова деформація турецького сідла), КТ та МРТ голови та гіпофіза (візуалізація аденоми).

Лабораторна діагностика:

а) визначення рівня СТГ у крові (у здорових СТГ ніколи не перевищує 10 мкг/л), який не знижується (щонайменше на 2 мкг/л) через 2 години після прийому 100 г глюкози;

б) виявлення підвищеного рівня ІФР-1 у крові.

Лікування включає хірургічні, радіологічні та медикаментозні методи. Хірургічне лікування проводиться нейрохірургом (транскраніальна і транссфеноїдальна аденомектомія). У випадках, коли хірургічне лікування не показане або протипоказане, використовують променеву терапію (дистанційна гамма-терапія, протонотерапія, гамма-ніж). Медикаментозне специфічне лікування включає застосування аналогів соматостатину, агоністів дофаміну, антагоністів рецепторів гормона росту.

Медикаментозне лікування АГ не відрізняється від загальноприйнятих рекомендацій.

2.5. Тиреотоксикоз

Визначення та клінічна картина. Тиреотоксикоз — це клінічний синдром, що розвивається при захворюваннях щитоподібної залози і обумовлений надлишком тиреоїдних гормонів. Понад 80 % випадків тиреотоксикозу зумовлені дифузним токсичним зобом (автоімунне захворювання з гіперплазією та гіперфункцією щитоподібної залози). Окрім того, причинами тиреотоксикозу можуть бути вузловий (багатовузловий) токсичний зоб, гострий або підгострий тиреоїдит, медикаментозний тиреотоксикоз (при передозуванні препаратів тиреоїдних гормонів) та гормонально активна аденома гіпофіза (тиреотропінома).

Поширеність тиреотоксикозу в Україні, за даними статистики, становить 110 і більше випадків на 100 тисяч населення, хоча справжня частота становить не менше 1 % у жінок та 0,2 % у чоловіків.

Характерні клінічні прояви: дифузний або вузловий зоб, немотивована значна втрата маси тіла, пітливість, серцебиття, синусова тахікардія або фібриляція передсердь, емоційна лабільність, тремтіння рук, м’язова слабкість, екзофтальм та інші очні симптоми тиреотоксикозу. У тяжких випадках можливе виникнення застійної серцевої недостатності. У хворих із лімітованим коронарним резервом можливий розвиток синдрому стенокардії. Комплекс симптомів ураження серця отримав назву «тиреотоксичне серце».

Поширеність і механізми розвитку АГ. Частота АГ при тиреотоксикозі становить близько 30 %. Причина підвищення АТ — негативний вплив надлишку тиреоїдних гормонів на серцево-судинну систему, який проявляється в активації симпатоадреналової системи, підвищенні щільності і чутливості адренорецепторів (у першу чергу бета-адренорецепторів) до дії катехоламінів, що призводить до збільшення серцевого викиду, ЧСС, показників скоротливості міокарда, підвищення систолічного АТ із розвитком систолічної АГ. Водночас діастолічний АТ не підвищується, а, навпаки, може знижуватися внаслідок зменшення периферичного судинного опору завдяки вазодилатуючій дії трийодтироніну.

Діагностика. Головне значення має зниження рівня ТТГ — тиреотропного гормону гіпофіза (крім ТТГ — продукуючої аденоми гіпофіза) при підвищенні рівнів вільного тироксину (Т4) і вільного трийодтироніну (Т3). Відмічається підвищення вмісту в крові антитіл до рецептора ТТГ (при дифузному токсичному зобі).

При УЗД щитоподібної залози виявляється її дифузне збільшення або вузлові утворення.

Продовження

у наступному номері