Газета «Новости медицины и фармации» 18 (514) 2014

Статья опубликована на с. 10-11 (Мир)

Желчные кислоты как компоненты желчи рассматриваются в качестве классических повреждающих факторов по отношению к слизистой оболочке (СО) желудка. В соответствии с Сиднейской классификацией гастрита среди специальных его форм выделяют гастрит химический, этиологическим фактором развития которого в первую очередь считают желчь, а затем нестероидные противо-воспалительные средства.

Таким образом, билиарный (желчный) гастрит вызван негативным воздействием желчи и кишечного содержимого, попадающего в желудок при дуоденогастральном рефлюксе, что объясняет синоним заболевания — «рефлюкс-гастрит». Как правило, собственно ЖК для повреждения СО желудка недостаточно, и они действуют в синергизме с панкреатическими ферментами и кислотой.

Механизм повреждающего действия желчных кислот на слизистую оболочку желудка

Повреждающий эффект желчных кислот зависит от их концентрации, конъюгации и рН окружающей среды. При значениях рКа неконъюгированных ЖК и конъюгатов глицина выше 4 и 6 соответственно, а также при рН < 4 происходит их преципитация (после преципитации желчные кислоты безвредны). Тауриновые конъюгаты растворимы даже при рН, равном 2. Поэтому при низких значениях рН именно они повреждают слизистую оболочку. Напротив, при высоких значениях рН (например, в культе желудка после операции) повреждающее действие оказывают неконъюгированные ЖК.

Желчные кислоты, обладающие детергентными свойствами, способствуют солюбилизации липидов мембран клеток поверхностного эпителия. Растворимые ЖК проникают в эпителиальные клетки в своей липофильной форме при рН от 2 до 4, причем их внутриклеточные концентрации могут в 8 раз превосходить внеклеточные концентрации. Такое избыточное накопление приводит к повышению проницаемости мембран клеток, их разрушению, повреждению межклеточных контактов и в итоге к гибели клетки. Этот повреждающий эффект зависит не только от концентрации ЖК в рефлюксате, но и от продолжительности времени, в течение которого СО подвержена действию желчи.

Гидрофобные свойства слизистого слоя над эпителием желудка имеют цитопротективное значение. Фосфолипиды в этом слое слизистого геля обеспечивают гидрофобность, их содержание связано с величиной контактного угла. Под действием ЖК величина контактного угла уменьшается, снижается количество фосфолипидов, теряется гидрофобность слизи.

Под воздействием панкреатической фосфолипазы А из лецитина желчи образуется лизолецитин (желчные кислоты и трипсин катализируют эту реакцию). Наличие ЖК и лизолецитина в СО желудка сопровождается увеличением обратной диффузии ионов водорода, а также усилением высвобождения гистамина и гастрина.

Морфологические особенности рефлюкс-гастрита и предопухолевые изменения оболочки желудка под действием желчных кислот

В исследовании J.M. Sobola и соавт. была изучена статистическая корреляция 8 морфологических характеристик слизистой оболочки желудка с концентрацией желчных кислот в желудочном содержимом. Обследовано 350 больных: концентрация желчных кислот выше диагностического уровня была у пациентов, перенесших операции с разрушением привратника, но 15 из 43 пациентов с высоким уровнем ЖК не были оперированы. Статистически значимая положительная ассоциация с желчным рефлюксом обнаружена при фовеолярной гиперплазии, хроническом воспалении (инфильтрация мононуклеарными клетками), отеке собственной пластинки СО, атрофии. Очень высокая достоверность ассоциации с желчным рефлюксом продемонстрирована при кишечной метаплазии. Для билиарного рефлюкса оказались нехарактерными инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами и расширение сосудов.

Билиарный рефлюкс достоверно чаще выявлялся в отсутствие H.pylori, чем при наличии инфекции (соответственно у 20 и 8 % обследованных). Причем у инфицированных лиц наблюдалась обратная зависимость между частотой рефлюкса желчи и числом бактерий. На основании этого было выдвинуто предположение, что у инфицированных H.pylori лиц дуоденогастральный рефлюкс приводит к постепенному «вытеснению» микроорганизмов со слизистой оболочки, что вызывает изменение морфологической картины в виде уменьшения активности гастрита, а затем и хронического воспаления.

J.M. Sobola и соавт. предложили триаду морфологических факторов, которые заставляют с высокой долей вероятности заподозрить наличие билиарного рефлюкса: отек собственной пластинки СО, кишечная метаплазия и несоответствие между плотностью колонизации H.рylori слизистой оболочки и степенью хронического воспаления.

Ассоциация между билиарным рефлюксом и кишечной метаплазией обнаружена большинством исследователей у больных, перенесших операцию на желудке. В недавно опубликованных работах хроническое воспаление было отмечено, в частности, в 84,6 % случаев, фовеолярная гиперплазия — в 40,4 %, кишечная метаплазия была третьим по частоте гистологическим признаком — 34,8 % (Vere C.C., 2012). Также некоторые исследователи, в том числе J.M. Sobola и соавт., доказали связь кишечной метаплазии и билиарного рефлюкса у лиц без хирургического лечения в анамнезе.

Желчный рефлюкс ассоциирован с развитием кишечной метаплазии и в кардиальном отделе желудка у неоперированных пациентов. Так, у 226 больных, из которых 149 страдали гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и 77 — функциональной диспепсией (ФД), кишечная метаплазия в кардиальном отделе желудка была выявлена в 29 % случаев. Причем статистически достоверная ассоциация установлена для желчного рефлюкса, хронического воспаления, более старшей возрастной группы и мужского пола.

Желчный рефлюкс тесно связан с другим предраковым заболеванием — пищеводом Барретта (ПБ). ПБ — осложнение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, которое представляет собой патологическое состояние, при котором многослойный плоский эпителий слизистой оболочки дистальных отделов пищевода замещен метапластическим цилиндрическим эпителием.

Для патогенеза ПБ желчный рефлюкс наряду с кислым желудочным рефлюксом играет принципиально важную роль. В ретроспективном исследовании у 100 больных с ПБ, 61 пациента с ГЭРБ и 50 с ФД статистически достоверная связь заболевания с рефлюксом желчи установлена в первой группе, причем у этих больных рефлюкс желчи был более выраженным (Dixon M.F., 2001).

Урсодезоксихолевая кислота (Урсохол) в лечении рефлюкс–гастрита и желчного рефлюкса при ГЭРБ

Для лечения заболеваний и состояний, обусловленных желчным рефлюксом, используют лекарственные препараты разных групп. Антацидные и обволакивающие средства связывают лизолецитин и ЖК, но действие их недолговременно. Препараты, нормализующие моторику желудочно-кишечного тракта, нацелены в том числе и на ликвидацию рефлюкса. Однако сами изменения моторики, которые лежат в основе рефлюкса, не могут быть полностью скорректированы прокинетиками. При рефлюксе желчи в случаях ГЭРБ, бесспорно, показаны ингибиторы протонной помпы. За счет снижения агрессивных факторов кислого рефлюкса (соляной кислоты и пепсина) они эффективны в лечении любой формы данной патологии. Предполагается, что на фоне ингибиторов протонной помпы уменьшается объем секреции желудка, что приводит к количественному снижению рефлюкса.

Безусловно, патогенетически обоснованным при рефлюкс-гастрите и дуодено-гастроэзофагеальном рефлюксе является назначение урсодезоксихолевой кислоты, например препарата Урсохол производства фармацевтической фирмы «Дарница». При приеме внутрь она всасывается в тощей кишке за счет пассивной диффузии, а в подвздошной кишке — посредством активного транспорта. В печени УДХК (Урсохол) связывается с глицином и таурином, образующиеся конъюгаты секретируются в желчь, и кислота включается в систему печеночно–кишечной циркуляции. При систематическом приеме УДХК (Урсохол) становится основной желчной кислотой в сыворотке крови и составляет около 48 % от общего количества ЖК в крови, происходит дозозависимое увеличение ее доли в пуле желчных кислот до 50–75 %.

Фармакологические эффекты УДХК (Урсохол) разносторонние. Относительно рассматриваемой проблемы особое значение в первую очередь имеют гидрофильность и отсутствие токсических свойств. УДХК не оказывает негативного влияния на клетки, так как не действует на их мембраны (мицеллы УДХК практически не растворяют мембраны). Урсодезоксихолевая кислота (Урсохол) вытесняет желчные кислоты, обладающие повреждающим действием на слизистые оболочки. Это происходит, например, вследствие конкурентного захвата рецепторами желчных кислот в подвздошной кишке или за счет индукции холереза, богатого бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и повышенному выведению токсичных ЖК через кишечник. Цитопротективные свойства УДХК (Урсохол) имеют большое значение также с точки зрения защиты СО желудка и пищевода. В экспериментальных условиях у крыс вызывали стрессовое повреждение желудка. Предварительное назначение УДХК защищало его от ульцерации, а каталаза сыворотки и ткани желудка при этом была существенно ниже, чем у животных, не получавших УДХК. Таким образом, УДХК продемонстрировала антиоксидантный эффект (Kawamura T., 1985).

В плацебо–контролируемом исследовании рефлюкс-гастрита у больных, перенесших операцию на желудке, урсодезоксихолевую кислоту назначали в дозе 1000 мг в сутки в течение месяца. На фоне плацебо никаких изменений в симптомах не наступало, тогда как на фоне УДХК существенно уменьшилась боль в эпигастрии, практически исчезли тошнота и рвота желчью. При этом доля УДХК в желудочном содержимом увеличилась до 50 % при снижении содержания холевой и дезоксихолевой кислот (Stefaniwsky A.B., 1985).

Интересные результаты получены в работе, в которой УДХК назначали пациентам с хеликобактерным гастритом (300 мг в сутки; контрольная группа принимала плацебо). Цель работы заключалась в том, чтобы оценить, имеет ли УДХК антихеликобактерный эффект. УДХК не привела к эрадикации инфекции и не оказала никакого влияния на плотность колонизации слизистой оболочки H.pylori. Однако при неизменных показателях инфильтрации полиморфноядерными лейкоцитами в результате применения УДХК снизилась инфильтрация антрального отдела желудка мононуклеарными клетками, наличие которых свидетельствует о хроническом воспалении.

Таким образом, независимо от H.pylori и индуцируемого микроорганизмом воспаления УДХК привела к улучшению состояния СО антрального отдела. Возможно, что УДХК снизила неблагоприятное воздействие минимально выраженного желчного рефлюкса у обследованных больных, ингибировала фактор некроза опухоли и интерлейкин-2, что привело к снижению воспаления. Не исключен вариант, что незаметный на гистологическом уровне эффект подавления был оказан и непосредственно на H.pylori (Silva J.G., 2000).

Как цитопротективный компонент влияния УДХК следует рассматривать ее нормализующее действие на пролиферацию и апоптоз. В эксперименте с клеточными линиями (гепатоциты) показано, что УДХК снижает транскрипционную активность гена р53, тем самым предотвращая экспрессию Bax и апоптоз. Ингибирование апоптоза, вызванного р53, было ассоциировано со снижением способности р53 к связыванию ДНК. Обнаружена важная роль прямого супрессора р53/Mdm-2. Таким образом, нормализующее апоптоз воздействие УДХК может быть обусловлено ее первичным влиянием на модулирование биохимической цепочки р53/Mdm-2 (Amaral J.D., 2007).

Нормализующий апоптоз эффект УДХК был продемонстрирован в исследовании A.R. Reizis (2006) у детей с хроническими гепатитами В и С. Методом цитофлуориметрии с йодистым пропидием изучали апоптоз иммунокомпонентных клеток крови, которые играют существенную роль в течении и исходах вирусного гепатита и, кроме того, сами являются мишенью вирусной агрессии. Многократно повышенный уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови оказался почти вдвое ниже в группе детей, получавших УДХК (7,7 ± 1,7 по сравнению с 13,1 ± 1,7; р < 0,05). При этом антиапоптотический эффект УДХК зависел от длительности лечения: существенно более выражен он был при 6–месячной терапии по сравнению с 1–3-месячной.

Значительное число работ по изучению УДХК было основано на известном (и упомянутом выше) факте весьма вероятной этиологической связи вторичных ЖК и колоректального рака. В эксперименте на линии человеческих клеток аденокарциномы кишки изучали пролиферацию, клеточный цикл и гибель под воздействием УДХК. В ходе исследования были установлены снижение пролиферации, торможение стадии G2/M клеточного цикла и усиление апоптоза в зависимости от дозы и времени инкубации с УДХК. Таким образом, еще раз подтверждено регулирующее влияние УДХК на клеточный цикл (Shiraki K., 2005).

Важным аспектом применения УДХК, как и любого лекарственного средства, является безопасность. Так, в экспериментальных моделях было продемонстрировано минимальное повреждающее действие УДХК на СО пищевода и желудка и даже показана ее способность снижать негативное влияние эндогенных желчных кислот (Barthelen W., 1997). В результате анализа безопасности урсодезоксихолевой кислоты по проведенным клиническим исследованиям после двухлетнего назначения профиль нежелательных эффектов выглядит следующим образом: диарея развилась у 1 (1,32 %) пациента, уровень креатинина сыворотки крови повысился у 1 (1,32 %) больного, глюкозы крови — у 1 (1,32 %), лейкопения выявлена у 2 (2,63 %), пептическая язва — у 1 (1,32 %), кожная сыпь — у 2 (2,63 %).

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности УДХК и хенодезоксихолевой кислоты при желчнокаменной болезни (прием в течение года) было показано, что УДХК обладает меньшим числом побочных эффектов, а влияние на слизистую оболочку вообще не отражено среди нежелательных явлений (Fromm H., 1987).

Таким образом, благодаря купированию клинической симптоматики, благотворному влиянию на слизистую оболочку, а также целому ряду биохимических эффектов, направленных на цитопротекцию, назначение УДХК (Урсохола) следует считать патогенетически обоснованным при рефлюкс-гастрите и билиарном рефлюксе при ГЭРБ. Цитопротективный эффект в сочетании с антиапоптотическим эффектом, в том числе благодаря стабилизации мембран митохондрий (Botla R., 1997), делают применение УДХК при патологических состояниях, вызванных билиарным рефлюксом, особенно привлекательным как попытку нивелировать канцерогенный потенциал желчного заброса.