Журнал "Гастроэнтерология" 4 (54) 2014

Статья опубликована на с. 70-75

Метаболический синдром (МС) на сегодняшний день является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в промышленно развитых странах и характеризуется сочетанием нескольких патологий, включая резистентность к инсулину, абдоминальное ожирение, дислипидемию, повышенное артериальное давление, гиперхолестеринемию и повышение уровня провоспалительных цитокинов [1, 2]. Ожирение является одной из центральных особенностей этого синдрома и, вероятно, наиболее быстро распространяющейся проблемой в западном мире. Ожирение, которое в качестве предиктора МС часто развивается вместе с резистентностью к инсулину, представляет собой воспалительный процесс с низкой степенъю активности, характеризующийся повышенным уровнем циркулирующих цитокинов и активацией провоспалительных сигнальных путей [3]. Это подтверждается в нескольких исследованиях, в которых была показана роль воспаления в развитии резистентности к инсулину.

Главной особенностью метаболического синдрома является гиперсекреция печенью липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), что приводит к гипертриглицеридемии (ГТГ), которая часто наблюдается при ожирении и сахарном диабете (СД) 2-го типа. В физиологических условиях инсулин регулирует выработку ЛПОНП. Высвобождение инсулина поджелудочной железой в портальную вену после еды снижает продукцию и высвобождение ЛПОНП печенью в постпрандиальный период. В связи со снижением печеночной секреции липопротеидов очень низкой плотности снижается их конкуренция с кишечными липопротеидами, в результате чего в кишечнике улучшается расщепление потребленных ЛП. Нарушения этого механизма могут возникать при переедании и приводить к потере цикличности выработки ЛПОНП в постпрандиальные периоды. На фоне этого возникает непрерывная секреция липопротеидов очень низкой плотности и из избыточного количества ТГ в крови происходит формирование более крупных по размерам ЛПОНП-1 и более многочисленных частиц ЛПОНП. Также инсулин, который более интенсивно продуцируется поджелудочной железой (на фоне переедания), индуцирует липогенез de novo (DNL), что способствует синтезу новых ТГ. В связи с этим развивается резистентность к инсулину и на фоне стимуляции липонеогенеза развивается гиперсекреция ЛПОНП-1.

Ожирение и резистентность к инсулину ассоциируются с воспалением легкой степени тяжести, которое возникает в результате хронической активации врожденной иммунной системы [4]. Этот процесс может захватывать не только жировую ткань, но и печень [5] и играет важную роль в возникновении печеночной резистентности к инсулину и в развитии стеатоза [6, 7]. Клетки Купфера — это специфические макрофаги печени, которые выстилают стенки синусоид, являющихся частью ретикулоэндотелиальной системы печени. Активация клеток Купфера эндотоксинами приводит к передаче сигнала на Toll-like-рецепторы, которые, в свою очередь, стимулируют продукцию воспалительных цитокинов, включающих фактор некроза опухоли (TNF) a и интерлейкин (ИЛ) 6, инициирующих воспаление. Снижение количества купферовских клеток in vivo у мышей предотвращает развитие осложнений и резистентности к инсулину, которые индуцируются диетой с высоким содержанием жира или сахара [8]. Культивирование гепатоцитов вместе с клетками Купфера приводит к значительному усилению этерификации жирных кислот и накоплению триглицеридов. Активация клеток Купфера является одним из факторов печеночной инсулинорезистентности и у людей возникает на ранних этапах на фоне диеты с повышенным содержанием жира и углеводов [9]. Активация купферовских клеток может запускать каскад воспалительного печеночного ядерного фактора (NF) kB, что ведет к ослаблению реакции печени на инсулин [10, 11]; при этом активация TNF-α также усиливает активацию NF-kB [12].

Воспалительный печеночный ядерный фактор является димерным транскрипционным фактором, который контролирует экспрессию генов, принимающих участие в воспалительных процессах. Уровень NF-kB в основном контролируется высвобождением ингибиторов воспалительного печеночного ядерного фактора (IkB). TNF-α транзиторно активирует IkB-киназу (ИКК), которая фосфорилирует IkB и приводит к деградации данного ингибитора. Этот процесс повышает уровень NF-kB, который, в свою очередь, увеличивает продукцию TNF-α; возникает порочный круг. Кормление хомяков фруктозой снижает уровень IkB, что предположительно объясняется индукцией каскада NF-kB по пути активации ИKK [13]. Увеличенная экспрессия ИKK стабилизирует клеточный уровень B100, а сниженная — уменьшает клеточный уровень B100 и снижает гиперпродукцию ЛПОНП. В100 являются изоформой аполипопротеина-В, компонентом липопротеидов печеночного происхождения — ЛПОНП, липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), определяющим захват и последующую деградацию ЛПНП печенью. Так как ИKK способна ингибировать передачу сигналов от инсулина [14, 15], то можно предположить, что эффекты NF-kB могут способствовать снижению интенсивности ответа на инсулин. ИКК является всего одной из множества сериновых киназ, способных к сериновому фосфорилированию субстратов инсулиновых рецепторов и притуплению сигналов инсулина [16, 17]; к ним также относятся Jun-N-терминальная киназа [16, 18] и таргетный рапамициновый комплекс млекопитающих [19].

Таким образом, основываясь на описанных механизмах, можно суммировать, что при переедании возникает нарушение цикличности выработки ЛПОНП и повышение продукции инсулина, что приводит к гипертриглицеридемии и развитию инсулинорезистентности. Также развивается гипертрофия адипоцитов, которые привлекают большое количество клеток воспаления (клеток Купфера, макрофагов и т.д.), что приводит к развитию хронического воспаления в печени и жировой ткани. Это, в свою очередь, вызывает повышенное выделение воспалительных цитокинов (TNF-α, ИЛ-6 и т.д.), которые путем влияния на различные контролирующие механизмы еще больше ослабляют сигналы инсулина и снижают количество рецепторов к инсулину, таким образом замыкая порочный круг, возникновение которого является одним из основных механизмов развития метаболического синдрома. Общность патогенеза, тесные ассоциации с другими проявлениями инсулинорезистентности позволяют рассматривать неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) как поражение печени при МС. Основные проявления метаболического синдрома, ассоциированные со стеатогепатитом и стеатозом, — ожирение, СД 2-го типа и гиперлипидемия — диагностируются у большей части больных НАЖБП.

Исходя из этого, можно с уверенностью говорить, что подходы к борьбе с хроническим воспалением печени при метаболическом синдроме в первую очередь должны быть направлены на вышеописанные звенья патогенеза и препятствовать возникновению инсулинорезистентности.

Важной составляющей лечения МС является снижение массы тела. Так, в исследовании, проведенном в Новосибирске, в котором участвовало 47 человек, важной частью терапии являлось подробное разъяснение пациенту причин заболевания, его последствий и необходимости изменения образа жизни путем коррекции питания и/или с помощью физических упражнений. Такой подход нормализовал цикличность выработки ЛПОНП, усиливал чувствительность организма к инсулину, снижал количество адипоцитов, а соответственно, количество привлеченных воспалительных клеток к ткани печени, а также снижал активность трансаминаз. В исследовании рекомендаций по питанию придерживались в среднем 72,8 % пациентов (34), а по выполнению физических нагрузок — 65,4 % (31). Исследователи наблюдали снижение индекса массы тела (ИМТ) у таких испытуемых на 3-й и 6-й месяц терапии [20].

Возможность применения препаратов, обладающих многовекторным действием, может рассматриваться в качестве важной терапевтической модальности при лечении метаболического синдрома. Это связано прежде всего с теми лабораторными изменениями и клиническими синдромами, которые развиваются на фоне МС. Лабораторно это проявляется изменениями уровня различного вида липопротеидов и уровня глюкозы. Признаки цитолиза гепатоцитов (аланинтрансфераза (АЛТ), аспартаттрансфераза (АСТ), а также билирубин и щелочная фосфатаза (ЩФ)) изменяются незначительно. Одним из патологических состояний, протекающих длительный период времени без явных клинических признаков, является печеночная энцефалопатия (ПЭ). ПЭ представляет собой комплекс потенциально обратимых нервно–психических нарушений, возникающих в результате острой или хронической печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови. Патогенез развития печеночной энцефалопатии наиболее полно отражает гипотеза, согласно которой эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающие в результате недостаточности клеток печени и/или портосистемного шунтирования крови, приводят к отеку и функциональным нарушениям астроглии. Вследствие этого изменяется проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), активность ионных каналов, нарушаются нейротрансмиссия и обеспечение нейронов макроэргическими соединениями. Среди нейротоксинов основная роль принадлежит аммиаку.

У пациентов с МС диагностируется латентная стадия (субклиническая форма) ПЭ, которая характеризуется отсутствием клинических признаков. Некоторые нервно-психические нарушения (ухудшение умственных способностей, утрата тонких моторных навыков) выявляются только при помощи психометрических тестов. Для 1-й стадии печеночной энцефалопатии характерны небольшие изменения личности, рассеянность, снижение внимания, нарушения ритма сна с появлением сонливости днем и бессоницы ночью, легкая атаксия и тремор. Отсутствие явной клиники, развитие осложнений со стороны различных органов и систем у пациентов с МС формируют в сознании врача и пациента неверное представление о латентной ПЭ. В то же время эта патология непосредственно влияет на прогноз и качество жизни пациентов.

Комплексная терапия МС направлена на коррекцию метаболических расстройств и снижение инсулинорезистентности, а также на коррекцию состояний, возникающих на фоне функциональной недостаточности гепатоцитов.

Как эффективный препарат комплексного действия зарекомендовал себя оригинальный орнитина аспартат Гепа-Мерц («Мерц Фарма ГмбХ и Ко»). Механизмы детоксикации и гепатопротекции определяют эффективность Гепа-Мерца при МС. Эффективность оригинального орнитина аспартата проявляется уменьшением процессов цитолиза гепатоцитов, нормализацией липидного и углеводного обмена, а также влиянием на клинические проявления ПЭ — повышением когнитивных функций, работоспособности, нормализацией сна.

В работе немецких авторов [25], основанной на результатах лечения 1167 пациентов с циррозами, жировой дистрофией печени и хроническими гепатитами (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) в 250 медицинских центрах Германии, была доказана высокая эффективность и хорошая переносимость Гепа-Мерца («Мерц Фарма ГмбХ и Ко») при хронических заболеваниях печени. По итогам работы препарат был рекомендован для симптоматического лечения больных с хроническими заболеваниями печени, в отношении которых безмедикаментозное лечение оказалось неэффективным. Гепа-Мерц улучшил состояние пациентов с жировой дистрофией печени (снижение АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы приблизительно на 50 %) и пациентов с хроническим гепатитом (снижение АЛТ, АСТ и ЩФ на 40–50 %). Примечательно, что снижение показателей цитолиза гепатоцитов до нормального уровня было обеспечено малыми дозами препарата. Минимальная эффективная пероральная суточная доза Гепа-Мерца, используемая в этом исследовании, составляет 9 г. Переносимость препарата оказалась хорошей, а побочные эффекты (тошнота, рвота) зафиксированы лишь в 0,7 % случаев.

В исследовании, проведенном в Китае, участвовало 85 пациентов c циррозом (45 — основная группа, 40 — контрольная группа), на фоне стандартной комплексной терапии пациенты основной группы получали 40 мл оригинального орнитина аспартата ежедневно внутривенно. Было определено, что, кроме снижения активности трансаминаз в сыворотке, у пациентов также поддерживался уровень АТФ в гепатоцитах и наблюдалось благоприятное действие на функционирование этих клеток [22]. Таким образом, Гепа-Мерц снижает активность воспалительного процесса в печени, разрывая порочный круг МС.

Аналогичные результаты получены М.Ф. Осипенко и соавторами (2010) в исследовании с участием 47 пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) в возрасте 31–62 лет. Все участники имели признаки метаболического синдрома, у 9 диагностирован СД 2-го типа. В дополнение к стандартной терапии всем больным назначали в течение первых 5 сут. по 10 г препарата Гепа-Мерц парентерально, затем до 6 мес. по 9 г/сут — перорально. В результате практически у всех пациентов были получены следующие результаты: масса тела уменьшилась у 78 % пациентов в среднем на 10 кг, снизился изначально повышенный по сравнению с нормальным значением уровень трансфераз: содержание АЛТ уменьшилось через 6 мес. в 2,8 раза, т.е. практически до нормы. Снижение уровня АСТ и показателей липидного обмена составило 20 %. Переносимость лечения была хорошей. Побочных эффектов не зафиксировано [20].

Исследование эффективности препарата Гепа-Мерц производства «Мерц Фарма ГмбХ и Ко» при НАСГ проведено С.Г. Бурковым и соавторами [27] в 2010 году. В исследовании участвовало 48 больных с НАЖБП, которые в течение 4 недель получали препарат в дозе 3 г 3 раза в сутки. Повторное обследование через 4 недели показало, что на фоне приема препарата Гепа-Мерц наблюдалось улучшение когнитивных функций ЦНС, а именно памяти и внимания, т.е. снижение явлений латентной ПЭ, а также статистически достоверное снижение средних уровней трансаминаз на 50 %. Переносимость оригинального оринтина аспартата была хорошей [27].

В 2012 г. Н.А. Кравчун опубликовал результаты опыта применения Гепа-Мерца у пациентов с СД 2–го типа и сопутствующей НАЖБП [28]. Все участники получали Гепа-Мерц этапно: вначале внутривенно по 2 ампулы в течение 10 сут., а затем — перорально по 3 г 3 раза в сутки через 1 час после еды в течение 4 недель. На фоне лечения препаратом Гепа-Мерц отмечено снижение показателей липидного обмена (холестерин, β-липопротеиды, триглицериды, билирубин) на 20 % и снижение показателей цитолиза гепатоцитов (АЛТ, АСТ и ЩФ) на 50 %. Параллельно выявлено также улучшение углеводного обмена (гликемия натощак и постпрандиальная) — снижение показателей на 20 % от исходного уровня. На основании полученных данных авторы исследования пришли к заключению о высокой эффективности, безопасности и хорошей переносимости препарата Гепа-Мерц («Мерц Фарма ГмбХ и Ко») у больных СД 2-го типа в сочетании с НАЖБП.

Выводы

1. Метаболический синдром сопровождается как лабораторными изменениями показателей углеводного и липидного обмена, так и развитием нарушений работы различных органов и систем, в т.ч. печени. Одним из клинических признаков повреждения гепатоцитов при МС является развитие латентной печеночной энцефалопатии.

2. Применение препарата Гепа-Мерц («Мерц Фарма ГмбХ и Ко») у пациентов с метаболическим синдромом обосновано необходимостью эффективной детоксикации организма и способностью препарата активизировать механизмы метаболической защиты гепатоцитов, нормализации липидного, углеводного обмена и снижения инсулинорезистентности.

3. Приведенные результаты исследования достоверно свидетельствуют о том, что оригинальный орнитина аспартат — Гепа-Мерц («Мерц Фарма ГмбХ и Ко»), благодаря плейотропности своего действия, включающего внутрипеченочные и внепеченочные механизмы, высокоэффективен при лечении пациентов с метаболическим синдромом и ассоциированными с ним заболеваниями.

4. Опыт применения гранулированной формы Гепа-Мерца — по 3 грамма оригинального орнитина аспартата 3 раза в сутки — показал высокую эффективность при терапии МС. Для получения более быстрого эффекта в условиях стационара возможна стартовая терапия инфузионной формой препарата в объеме 1–2 ампулы в сутки внутривенно с дальнейшим переходом на гранулят Гепа-Мерца.

5. В контексте продолжающейся дискуссии на тему «Что возникает раньше: воспаление или ожирение?» следует отметить, что воспаление является важным звеном в развитии метаболического синдрома. Это говорит о необходимости проведения дальнейших исследований эффективности различных противовоспалительных агентов при МС (антагонисты рецепторов к ИЛ-6, анти-JNK и др.).