Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (521) 2014 (тематический номер)

Статья опубликована на с. 16-20

Введение

Вирусные гепатиты представляют собой серьезную проблему современного здравоохранения. По разным данным, гепатитом В в мире инфицировано более 350 млн чел., гепатитом С — от 170 до 200 млн чел. Не менее чем у 25–30 % из них развивается цирроз печени, а у 10 % — гепатоцеллюлярная карцинома.

В связи с этим своевременная и точная диагностика вирусных гепатитов является актуальной задачей, с которой сталкиваются не только инфекционисты, но и врачи других специальностей, в первую очередь терапевты и врачи семейной практики.

Этиологическую расшифровку гепатитов иначе называют маркерной диагностикой, подразумевая, что для этого используются различные по своей природе маркеры инфекции. Последние делятся на вирусные антигены, антитела разных классов к вирусным антигенам, определение РНК и ДНК вирусов при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР). Перечисленные маркеры не взаимозаменяют, а дополняют друг друга.

Обнаружение вирусных антигенов (например, поверхностного антигена гепатита В, или HBsAg) — пожалуй, наиболее надежный маркер инфекции. Наличие HBsAg, тем не менее, не дает возможности отграничить острый гепатит от хронической инфекции (носительства или активного гепатита). Поэтому исследование на HBsAg приходится дополнять определением антител к сердцевинному антигену вируса гепатита В (HBcor-Ag). Наличие IgM говорит об остром гепатите, IgG — о хроническом.

Наличие антител к вирусу свидетельствует об имевшемся в прошлом контакте с ним, наличие IgM — о недавнем контакте (обычно антитела этого класса сохраняются 4–6 месяцев), IgG — о хроническом заболевании или перенесенной в прошлом острой или хронической форме гепатита, завершившейся излечением. IgG могут определяться в крови переболевших в течение многих лет, иногда всю жизнь. При гепатите А они защищают от повторного заболевания, при гепатите С — нет.

Обнаружение антител не является таким надежным маркером продолжающейся инфекции, как антиген вируса. Например, от гепатита А можно полностью излечиться за 1–2 месяца. Такие пациенты клинически здоровы, печеночные пробы у них в норме. А вот антитела к вирусу как IgM, так и IgG будут присутствовать. При этом титр IgM со временем будет снижаться, а IgG — возрастать или оставаться неизменным. Поскольку около 75 % больных переносят острый гепатит А в безжелтушной форме, случайное выявление антител к вирусу гепатита А во время скрининга может поставить врача в сложную диагностическую ситуацию.

ПЦР — очень чувствительный метод исследования, позволяющий определять минимальные количества РНК или ДНК вируса. Это создает иллюзию совершенства метода. Иногда для диагностики гепатита В или С назначают обследование только на ДНК вируса гепатита В или РНК вируса гепатита С. При этом риск ошибки (ложного отрицания гепатита В или С) очень велик. Например, при носительстве вируса гепатита В ДНК в крови должна отсутствовать по определению. У больных гепатитом С вирусная нагрузка может колебаться, и сегодня, например, вирус выявляется, а через месяц его может не быть.

В связи с этим диагностика гепатита должна проводиться по строго определенному алгоритму, минимизирующему риск ошибок. Исходя из этого и построено это краткое руководство по маркерной диагностике вирусных гепатитов.

Первый раздел («Скрининг на вирусные гепатиты») посвящен скринингу на парентеральные гепатиты. Эти исследования проводят с целью выявления бессимптомных больных, поскольку у подавляющего большинства пациентов хронический гепатит никак не проявляется вплоть до развития цирроза. Выявление же его в столь поздней фазе снижает вероятность излечения или даже делает невозможной противовирусную терапию, в связи с чем скрининг, безусловно, оправдан. Особенность изложения состоит в том, что предлагается поэтапная методика скрининга (обследования), позволяющая в том числе сэкономить средства больного.

Второй раздел («Подтверждение диагноза вирусного гепатита») посвящен верификации этиологии острого или хронического вирусного гепатита. Предполагается, что к моменту обследования диагноз болезни печени уже установлен и необходимо лишь установить этиологию заболевания.

Третий раздел («Финализация диагноза вирусного гепатита») посвящен детализации диагноза вирусного гепатита. Он предназначен для врачей, которые собираются лечить пациента или пытаются составить прогноз естественного течения гепатита. Если пациент не собирается лечиться, данные обследования являются излишними, т.к., с одной стороны, они важны только для организации терапии, с другой — очень дорогостоящие. Здесь же обсуждается вопрос приведения диагноза в соответствие с международной классификацией и необходимости гистологического исследования печени или применения неинвазивных методов, заменяющих биопсию.

В четвертом разделе («Мониторинг эффективности противовирусной терапии») описываются маркеры, предназначенные для мониторинга эффективности терапии. Раздел носит ознакомительный характер, поскольку использование этих маркеров требует специальных знаний, изложенных в руководствах, которые не могут быть воспроизведены в рамках данного краткого пособия.

Наконец, пятый раздел («Вакцинация от гепатитов А и В») посвящен вакцинации, предвакцинальному скринингу и контролю эффективности вакцинации у декретированных контингентов.

1. Скрининг на вирусные гепатиты

Скрининг на гепатиты предполагает выявление заболевания или перенесенного заболевания у бессимптомного пациента. Необходимость в скрининге возникает при определении распространенности гепатитов в популяции, среди декретированных контингентов, при проведении профилактической вакцинации. В рутинной практике к скринингу на гепатиты прибегают чаще всего при обследовании членов семьи (контактов) больного острым или хроническим гепатитом для установления источника инфицирования или проведения вакцинации. В некоторых клиниках скринингу на гепатиты подвергаются все поступающие на лечение больные.

Поскольку скрининг проводится среди здоровых или не имеющих симптомов заболевания печени лиц, имеет смысл обследовать пациентов на маркеры хронического гепатита (для выявления больных или переболевших) или перенесенного в прошлом острого гепатита (для выявления переболевших).

Наиболее часто встречается потребность в обследовании на хронический гепатит В и С и перенесенный острый гепатит А. Для их диагностики следует использовать блок тестов № 1 (табл. 1).

Положительные результаты обследования на суммарные антитела к вирусу гепатита А бессимптомного пациента говорят о перенесенном в прошлом остром гепатите А. Такой пациент невосприимчив к гепатиту А и в вакцинации не нуждается.

Выявление HBsAg однозначно свидетельствует об инфекции, вызванной вирусом гепатита В (остром или хроническом гепатите, носительстве вируса). Наличие при этом суммарных антител к вирусу гепатита В с высокой долей вероятности говорит о хроническом заболевании (гепатите или носительстве). Выявление антител без HBsAg говорит о перенесенном остром гепатите в прошлом. Такие пациенты к гепатиту В невосприимчивы и в вакцинации не нуждаются.

Выявление антител к гепатиту С говорит об имевшем место в прошлом контакте с вирусом. Вероятнее всего (с учетом высокого риска развития хронического гепатита), у такого пациента хронический гепатит. Вероятность перенесенного острого гепатита, завершившегося выздоровлением, составляет менее 20 %.

Пациенты, у которых в процессе скрининга заподозрен хронический гепатит, нуждаются в дополнительных обследованиях для верификации диагноза (раздел 2 «Подтверждение диагноза вирусного гепатита»).

2. Подтверждение диагноза вирусного гепатита

В данном разделе обсуждается подтверждение этиологии установленного на основании клинических данных и рутинных биохимических анализов диагноза гепатита. Поскольку гепатиты бывают острыми и хроническими, маркерная диагностика острого и хронического гепатитов отличается.

В настоящее время не подлежит сомнению этиологическая роль вирусов гепатита А, В, С, D (дельта), Е в этиологии острого гепатита.

Хронический гепатит может быть вызван вирусами В, С и D. У больных с иммуносупрессией вирус гепатита Е, хотя и очень редко, может быть причиной хронического заболевания печени.

2.1. Диагностика острого вирусного гепатита

Назначая маркерную диагностику, следует руководствоваться данными о распространенности гепатитов в Украине (чаще встречаются гепатиты А, В, С, реже — D, совсем редко — Е) и сведениями о патогенезе гепатита D (не бывает без инфекции вирусом гепатита В). Это дает возможность вначале назначать обследование не на все маркеры, а только на часто встречающиеся гепатиты и не назначать обследование на гепатит D больным без гепатита В. В конечном итоге это позволяет сэкономить деньги больного (страховой компании, клиники, целевой бюджетной программы и пр.), но в некоторых случаях увеличивает время, затрачиваемое на обследование. Перечень маркеров для диагностики острого гепатита представлен в табл. 2.

Если получены отрицательные результаты обследования на маркеры, приведенные в блоке анализов № 1 (табл. 2), причиной может быть: а) отсутствие антител к вирусу гепатита С у части больных с острым гепатитом (антитела могут появиться позже, через несколько недель или даже месяцев, особенно при наличии иммуносупрессии и у больных на гемодиализе); б) гепатит, вызванный вирусом гепатита Е или другими вирусами (вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса и др.); в) гепатит невирусной этиологии (алкогольный, лекарственный, аутоиммунный и пр.).

Если есть уверенность в вирусной этиологии гепатита, обследование следует продолжить (табл. 3).

Если у больного обнаружены маркеры гепатита В, следует провести скрининг на гепатит D (табл. 4).

Если обнаружены маркеры гепатитов В или С, это свидетельствует о высоком риске инфицирования другими инфекциями, передающимися парентерально. Об этом следует информировать пациента и предложить обследование на ВИЧ. Если для больного критически важным является время, которое будет затрачено на обследование, и не преследуется цель экономии средств, все три блока анализов должны быть назначены одновременно (табл. 2–4).

2.2. Диагностика хронического вирусного гепатита

При диагностике хронического вирусного гепатита следует руководствоваться теми же принципами экономии материальных средств или времени.

Наиболее часто встречается хронический гепатит В или С. Для их диагностики следует использовать блок тестов № 1 (табл. 5).

Если подтвержден диагноз гепатита В, следует провести скрининг на гепатит D. Если выявлены антитела к вирусу гепатита С, для подтверждения диагноза гепатита следует провести тестирование на наличие РНК ВГС (табл. 6). При выявлении маркеров гепатита В или С следует настаивать на проведении теста на ВИЧ.

Если для больного критически важным является время, которое будет затрачено на скрининг, и не преследуется цель экономии средств, оба блока анализов должны быть назначены одновременно (табл. 5, 6).

Если больной имеет верифицированный иммунодефицит, редкой причиной хронического гепатита может быть вирус гепатита Е. В этом случае следует определить антитела к вирусу (табл. 7). Диагноз хронического гепатита Е обязательно должен быть верифицирован выделением РНК HEV.

3. Финализация диагноза вирусного гепатита

После проведения маркерной диагностики, описанной в разделах 2.1 «Диагностика острого вирусного гепатита» и 2.2 «Диагностика хронического вирусного гепатита», диагноз острого или хронического вирусного гепатита можно считать подтвержденным.

Дополнительные анализы, которые обсуждаются в данном разделе, необходимы для более узких задач, таких как правильная организация и мониторинг лечения, прогнозирование течения заболевания и др.

3.1. Финализация диагноза острого вирусного гепатита

Не требуется для гепатита А и Е. Необходимость дополнительных исследований при острых гепатитах В, С, D диктуется возможностью их трансформации в хроническое заболевание печени.

Риск трансформации острого гепатита В в хронический у взрослых менее 5 %, поэтому в большинстве национальных руководств маркерный мониторинг течения гепатита и развития реконвалесценции не прописан. Тем не менее, если такая необходимость есть, по истечении 6 месяцев после начала острого гепатита В можно доказать выздоровление или трансформацию заболевания в хроническое. Для этого достаточно теста на поверхностный антиген (HBsAg), однако более надежным является определение и антител к нему (анти-HBs) (табл. 8).

Напротив, риск трансформации острого гепатита С в хронический превышает 80 %, в связи с чем мониторинг течения острого гепатита С является обязательным. Хотя хроническим считается гепатит, продолжающийся больше 6 месяцев, риск хронизации определяют раньше — через 4 месяца от начала заболевания, поскольку, с одной стороны, при наличии вируса в эти сроки спонтанное излечение маловероятно, с другой — не будет упущено время для начала противовирусной терапии, снижающей вероятность перехода острого гепатита в хронический более чем на 90 %. С целью мониторинга достаточно будет качественного определения РНК ВГС (табл. 8).

3.2. Финализация диагноза хронического вирусного гепатита

После проведения маркерной диагностики, описанной в разделе 2.2 «Диагностика хронического вирусного гепатита», диагноз хронического вирусного гепатита может считаться подтвержденным. Однако для решения вопросов, касающихся необходимости лечения, его продолжительности, выбора медикаментозной терапии, необходимы дополнительные данные. Дальнейшее обследование стоит проводить только в том случае, если больной собирается лечиться или необходимо составить краткосрочный прогноз развития фиброза. Назначение этих обследований не должно быть самоцелью, т.к. они достаточно дорогостоящие. Кроме того, это лучше сделать незадолго до начала терапии, поскольку в противном случае их нельзя будет использовать для контроля за эффективностью терапии.

3.2.1. Финализация диагноза хронического вирусного гепатита В

Предполагается, что детальная расшифровка (финализация) диагноза проводится у больного, имеющего клинические признаки или отклонения в анализах, свидетельствующие о наличии хронического гепатита (2.2 «Диагностика хронического вирусного гепатита»), или же у бессимптомного пациента, у которого во время скрининга (раздел 1 «Скрининг на вирусные гепатиты») выявлены поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) и антитела к сердцевинному антигену вируса гепатита В (анти-НВсor) класса IgG.

Для финализации диагноза должны быть назначены анализы на HBeAg, антитела к HBeAg, ДНК HBV (количественный вариант) (табл. 9), генотип вируса, а также биопсия печени или неинвазивный тест, заменяющий ее (например, ФиброТест или ФиброМакс) (3.3 «Определение активности и стадии заболевания»). Все перечисленные обследования должны назначаться врачом, который будет лечить больного и сможет интерпретировать полученные результаты.

Если у больного гепатитом В выявлены антитела к вирусу гепатита D (табл. 6), необходимо выполнить тест на РНК ВГD (табл. 10), а при обнаружении — определить вирусную нагрузку.

Перед началом терапии хронического гепатита В следует оценить количественное содержание HBsAg (табл. 11).

3.2.2. Финализация диагноза хронического вирусного гепатита C

Предполагается, что детальная расшифровка (финализация) диагноза проводится у больного, имеющего клинические признаки или отклонения в анализах, свидетельствующие о наличии хронического гепатита (2.2 «Диагностика хронического вирусного гепатита»), или же у бессимптомного пациента, у которого во время скрининга (раздел 1 «Скрининг на вирусные гепатиты») выявлены антитела к вирусу гепатита С класса IgG.

Для финализации диагноза, оценки прогноза и контроля эффективности последующей противовирусной терапии необходимо определить генотип вируса и вирусную нагрузку (табл. 12), а также провести биопсию печени или неинвазивный тест, заменяющий ее (например, ФиброТест или ФиброМакс) (3.3 «Определение активности и стадии заболевания»).

3.3. Определение активности и стадии заболевания

Согласно современной классификации хронических болезней печени, диагноз гепатита требует уточнения этиологии, а также активности и стадии заболевания. Последние могут быть определены при помощи биопсии, а также заменяющих ее неинвазивных тестов (ФиброТест, ФиброМакс и др.).

ФиброТест является патентованным биомаркерным тестом, имеющим такое же прогностическое значение, как и биопсия. Метод был разработан путем математического анализа зависимости выраженности фиброза от 6 исходных сывороточных параметров (аланинаминотрансфераза, гаммаглутамилтрансфераза, общий билирубин, аполипопротеин А1, гаптоглобин, альфа–2–макроглобулин) (табл. 13).

ФиброТест может применяться как для диагностики, так и для мониторинга фиброза у больных гепатитом В, С, алкогольной болезнью печени и неалкогольным стеатогепатитом. В 2006 году Национальный комитет по вопросам здравоохранения Франции рекомендовал ФиброТест как инструмент выбора для определения фиброза у больных гепатитом С.

Согласно шкале METAVIR, различают F0 — отсутствие фиброза; F1 — портальный фиброз без образования септ; F2 — портальный фиброз с единичными септами; F3 — множественные портоцентральные септы без цирроза; F4 — цирроз.

АктиТест является составляющей ФиброТеста и отражает активность гепатита (табл. 14). Согласно шкале METAVIR, различают A0 — нет гистологической активности; A1 — минимальная активность; А2 — умеренная активность; А3 — высокая активность.

Таким образом, правильно оформленный диагноз выглядит примерно следующим образом: хронический вирусный гепатит С, METAVIR A2F3. Как вариант дополнительно указывают генотип и вирусную нагрузку, отражая, таким образом, в диагнозе основные предикторы ответа на противовирусную терапию.

4. Мониторинг эффективности противовирусной терапии

4.1. Гепатит В и D

Для контроля за эффективностью лечения гепатита В используются количественное определение ДНК вируса гепатита В, HBeAg, анти-HBe, HBsAg — количественный вариант, HBsAg — качественный вариант и анти-HBs (в порядке убывания частоты использования) (табл. 15). Кратность и порядок исследования маркеров определяются национальными и международными руководствами, зависят от вида терапии (интерферон или нуклеозидные аналоги).

Для контроля за эффективностью терапии гепатита D используется определение РНК ВГD (табл. 15).

4.2. Гепатит С

Для контроля за эффективностью лечения гепатита С используют количественное определение РНК ВГС (табл. 16). Кратность и порядок исследования маркеров определяются национальными и международными руководствами, зависят от генотипа вируса и вида терапии (двойная, тройная, безинтерфероновая).

5. Вакцинация от гепатитов А и В

Показания и противопоказания к вакцинации от гепатитов А и В регламентируются приказом МЗ Украины от 16.09.2011 г. № 595 «Про порядок проведення профілактичних щеплень в Україні та контроль якості й обігу медичних імунобіологічних препаратів».

Поскольку у большей части пациентов гепатиты А и В протекают в субклинической форме, может случиться, что пациент уже перенес гепатит А или В и вакцинация ему не нужна. В этом случае целесообразно провести специальное исследование, чтобы избежать ненужной вакцинации. Если речь идет о массовых вакцинациях, такие исследования обычно не проводят. Связано это с тем, что затраты на тестирование слишком велики по сравнению с числом больных (переболевших), выявляемых при скрининге и не подлежащих вакцинации. В то же время вакцинация от гепатита В больного хроническим гепатитом В или переболевшего гепатитом В никак не влияет на их здоровье. Если вакцинация необходима, ей должны подвергаться пациенты, не имеющие маркеров перенесенного гепатита А и/или В (табл. 17).

5.1. Контроль эффективности вакцинации

Обычно в рутинной практике не используется. У некоторых категорий пациентов, обычно с иммунодефицитом, титр антител к HBsAg может быть недостаточным или достаточным, но непродолжительное время после обычной вакцинации. В этом случае показания к бустерной (дополнительной) вакцинации могут быть уточнены путем определения титра антител к поверхностному антигену гепатита В (защитным считается титр, превышающий 10 мМЕ/мл).