Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (521) 2014 (тематический номер)

Статья опубликована на с. 23-27

Введение

В настоящее время разнообразным аспектам проблемы хронических патологических состояний взрослых и детей уделяется большое внимание в практическом здравоохранении всех стран. Полиморбидность и коморбидность при этом представляют собой одну из важнейших проблем в гериатрической практике как стационарного, так и амбулаторно-поликлинического звена. Сегодня в полной мере можно смело утверждать, что как представители теоретико-фундаментальных дисциплин, так и врачи, непосредственно работающие с конкретными пациентами, зачастую имеют дело с пандемией разнообразных зависимостей, которые возникают у большого числа людей (в том числе и у лиц старших возрастных групп). В первую очередь мы имеем в виду зависимость от психоактивных веществ, к которым относятся этанолсодержащие субстанции. В многочисленных информационных источниках [2, 4, 5, 8] синдрому алкогольной зависимости (САЗ) уделяется неослабевающее внимание, поскольку эта проблема с каждым годом все более актуализируется в большинстве стран мира.

Выявляя условия возникновения и механизм формирования САЗ, исследователи имеют в виду социально-психологические факторы и биологическую предрасположенность, а также возникающие токсические эффекты, вызывающие значительные патологические изменения практически всех органов и систем человеческого организма [3, 9].

Разработка адекватных методов распознавания (особенно на ранних стадиях САЗ), эффективного лечения (включая коморбидные патологические состояния, имеющие, как правило, место в клинической геронтологии) и действенной профилактики алкогольной зависимости, включая эпидемиологические аспекты проблемы, является насущной задачей медицины многих цивилизованных государств. Нам представляется, что выявление ведущих групп факторов, способствующих, по сути дела, пандемическому распространению САЗ, а также разработка эффективных мер лечебно-реабилитационного и превентивного характера будут еще долгое время и в обозримом будущем оставаться вопросами, требующими большого внимания социума. Как известно, демографы называют наше время «веком постаревшего населения» [1, 10], а видный геронтолог Ролан Пресса пишет о том, что возрастает удельный вес старших возрастных групп за счет относительного уменьшения числа молодых.

Установлено, что демографическое старение представляет собой последовательное увеличение процента лиц пожилого и старческого возраста в общей численности населения той или иной страны, в связи с этим для изучения показателей старения используют специальные измерительные шкалы: если вести отсчет пожилого возраста от 60 лет, то применяется шкала Ж. Боже-Гарнье — Э. Россета, а вот если использовать в качестве точки отсчета возраст в 65 лет — применима разработанная экспертами ООН шкала демографического старения [10].

Фактическое использование этих самых популярных в мире измерительных шкал в Украине убедительно демонстрирует нарастание удельного веса людей старших возрастных групп не только в отдельных регионах, но и в целом по стране. В связи с тем, что злоупотребление этанолсодержащими напитками и последствия синдрома алкогольной зависимости, по мнению ряда специалистов [1, 5, 7], вышли на второе место по частоте причин обращения лиц пожилого возраста за психиатрической помощью, для определения истинных масштабов этого патологического явления применяется большое число методов, которые, однако, еще довольно далеки от унифицирования.

Весьма злободневной представляется проблема сочетанного поражения внутренних органов и центральной нервной системы с ее психоэмоциональной сферой у лиц, имеющих САЗ, особенно в связи с широким распространением в мире острых и хронических вирусных заболеваний. В этом плане весьма актуально вести речь об обширной группе вирусных гепатитов — заболеваний с преимущественным поражением печени и весьма сходной клинической картиной, которые, однако, отличаются друг от друга не только этиологией, патогенезом и тяжестью протекания, но и последствиями перенесенной (или хронифицирующейся) патологии. К вирусным гепатитам с гемоконтактным механизмом инфицирования принято относить вирусные гепатиты В, С и D — антропонозные инфекционные заболевания с различными путями заражения парентерального характера, с полиморфизмом течения от субклинических и инаппарантных форм до хронического протекания патологических состояний с развитием цирротических поражений печени и формированием гепатоцеллюлярной карциномы.

По оценкам группы экспертов Всемирной организации здравоохранения, вирусный гепатит В (ВГВ) входит в число десяти основных причин смертности населения во всем мире, а количество лиц с хроническим ВГВ составляет сотни миллионов человек.

В Украине уровень заболеваемости ВГВ составляет, по данным официальной статистики, в абсолютных цифрах не менее 180 тыс. лиц, однако, как отмечают исследователи, фактический уровень заболеваемости в 6–10 раз превышает полученные статистические данные. В связи с этим резонно предположить, что в нашей стране сегодня можно насчитывать до 1 млн человек, инфицированных ВГВ.

В наших предыдущих исследованиях мы касались использования у лиц с ВГВ ряда современных препаратов, убедительно продемонстрировавших свою высокую эффективность, однако предметом нашего рассмотрения еще не были лица пожилого и старческого возраста, имеющие хроническую патологию вирусного генеза (ВГВ) с одновременным наличием САЗ.

В последнее время в клинической практике хорошо себя зарекомендовал препарат фосфоглив, использующийся при лечении вирусных гепатитов, а также низкомолекулярный индуктор интерфероногенеза циклоферон с широким спектром биологической активности.

Согласно имеющимся информационным материалам, совместное использование этих двух медикаментозных средств у лиц пожилого возраста с САЗ и фоновым хроническим ВГВ до настоящего времени в современной литературе не отражено.

Целью настоящего исследования стало комплексное изучение влияния комбинации фосфоглива и циклоферона у пациентов пожилого возраста с хроническим ВГВ (ХВГВ) на концентрацию иммунных комплексов и их молекулярный состав в периоде диспансерного наблюдения пациентов.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось две группы больных ХВГВ, имевших САЗ, рандомизированные по возрасту и полу. Средний возраст пациентов составил 65,3 года. Основная группа лиц включала 48 чел., а группа сопоставления — 45 пациентов. Диагноз ХВГВ и САЗ устанавливался экспертным путем согласно существующим рекомендациям с учетом данных анамнеза, результатов клинического и лабораторного (биохимического и маркерно-гепатологического) исследований, проводившихся с учетом психологических особенностей людей «третьего возраста», а также принимая во внимание наличие патоформирующих факторов в развитии психопатологических проявлений САЗ [7].

Пациенты обеих групп получали общепринятые курсы медицинской реабилитации традиционными гепатопротекторами (эссенциале Н, карсил). Кроме того, лица основной группы дополнительно получали препараты фосфоглив и циклоферон.

Фосфоглив представляет собой комбинированный гепатопротекторный, мембраностабилизирующий и противовирусный препарат. Содержит два активных компонента — глицирризиновую кислоту и фосфолипиды (имеющие ряд биологически активных веществ, включая фосфатидилхолин). Фосфолипиды, преимущественно за счет фосфатидилхолина, оказывают регенеративное и гепатопротекторное действие. Фосфатидилхолин является структурным элементом мембран гепатоцитов, вследствие чего способствует восстановлению их структуры и функции, оказывая цитопротекторное действие. Прием фосфатидилхолина способствует нормализации липидного и белкового метаболизма. Фосфолипиды предупреждают потерю ферментов и других активных субстанций гепатоцитами, стимулируют детоксикационную функцию печени, а также ингибируют формирование соединительной ткани, вследствие чего снижается риск развития фиброза и цирроза.

Глицирризиновая кислота — вещество с выраженным противовоспалительным и виростатическим действием, угнетает репродукцию вирусов в клетках. Противовирусный эффект глицирризиновой кислоты основан на ее способности стимулировать продукцию интерферонов, увеличивать активность естественных клеток-киллеров, а также повышать процессы фагоцитоза. Гепатопротекторное действие глицирризиновой кислоты основано на мембраностабилизирующем и антиоксидантном эффекте, вследствие чего уменьшается повреждение мембран гепатоцитов и оптимизируется их функция. Противовоспалительный и противоаллергический эффект глицирризиновой кислоты связан с усилением действия эндогенных кортикостероидов. После перорального приема препарата фосфоглив его активные компоненты хорошо абсорбируются в кишечнике как в неизменной форме, так и в форме биологически активных продуктов гидролиза действующих веществ (включая холин, глициретовую кислоту и ненасыщенные жирные кислоты). В организме фосфолипиды связываются с липопротеидами плазмы и альбумином. Под действием фосфолипазы фосфолипиды расщепляются до глицеринсодержащих веществ, холина и жирных кислот, которые потом используются в организме в процессах ресинтеза фосфатидилхолина. В течение нескольких часов после приема препарата фосфоглив экзогенные фосфолипиды интегрируются с эндогенными фосфолипидами (дальнейшая экскреция эндогенных и экзогенных фосфолипидов аналогична). После перорального приема в течение 8–12 часов в плазме крови поддерживаются терапевтические концентрации глицирризиновой кислоты. Экскретируется глицирризиновая кислота с желчью.

Производитель препарата — ОАО «Фармстандарт» (Россия).

Циклоферон относится к фармакотерапевтической группе цитокинов и иммуномодуляторов, является низкомолекулярным индуктором интерферона, что обусловливает широкий спектр его биологической активности в организме (иммуномодулирующий, антивирусный, противовоспалительный, антипролиферативный, противоопухолевый). Циклоферон индуцирует продукцию высоких титров альфа- и бета-интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (слизистая оболочка тонкого отдела кишечника, селезенка, легкие, печень), способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Иммунотропный эффект препарата заключается в активации процессов фагоцитоза, а также естественных клеток-киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов и в целом в коррекции иммунного статуса человеческого организма при иммунологической недостаточности и дисфункциях различного генеза. Производителем препарата является научно-технологическая фармацевтическая фирма «Полисан» (Санкт-Петербург, Россия). При применении максимально допустимой дозы циклоферона максимальная концентрация препарата достигается уже через 2–3 часа, а затем постепенно снижается в течение 8 часов. Период полувыведения препарата составляет 4–5 часов. Таким образом, использование циклоферона в рекомендуемых дозах не создает условий для его накапливания.

Циклоферон утвержден приказом МЗ Украины № 22 от 22.01.2008 (регистрационное свидетельство № UA/7671/01/01).

Циклоферон и фосфоглив постоянно имеются в наличии в аптечной сети и вполне доступны по цене.

Объем биохимических исследований пациентов включал определение общего билирубина и его фракций, активности сывороточных аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ), экскреторных ферментов (щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы), показателя тимоловой пробы, уровня холестерина и бета-липопротеидов унифицированными методами. Всем пациентам исследовали уровень HBsAg и антител к нему, а также другим антигенам, характеризующим наличие ВГВ.

Всем больным, находившимся под наблюдением, проводили определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови методом преципитации в растворе полиэтиленгликоля с молекулярной массой 6000 дальтон. Молекулярный состав ЦИК изучали путем дифференцированной преципитации в 2%, 3,5% и 6% растворах полиэтиленгликоля с определением фракций крупно- (> 19S), средне- (11S–19S) и мелкомолекулярных (< 11S) иммунных комплексов (ИК) [12, 13]. Мы считали, что можно судить о выраженности степени иммунотоксикоза по уровню ЦИК, особенно их наиболее патогенных (среднемолекулярных и мелкомолекулярных) фракций [12, 13].

Статистическая обработка полученных результатов исследований осуществлялась на персональном компьютере АМD Athlon 3600+ с помощью дисперсионного анализа программ Microsoft Windows professional XP, Microsoft Office 2007, Stadia 6.1/prof и Statistica.

Результаты и их обсуждение

Комплексом критериев в отношении психических дисфункций у лиц с САЗ мы считали нарушения самоидентификации, непостоянство переживаний в однотипных ситуациях, отсутствие критичного отношения к себе и результатам, характеризующим собственное психическое состояние, отсутствие способности менять свое поведение при трансформации внешних обстоятельств. Инволютивные метаморфозы со стороны нервной системы пациентов при старении, как было установлено нами в настоящем исследовании, свидетельствовали о замедлении процессов психических реакций и скорости переключения с объекта на объект, с действия на действие, ослаблении интенсивности внимания и продуктивности кратковременной памяти. В эмоциональной сфере наблюдавшиеся нами лица пожилого возраста характеризовались большей обращенностью в мир внутренних собственных переживаний, снижением силы эмоциональных реакций вплоть до апатических состояний, лабильностью настроения, частой мнительностью и тревожностью вследствие акцентирования внимания на негативной информации, получаемой от родственников и средств массовой коммуникации.

Большинство исследователей [1, 6, 11] связывают нарастание разнообразных пограничных дисфункций у пожилых лиц в последние 15–20 лет с воздействием на личность макросоциальных обстоятельств (смены социально-экономической парадигмы и духовных доминант в жизни социума, изменения в образе жизни миллионов граждан), повлиявших на перемены жизненных стереотипов и устоявшегося мировоззрения. У мужчин обеих групп наблюдавшихся нами пациентов мы отметили преимущественно производственный характер патоформирующей роли психогений и склонность к САЗ (р < 0,05), а у женщин — семейно-бытовой характер (р < 0,05).

У женщин пенсионного возраста наиболее часто мы отмечали такие провоцирующие и «пусковые» патогенетические моменты, как смерть и тяжелые заболевания близких людей и ближайших родственников (45,9 %), расстройства взаимоотношений с родственниками и супругом (36,2 %), а также страх перед болезнями пожилого возраста (29,8 %).

Иными словами, монокаузальность формирования САЗ у женщин мы не регистрировали: как правило, желание выпивать у лиц женского пола закреплялось постепенно под влиянием не одного (пусть даже доминирующего) фактора, а в силу ряда сопутствующих обстоятельств. Отметим, что если рассматривать полиморбидность с базисных позиций теории множеств, то окажется, что наличие двух патологических состояний (ХВГВ + САЗ) уже можно считать множеством. Количественное исследование явления полиморбидности возможно при помощи комбинаторного анализа. Как известно, комбинаторика представляет собой раздел математической науки, изучающий вопросы, обусловленные размещением и взаимным расположением частей конечного множества объектов произвольной природы. Цифровая сторона полиморбидности, как правило, оценивается с помощью индекса полиморбидности Лазебника (общее количество заболеваний/один пациент в той или иной возрастной группе). Из нашего исследования мы намеренно исключали лиц, имеющих иные патологические состояния, кроме ХВГВ и САЗ: в расчет мы не принимали пациентов с цирротическими проявлениями, гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца, выраженными атеросклеротическими изменениями.

Подавляющее большинство больных (86 %) обеих групп согласно классификации А.А. Портнова и И.Н. Пятницкой имели проявления первой (неврастенической) стадии алкоголизма.

Пациенты, находившиеся в І стадии алкогольной болезни, практически всегда находили повод для употребления спиртсодержащих напитков, не считая, что пиво — алкогольный напиток; у них зачастую регистрировались проявления амнезии на 15–30 минут, обусловленные нарастанием уровня алкоголя в крови. У лиц во ІІ стадии алкогольной болезни формировалась максимальная толерантность к этанолу, постепенно возникали и новые формы психопатического характера поведенческих реакций (астенического, истерического, эксплозивного, апатичного регистра). Пациенты отмечали тяжесть в правом подреберье, горечь, иногда металлический привкус во рту. Как правило, регистрировалась умеренная гепатомегалия: печень выступала на 2–3 см из-под края реберной дуги; край печени чаще был тупой, закругленный, чувствительный при пальпации. Со стороны биохимических показателей, характеризующих функциональное состояние гепатобилиарной системы, мы отмечали умеренную гипербилирубинемию, гипертрансфераземию, нередко был увеличен показатель тимоловой пробы.

У пациентов с ХВГВ в обеих группах мы отмечали практически в 100 % наличие HBsAg в сыворотке крови в динамике исследований. До начала осуществления лечения и применения медицинской реабилитации во время проведения иммунологических исследований у лиц основной группы и группы сопоставления выявляли однотипные изменения концентрации ЦИК и дисбаланс их молекулярного состава. Из табл. 1 видно, что у обследованных пациентов с ХВГВ и САЗ было зарегистрировано увеличение уровня ЦИК в основной группе в 1,73 раза, а в группе сопоставления — в 1,74 раза относительно нормативных показателей. При исследовании фракционного состава ЦИК было выявлено, что нарастание концентрации ЦИК осуществлялось преимущественно за счет наиболее патогенных — средне- (11S-19S) и мелкомолекулярных (< 11S) иммунных комплексов. И действительно, содержание среднемолекулярных фракций было увеличено в основной группе наблюдения в 2,2 раза, а в группе сопоставления — в 2,18 раза (р < 0,001).

Уровень мелкомолекулярных ИК у пациентов основной группы был увеличен в 1,97 раза, а в группе сопоставления — в 1,88 раза (р < 0,01). В то же время относительная величина крупномолекулярных ИК уменьшалась у лиц основной группы в 1,32 раза, а в группе сопоставления — в 1,3 раза. Что касается абсолютной концентрации данной фракции ИК (> 19S), то она у большинства наблюдавшихся лиц сохранялась в пределах нормы или немного превышала верхние значения нормативных цифр (р > 0,05). Итак, у обследованных лиц с ХВГВ и САЗ наиболее существенно нарастала концентрация средне- и мелкомолекулярных фракций ИК до начала лечебно-реабилитационных мероприятий. Повторное осуществление клинико-лабораторных исследований в основной группе больных с ХВГВ и наличием САЗ продемонстрировало, что уже на протяжении первых двух недель с момента начала лечебно-реабилитационного курса (психотерапевтические сеансы с применением методов, развивающих личность, а также использование циклоферона в таблетированной форме — по 4 таблетки на один прием в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20-е и 23-и сутки, а далее по поддерживающей схеме — 1 раз в 3–5 дней на протяжении 2,5 месяца в случаях сохранения репликативной и цитолитической активности патологического процесса в печени (всего на курс 100–150 таблеток циклоферона); из медикаментозных средств мы применяли также фосфоглив) у обследованных больных постепенно исчезало большинство клинических симптомов, свидетельствующих о возможности обострений заболеваний. Одновременно с оптимизацией клинической симптоматики под влиянием осуществленных лечебно-реабилитационных мероприятий отмечалась положительная динамика биохимических показателей, характеризующих функциональное состояние печени (снижение уровня билирубина, а также активности аминотрансфераз, показателя тимоловой пробы); параллельно у пациентов купировался симптом первичного патологического влечения к алкоголю с борьбой мотивов (психическая зависимость с навязчивым компонентом), мысли о выпивке переставали занимать главенствующее положение, пациенты начинали лучше контролировать свои поступки, осознавая со всей определенностью возможность преодоления зависимости от этанола.

После завершения курса лечебно-реабилитационных пособий у лиц основной группы отмечено уменьшение концентрации ЦИК до верхних пределов нормы и даже нормализация молекулярного состава ИК.

Действительно, у лиц основной группы, получавших помимо общепринятого лечения дополнительно циклоферон и фосфоглив, на момент завершения лечебно-реабилитационного курса происходила нормализация молекулярного состава ЦИК (1,96 ± 0,07 г/л при исходном значении 3,28 ± 0,14 г/л) как в отношении соотношения фракций разной молекулярной массы, так и в плане их абсолютного содержания. В то же время в группе сопоставления, несмотря на некоторую положительную тенденцию, общий уровень ЦИК сохранялся примерно в 1,3 раза выше (р < 0,05), имел место дисбаланс фракционного состава ИК, а именно — оставался повышенным уровень среднемолекулярной фракции (11S–19S) в 1,5 раза (р < 0,05) и мелкомолекулярной фракции ИК — в 1,35 раза (р < 0,05). Итак, полученные данные убедительно свидетельствуют, что включение циклоферона и фосфоглива в лечебно-реабилитационную программу больных с ХВГВ, имевших САЗ, способствовало положительной динамике уровня ЦИК в сыворотке крови и их молекулярного состава.

Позитивной была и динамика наличия HBsAg в сыворотке крови у лиц основной группы: на протяжении 12 месяцев после завершения лечебно–реабилитационного курса только у 2 лиц основной группы в сыворотке крови выявлялся HBsAg, тогда как у лиц группы сопоставления HBsAg определялся у 15 пациентов. Следует отметить, что у больных группы сопоставления отмечались в ряде случаев черты психоэстетической диспропорции по Кречмеру.

Анализ изменений клинической симптоматики и данных лабораторно-иммунологического обследования у больных обеих групп позволил отметить, что у пациентов основной группы уже на протяжении первых 2–3 недель от начала осуществления лечебно-реабилитационных программ пропадают симптомы астенизации и склонности к депрессивным проявлениям, а также патологические симптомы со стороны гепатобилиарной системы, тогда как в группе сопоставления подобная динамика была выражена значительно слабее и алгоритмизировалась гораздо позднее, чем у лиц основной группы.

По данным диспансерного наблюдения, продолжительность полноценной клинико-биологической, иммунологической и наркологической ремиссии хронической патологии ВГВ с одновременным наличием САЗ у 85,5 % больных основной группы составила 1 год (период диспансерного наблюдения), а у 16,7 % лиц — от 8 до 11 месяцев. В группе сопоставления длительность ремиссии составила от 8 до 11 месяцев. В группе сопоставления длительность ремиссии в большинстве случаев была меньшей и у 60 % продолжалась от 3 до 6 месяцев, у 22,2 % составила от 7 до 11 месяцев и только у 17,8 % продолжалась и на протяжении 1 года диспансеризации. При этом клинико-иммунологическая ремиссия длительностью 12 месяцев и более у лиц основной группы регистрировалась в 4,6 раза чаще, чем у пациентов группы сопоставления. Таким образом, исходя из полученных данных, можно считать патогенетически обоснованным и клинически доказанным включение в комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий у лиц с ХВГВ и наличием САЗ комбинации циклоферона и фосфоглива, поскольку при исследовании этих препаратов обеспечивается ликвидация иммунной дисфункции, в том числе нормализуется концентрация ЦИК и их молекулярного состава с препятствием развитию обострений хронической патологии со стороны гепатобилиарной системы и психоэмоциональной сферы пациентов.