Газета «Новости медицины и фармации» 20 (522) 2014

Статья опубликована на с. 3-6 (Укр.)

Вступ

Незважаючи на поступ сучасної медичної науки, проблема захворюваності, інвалідизації та смертності населення світу внаслідок ішемічної хвороби серця (ІХС) має на сьогодні глобальний характер: згідно з даними ВООЗ, від серцево-судинних захворювань у світі щороку помирає 17 млн пацієнтів [2, 6]. Серцево-судинну патологію виявляють у 3/4 дорослого населення України, у 2/3 вона є причиною смерті, у той час як у більшості країн її частка не перевищує 50 % [7]. Значну частку у структурі захворюваності та смертності в Україні становить інфаркт міокарда (ІМ), який щороку виникає приблизно в 50 тис. пацієнтів. Тема боротьби з ІМ має національне значення, і актуальність її постійно зростає [5, 7].

Сучасні підходи до лікування хворих на гострий ІМ залишаються надзвичайно важливими з огляду на наявний високий загальний ризик розвитку в майбутньому серцево-судинної події в даної категорії пацієнтів після встановленого діагнозу [2].

Визначеними медикаментозними підходами в пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС) без елевації сегмента ST із високим рівнем доказової бази (клас І, рівень А) є використання антикоагулянтної, антитромбоцитарної терапії, статинів, β-адреноблокаторів (βАБ), інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) тощо [2, 8, 20, 21, 23].

Препарати кожної з цих лікарських груп мають конкретні механізми дії. Спільною є їхня здатність впливати на основні параметри центральної гемодинаміки — силу і частоту серцевих скорочень, перед- і постнавантаження, коронарний кровотік. За рахунок цього знижується потреба міокарда в кисні та поліпшується перфузія міокарда.

Крім цього, існує група лікарських препаратів метаболічної дії. Як правило, ці препарати застосовуються в комплексній терапії зі стандартними кардіотропними препаратами. Це дозволяє підвищити ефективність проведеної терапії в цілому [8, 18, 19, 22]. Їх відмінною особливістю є здатність, не впливаючи на центральну гемодинаміку, підвищувати енергозберігаючу та енергосинтезуючу функції клітин і таким чином захищати кардіоміоцити від шкідливого впливу недоокиснених продуктів, і в першу чергу — від вільних радикалів [8, 16].

На сьогодні відомий цілий ряд препаратів цитопротекторної дії — мельдоній, етилметилгідроксипіридину сукцинат. Проте невелика кількість клінічних досліджень щодо ефективності використання метаболічних препаратів, особливо вітчизняних, не дозволяє використовувати їх у повній мірі, хоча вони залишаються досить популярними в нашій країні. Зокрема, перспективним є застосування в клінічній практиці Тіотриазоліну^®, синтезованого в Запорізькому державному медичному університеті у 80-х роках минулого століття [11].

В умовах експерименту він підвищує компенсаторну активацію анаеробного гліколізу і стабілізує процеси окисного метаболізму в циклі трикарбонових кислот, активує ендогенну антиоксидантну систему, підвищує активність антирадикальних ферментів (супероксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази) і збільшує вміст токоферолу. Поряд із цим Тіотриазолін^® гальмує процеси вільнорадикального окиснення, сприяючи, таким чином, цілісності клітинних мембран. Під дією Тіотриазоліну^® редукується вміст початкових і кінцевих продуктів перекисного окиснення ліпідів, дієнових кон’югат, малонового альдегіду [14, 17].

При доклінічному вивченні кардіопротекторної дії виявлена антиішемічна і мембраностабілізуюча дія Тіотриазоліну^® [1, 3, 10, 12]. При курсовому застосуванні препарату доведено зменшення зони ішемії й некрозу в серцевому м’язі, підтверджене вірогідною редукцією електрокардіографічних і біохімічних маркерів ІМ [11]. Вивчення механізмів антиаритмогенної дії Тіотриазоліну^® показало, що препарат запобігає підвищенню концентрації іонів Na⁺ і збільшує вміст іонів К⁺ в еритроцитах і міокарді.

У ряді проведених клінічних досліджень були отримані дані про ефективність Тіотриазоліну^® у складі комплексної терапії ІХС. На тлі курсового застосування препарату у пацієнтів зі стенокардією відзначено зменшення частоти й вираженості больових нападів, зниження потреби в нітрогліцерині, підвищення толерантності до фізичного навантаження [9, 13].

Разом із тим до сьогодні проведено недостатньо клінічних досліджень щодо ефективності та доцільності використання Тіотриазоліну^® при сумісному застосуванні з базисною терапією в пацієнтів із ГКС без елевації сегмента ST.

Метою дослідження стало доведення переважання ефективності терапії із застосуванням препарату Тіотриазолін^®, розчин для ін’єкцій, 25 мг/мл (АТ «Галичфарм», Корпорація «Артеріум», Україна), при курсовому використанні у складі комплексної терапії порівняно зі стандартною терапією ГКС без підйому сегмента ST.

Основними завданнямидослідження було:

1. Оцінити ефективність препарату Тіотриазолін^®, розчин для ін’єкцій, 25 мг/мл (АТ «Галичфарм», Україна), при курсовому застосуванні у складі комплексної терапії у пацієнтів із ГКС без підйому сегмента ST.

2. Вивчити вплив препарату Тіотриазолін^®, розчин для ін’єкцій, 25 мг/мл (АТ «Галичфарм», Україна), при курсовому застосуванні у складі комплексної терапії у пацієнтів із ГКС без підйому сегмента ST:

- на кількість і тривалість епізодів ішемії міокарда за даними добового моніторування ЕКГ за методом Холтера;

- скоротливу функцію міокарда;

- нормалізацію серцевого ритму (зменшення кількості епізодів порушень ритму серця);

- частоту і тривалість епізодів рецидивування ангінозного больового синдрому.

3. Оцінити переносимість препарату Тіотриазолін^®, розчин для ін’єкцій, 25 мг/мл (АТ «Галичфарм», Україна), і виявити можливі небажані реакції при його застосуванні у складі комплексної терапії у пацієнтів з ГКС без підйому сегмента ST.

Матеріал і методи дослідження

У дослідження включені пацієнти з ГКС без підйому сегмента ST, які відповідають критеріям включення/невключення.

Дизайн дослідження — відкрите, порівняльне, міжнародне, багатоцентрове дослідження.

Діагноз був підтверджений наявністю одного або декількох із таких критеріїв:

- затяжні напади ангінозного болю тривалістю понад 15 хвилин, що зменшувалися прийомом нітрогліцерину, у спокої;

- ЕКГ-критеріїв: горизонтальна або косонисхідна депресія сегмента ST на 1 мм і більше щодо ізоелектричної лінії тривалістю не менше 0,08 с після точки j у 2 і більше відведеннях ЕКГ і/або: інверсія зубця Т на 1 мм у відведеннях із переважаючим зубцем R та/або поява патологічних зубців Q/QS у 2 і більше відведеннях ЕКГ;

- підвищення у крові вмісту біохімічних маркерів пошкодження міокарда впродовж 4–24 годин від моменту виникнення ангінозного нападу — тропоніну Т.

Загальне число пацієнтів, рандомізованих у дослідження, — 100, з них 50 увійшли в основну групу, 50 — у контрольну. Тривалість участі кожного пацієнта в дослідженні становила 14 діб. З них скринінг тривав 1 день ± 2 дні, рандомізація відбувалася на 1-шу добу, проміжна оцінка препарату — на 7-му добу, комплексна терапія тривала 14 діб.

Розподіл пацієнтів у групи порівняння проводився централізованим методом за телефоном. Тип рандомізації — проста. Схема рандомізації згенерована з використанням вбудованого генератора випадкових чисел програмного засобу MS Excel.

Під час дослідження було проведено 4 візити:

- Візит 1 (V1) — скринінг (1-ша доба, тривалістю не більше 24 годин), попередня оцінка критеріїв включення/невключення, первинний об’єктивний огляд пацієнтів, призначення процедур скринінгу.

- Візит 2 (V2) — 1-ша доба — рандомізація: аналіз результатів скринінгу, включення пацієнтів у дослідження, реєстрація стандартної терапії, призначення досліджуваного препарату пацієнтам основної групи.

- Візит 3 (V3) — 7-ма доба — проміжна оцінка ефективності та переносимості препарату Тіотриазолін^®.

- Візит 4 (V4) — 14-та доба — завершення комплексної терапії і дослідження в цілому, оцінка ефективності та переносимості препарату Тіотриазолін^®.

У всіх пацієнтів проводився збір демографічних та антропометричних даних, анамнезу.

При оцінці вітальних функцій вимірювалися частота серцевих скорочень (ЧСС), систолічний та діастолічний артеріальний тиск (АТ), частота дихання (ЧД). Артеріальний тиск вимірювався на одній і тій же руці за загальноприйнятою методикою Короткова сертифікованим приладом.

Об’єктивне обстеження включало детальний огляд шкірних покривів і видимих слизових, оцінку стану опорно–рухового апарату, периферичних лімфатичних вузлів, щитоподібної залози, аускультацію серця і легенів, дослідження ділянки живота, нирок.

Істотні зміни даних об’єктивного обстеження, що відповідають визначенню «небажане явище», реєструвались як «небажане явище» і «повідомлення про серйозне небажане явище».

Реєстрація ЕКГ у 12 стандартних відведеннях проводилася на паперовому носії на кожному візиті.

Оцінювалася тривалість інтервалів PQ і QT, ширина комплексу QRS, положення сегмента ST, форма зубця Т.

При проведенні добового моніторування ЕКГ за методом Холтера реєструвалися й аналізувалися: сумарна тривалість епізодів ішемії міокарда за добу, а також добова кількість шлуночкових і надшлуночкових порушень ритму серця. Обстеження проводилося на візитах V2 і V4.

При проведенні ехокардіографії (ЕхоКГ) оцінювалася функція міокарда за такими показниками: кінцевий діастолічний об’єм (КДО), кінцевий систолічний об’єм (КСО), фракція викиду (ФВ), ударний індекс (УІ), серцевий індекс (СІ). Обстеження проводилося на візитах V2 і V4.

Аналіз лабораторних досліджень включав клінічний аналіз крові (еритроцити, гемоглобін, тромбоцити, лейкоцити і ШОЕ), біохімічний аналіз крові (креатинін, загальний холестерин, глюкоза, білірубін загальний, білірубін прямий, АСТ, АЛТ), загальний аналіз сечі (питома вага, білок, цукор, лейкоцити, еритроцити). Всі показники визначалися на візитах V1, V3, V4.

Для реєстрації кількості та тривалості ангінозних нападів використовувався щоденник пацієнта.

Після рандомізації пацієнти основної групи отримували комплексну терапію ГКС без підйому сегмента ST, а саме: додатково до стандартної терапії ГКС без підйому сегмента ST — досліджуваний препарат Тіотриазолін^®, розчин для ін’єкцій, 25 мг/мл, протягом перших 7 діб — по 4 мл (100 мг) внутрішньовенно –повільно 3 рази на день зі швидкістю 2 мл/хв, протягом наступних 7 діб — по 4 мл внутрішньом’язово 2 рази на день, а пацієнти контрольної групи отримували тільки стандартну терапію ГКС без підйому сегмента ST.

Стандартна терапія ГКС без підйому сегмента ST включала: наркотичні анальгетики (за показаннями — для зменшення больового синдрому), нітрати, β-АБ, антикоагулянти, антитромбоцитарні препарати, антагоністи кальцію, статини, інгібітори АПФ.

Схема терапії наведена в табл. 1.

Групи за стандартною терапією не відрізнялись.

Оцінка ефективності досліджуваного препарату ґрунтувалася на зміні основних інструментальних та клінічних показників — величини ФВ лівого шлуночка (ЛШ) за даними ЕхоКГ, сумарної тривалості епізодів ішемії міокарда за добу та кількості надшлуночкових і шлуночкових порушень ритму серця за добу за даними добового моніторування ЕКГ за методом Холтера.

Враховуючи початковий стан пацієнтів і порівняно короткий час призначеної терапії (14 діб), для порогових значень зміни основних показників були взяті такі значення:

- для зміни сумарної тривалості епізодів ішемії міокарда за добу за даними добового моніторування ЕКГ за методом Холтера було взято зменшення не менше ніж на 10 %;

- для зміни кількості шлуночкових порушень ритму серця за добу за даними добового моніторування ЕКГ за методом Холтера було взято зменшення не менше ніж на 10 %;

- для зміни ФВ за даними ЕхоКГ було взято збільшення не менше ніж на 5 %.

Додаткові критерії включали:

- кількість епізодів рецидивування ангінозних нападів за 14 днів;

- загальну тривалість ангінозних нападів за 14 днів;

- кількість надшлуночкових порушень ритму серця за добу за даними добового моніторування ЕКГ за методом Холтера;

- відсутність порушень локальної скоротливості міокарда за даними ехокардіографії.

Оцінка переносимості включала реєстрацію будь-яких небажаних явищ, зареєстрованих під час спостереження.

Аналіз отриманих даних проводився за допомогою вбудованих засобів статистичного аналізу електронних таблиць Microsoft Excel і пакету прикладних програм SPSS 13.1.

При аналізі використовували методи статистики (для кількісних змінних обчислювалися показники: n, середнє арифметичне, медіана, стандартне відхилення, мінімум і максимум, а для категоріальних — частота і частка у відсотках), графічні методи, методи інтервального оцінювання, методи двохфакторного дисперсійного аналізу з подальшим застосуванням аналізу контрастів; критерій Манна — Уїтні або критерій Стьюдента для незалежних вибірок для оцінки значущості відмінностей двох груп, критерій знакових рангів Уїлкоксона або критерій Стьюдента для зв’язаних вибірок для порівняння значень показників до і після лікування. При виконанні порівнянь рівень значимості був узятий рівним 0,05. Для аналізу узгодженості розподілу даних із нормальним законом розподілу застосовувався критерій Шапіро — Уїлка при рівні значущості 0,01.

Дослідження проводилося за спонсорської підтримки Корпорації «Артеріум».

Результати досліджень

Аналіз однорідності груп

У дослідження були включені 100 пацієнтів обох статей (чоловіків 71 (71,0 %) і 29 жінок (29,0 %)). Аналіз відмінностей між групами за статтю був виконаний за допомогою критерію Фішера. Згідно з його результатами, можна констатувати, що відмінності між групами за статтю є статистично незначущими (р = 0,659).

У табл. 2 наведені результати аналізу однорідності груп за параметрами до–бового моніторування ЕКГ на візиті V2 за допомогою методів описової статистики.

На підставі даних табл. 2 можна констатувати, що на візиті V2 групи за параметрами добового моніторування за Холтером статистично значимо не розрізнялися, а отже, були однорідними.

У табл. 3 наведено результати аналізу однорідності груп за даними ЕхоКГ-дослідження.

На підставі даних табл. 3 слід відзначити, що на візиті V2 групи за параметрами ЕхоКГ статистично значимо не розрізнялися, тобто були однорідними за даними КДО, КСО, ФВ, УІ та СІ.

Групи статистично значимо не розрізнялися за параметрами систолічного АТ, діастолічного АТ і ЧСС, а також за супутніми захворюваннями.

Аналіз ефективності

Головним показником ефективності в даному дослідженні була комбінована змінна, шкала якої визначалася в балах від 0 до 3.

Результати аналізу ефективності в групах за головним критерієм наведені в табл. 4.

Графічний аналіз ефективності за головною змінною наведений на рис. 1.

Для більш наочної інтерпретації отриманих результатів був виконаний аналіз з урахуванням відповідності категорії ефективності кількості балів. Результати аналізу наведені в табл. 5.

За даними, наведеними в табл. 4 і 5, відмінності між групами згідно з головним критерієм виявилися статистично значущими (р < 0,001) на користь основної групи, оскільки оцінка ефективності в основній групі статистично значимо більш висока, ніж у контрольній групі.

На підставі даних, наведених у табл. 4, можна констатувати, що середня оцінка ефективності в основній групі становила 1,66 бала (СО = 1,02 бала), а в контрольній — 0,74 (СО = 0,78 бала) бала. Медіана становила 2 бали в основній групі і 1 бал — у контрольній групі. Відмінності між групами були статистично вірогідними (р < 0,001) на користь основної групи.

Слід зазначити, що оцінка ефективності «немає ефекту» була зареєстрована в 46 % пацієнтів контрольної групи і лише в 16 % пацієнтів основної групи.

Таким чином, позитивний ефект від терапії, згідно зі шкалою головної змінної ефективності, спостерігався у 84 % пацієнтів основної групи і лише в 54 % пацієнтів контрольної групи.

Це дозволяє зробити висновок про переважання ефективності комплексної терапії із застосуванням препарату Тіотриазолін^® (розчин для ін’єкцій, 25 мг/мл) в основній групі порівняно зі стандартною терапією в контрольній групі згідно з головною змінною ефективності.

Результати аналізу динаміки показників холтерівського моніторування ЕКГ і ЕхоКГ у порівнюваних групах наведено в табл. 6 для основної групи і в табл. 7 для контрольної групи.

Відносну зміну оцінок параметрів, оцінюваних на підставі результатів добового моніторування ЕКГ за методом Холтера та даних ЕхоКГ на візиті V4 порівняно з візитом V2, наведено в табл. 8.

Відповідно до отриманих результатів аналізу можна зробити такі висновки:

1. Сумарна тривалість епізодів ішемії міокарда за добу, за даними добового моніторування ЕКГ за методом Холтера, до закінчення курсу лікування в основній групі знизилася вірогідно більше (р = 0,006), ніж у контрольній групі.

2. Добова кількість шлуночкових порушень ритму серця в основній групі до закінчення курсу лікування знизилася статистично значимо більше (р = 0,013), ніж у контрольній групі.

3. КСО в основній групі зріс статистично значимо більше (р = 0,001), ніж у контрольній групі.

4. ФВ в основній групі зросла статистично значимо більше (р < 0,001), ніж у контрольній групі.

5. УІ в основній групі підвищівся статистично значимо більше (р = 0,007), ніж у контрольній групі.

Слід зазначити, що за деякими параметрами (добова кількість надшлуночкових порушень ритму серця й інтегративний показник скоротливості ФВ лівого шлуночка) спостерігалася більш виражена тенденція нормалізації даних параметрів у процесі лікування в основній групі порівняно з контрольною групою. Так, нормалізація ФВ (збільшення ФВ) в основній групі була статистично значущою (р < 1,000), у той час як у контрольній групі збільшення частки пацієнтів з нормальними значеннями ФВ на візиті V4 порівняно з візитом V2 було статистично незначущим.

Аналіз переносимості

У проведеному дослідженні була відсутня клінічно значуща негативна динаміка аналізованих вітальних показників (систолічний АТ, діастолічний АТ, ЧСС і ЧД), лабораторних показників загального аналізу крові (гемоглобін, еритроцити, лейкоцити, тромбоцити і швидкість осідання еритроцитів), а також спостерігалася тенденція до нормалізації цих показників у всіх групах наприкінці лікування.

Обговорення результатів дослідження

Досліджуваний препарат Тіотриазолін^®, розчин для ін’єкцій (АТ «Галичфарм», Україна), зареєстрований в Україні та Росії. Обґрунтуванням дози досліджуваного препарату Тіотриазолін^® були дані про успішне застосування Тіотриазоліну^® в проведених в Україні клінічних дослідженнях [9, 12]. Шлях введення препарату обумовлений більш високою ефективністю парентеральних форм при лікуванні гострих станів, необхідністю дотримання хворими з ГКС режиму, а так само мінімізацією лікарського впливу на шлунково-кишковий тракт у гострому періоді.

Загальна тривалість терапії ґрунтувалася на результатах проведених раніше клінічних досліджень препарату Тіотриазолін^® у кардіологічній практиці, що показали, що мінімально ефективна тривалість терапії лікарським засобом Тіотриазолін^® становить близько 2 тижнів. Переведення хворих на 8-му добу з внутрішньовенного введення препарату на внутрішньом’язове пов’язане із тим, що в більшості хворих із ГКС без підйому сегмента ST необхідність у постійному доступі до вени (катетеризація) відпадає до кінця першого тижня захворювання.

Багаторічний досвід клінічного застосування ін’єкційної форми Тіотриазоліну^® доводить його високу ефективність і демонструє оптимальний профіль безпеки лікарського засобу, обґрунтовуючи тим самим необхідність широкого використання Тіотриазоліну^® в лікарській формі розчину для ін’єкцій, 25 мг/мл [12].

Також результати доклінічних і раніше завершених клінічних досліджень не вказують на будь-яку загрозу безпеці пацієнтів при використанні препарату Тіотриазолін^® у цьому дослідженні [10].

Схожі результати були отримані також під час інших клінічних досліджень оцінки ефективності Тіотриазоліну^® в пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження та іншими захворюваннями серцево-судинної системи [3, 12, 13, 16]. Так, за даними В.А. Візира та співавторів [1], що отримані в багатоцентровому рандомізованому дослідженні, використання Тіотриазоліну^® у хворих на стабільну стенокардію напруження ІІ–ІІІ ФК зменшувало кількість епізодів ішемії за добу на 53,9 %, загальну тривалість епізодів ішемії за добу — на 44 %, що було вірогідно більше порівняно з відповідними показниками в пацієнтів, які отримували плацебо на фоні базисної терапії. Також відмічена перевага ефективності Тіотриазоліну^® порівняно з терапією, що включала в себе додаткове призначення мельдонію, в пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження ІІ–ІІІ ФК, зі збільшенням тривалості виконуваного фізичного навантаження при проведенні велоергометричної проби, що становило 2,45 хв [16]. У хворих на гіпертонічну хворобу додавання Тіотриазоліну^® до складу комплексної терапії сприяло збільшенню числа пацієнтів із фізіологічним типом профілю АТ dipper на 20 % та підвищувало ефективність антигіпертензивної терапії щодо зниження показників ранкового підйому АТ [4, 15].

Висновки

1. У результаті проведеного дослідження було доведено переважання ефективності комплексної терапії ГКС без підйому сегмента ST із застосуванням препарату Тіотриазолін^®, розчин для ін’єкцій, 25 мг/мл, відповідно до позитивних змін таких показників, як ФВ ЛШ за даними ЕхоКГ, сумарна тривалість епізодів ішемії міокарда за добу та кількість шлуночкових порушень ритму серця за добу за даними добового моніторування ЕКГ за методом Холтера.

2. Середня оцінка ефективності в основній групі становила 1,66 бала (СО = 1,02 бала), а в контрольній — 0,74 бала (СО = 0,78 бала). Медіана становила 2 бали в основній групі і 1 бал у контрольній групі. Відмінності між групами були вірогідними (р < 0,001) на користь основної групи.

3. Позитивний ефект від терапії, згідно зі шкалою ефективності, спостерігався у 84 % пацієнтів основної групи і лише в 54 % пацієнтів контрольної групи.

4. Препарат Тіотриазолін^®, розчин для ін’єкцій, 25 мг/мл, не справляв негативного впливу на вітальні параметри, на лабораторні показники загального аналізу крові, загального аналізу сечі, біохімічного аналізу крові, що свідчить про хорошу його переносимість, яка спостерігалася в 100 % пацієнтів основної групи.

5. Рекомендоване курсове застосування препарату Тіотриазолін^®, розчин для ін’єкцій, 25 мг/мл (АТ «Галичфарм», Корпорація «Артеріум», Україна), у комплексній терапії пацієнтів із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST протягом 1–7 діб по 4 мл (100 мг) внутрішньовенно повільно 3 рази на день зі швидкістю 2 мл/хв, у подальшому — по 4 мл (100 мг) внутрішньом’язово 2 рази на день, у загальному — до 14 діб.