Газета «Новости медицины и фармации» 20 (522) 2014

Статья опубликована на с. 8-10 (Укр.)

Олмесартан относится к блокаторам ангиотензиновых рецепторов и является одним из наиболее сильных антигипертензивных средств в данной фармакологической группе. Так, например, в исследовании 2011 г. было продемонстрировано, что олмесартан, ирбесартан, валсартан и лозартан снижают систолическое/диастолическое давление (взятое без поправок) на 12,4/6,8 мм рт.ст., 10,1/5,3 мм рт.ст., 10,4/5,6 мм рт.ст., 9,3/4,9 мм рт.ст. соответственно. После внесения поправок на все ковариаты снижение давления при лечении олмесартаном было больше на 1,88/0,86 мм рт.ст., 1,21/0,52 мм рт.ст., 0,89/0,51 мм рт.ст. по сравнению с приемом лозартана, валсартана и ирбесартана (во всех случаях p < 0,0001) [1].

В последние годы было опубликовано большое количество работ, в которых наряду с выраженным антигипертензивным действием было отмечено положительное влияние олмесартана и на другие проявления кардиоренального метаболического синдрома. В свою очередь, нормализация метаболических параметров независимо от снижения артериального давления уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

В связи с актуальностью темы мы предлагаем вниманию читателей обзор исследований, посвященных влиянию олмесартана на кардиоренальный метаболический синдром у пациентов с артериальной гипертензией.

Что такое кардиоренальный метаболический синдром?

Под кардиоренальным метаболическим синдромом подразумевают совокупность факторов, которые увеличивают риск развития сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, смертность и т.д.). К этим факторам относят повышенное артериальное давление, дислипидемию, ожирение, инсулинорезистентность, микроальбуминурию/протеинурию, снижение скорости клубочковой фильтрации. В литературе встречается также другой термин — «метаболический синдром», который отличается тем, что в него не включают почечные факторы [2]. В настоящем обзоре мы будем пользоваться обеими формулировками.

В соответствии с данными Национальной программы оценки состояния здоровья и питания США (NHANES) за 2003–2006 гг., распространенность метаболического синдрома, скорректированная на возраст, составляет 35,1 % у мужчин и 32,6 % у женщин. С учетом высокой распространенности, а также того, что метаболический синдром приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний, его следует признать одной из ведущих медико-социальных проблем [3].

В настоящее время предложено четыре системы диагностических критериев кардиоренального метаболического синдрома/метаболического синдрома: WHO (1998), NCEP ATP III (2002), IDF (2006), Consensus definition (2009), из которых в клинической практике наибольшее распространение получили системы NCEP ATP III (2002) и IDF (2006). Сводная таблица диагностических критериев по всем четырем системам представлена ниже.

Метаболический синдром увеличивает риск развития сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности

В ряде крупных исследований и метаанализов было оценено влияние метаболического синдрома на последующее состояние здоровья пациентов.

При анализе данных 2796 мужчин и женщин в возрасте 35–65 лет из исследования EPIC-Potsdam за период около 7 лет было выяснено, что наличие метаболического синдрома примерно в 4,5 раза увеличивает риск развития сахарного диабета 2-го типа (независимо от того, какой диагностической системой пользовались для верификации диагноза метаболического синдрома — NCEP или IDF) (табл. 2) [4].

В крупном метаанализе, включавшем 87 исследований (951 083 пациента), было обнаружено, что метаболический синдром в 2 раза увеличивал частоту сердечно-сосудистых осложнений и в 1,5 раза — общую смертность пациентов [5].

Наконец, еще в одном исследовании (n = 529, возраст пациентов — 62,0 ± 12,8 года), длившемся 20 лет, было продемонстрировано, что у больных с субклиническим атеросклерозом увеличивается вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений (44,37 %) по сравнению с пациентами без атеросклероза (22,88 %, p = 0,0003). При этом наличие метаболического синдрома увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений в обеих группах (63,15 % в группе с субклиническим атеросклерозом и 45 % в группе без атеросклероза, p = 0,0099) (рис. 1) [6].

Таким образом, в процитированных исследованиях и метаанализе [4–6] было показано, что метаболический синдром увеличивает риск развития сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности.

Влияние олмесартана на отдельные компоненты метаболического синдрома

Артериальное давление

Влияние олмесартана на артериальное давление хорошо известно:  олмесартан является одним из наиболее сильных антигипертензивных средств среди блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Коротко мы останавливались на этом во введении к нашей статье. Ниже будут представлены результаты исследований, в которых оценивалось влияние олмесартана на другие компоненты метаболического синдрома.

Прежде хотелось бы отметить, что олмесартан одинаково хорошо снижает давление у пациентов с другими проявлениями метаболического синдрома и без них.

Недавно были завершены два идентичных по дизайну исследования (одно итальянское, другое европейское многонациональное), в которых было выполнено прямое сравнение эффективности и безопасности олмесартана и рамиприла у пожилых пациентов с легкой/умеренной эссенциальной гипертензией. В цитируемом исследовании [7] выполнили обобщенный анализ данных из этих двух исследований. В результате было установлено, что олмесартан обеспечивает лучший контроль артериального давления по сравнению с рамиприлом независимо от наличия/отсутствия других проявлений метаболического синдрома.

Еще в одном исследовании OMEGA также было отмечено, что олмесартан хорошо снижал артериальное давление у пациентов с легкой/умеренной артериальной гипертензией независимо от наличия/отсутствия других проявлений метаболического синдрома. Частота сердечно-сосудистых осложнений была одинаковой в обеих группах [8].

Показатели углеводного и липидного обмена

- Инсулинорезистентность

При проведении исследований выраженность инсулинорезистентности оценивают по ряду биохимических показателей в крови: уровню инсулина, гликозилированного гемоглобина, тощаковой глюкозы и результатам тестов толерантности к глюкозе, расчетным показателям HOMA-IR, M/I, содержанию адипокинов (висфатин, адипонектин, лептин, ретинолсвязывающий белок 4, васпин и др.).

HOMA-IR (оценка гомеостатической модели инсулинорезистентности) представляет собой математическую модель, которая позволяет достаточно точно количественно оценить выраженность инсулинорезистентности [9]. Для расчета данного показателя пользуются формулой: тощаковая глюкоза (нмоль/л) х тощаковый инсулин (мкЕд/л)/22,5.

Показатель M/I оценивают в тесте с так называемой эугликемически-гиперинсулинемической фиксацией. Ее суть сводится к тому, что в течение 2 ч производится непрерывная инфузия инсулина. Одновременно поддерживается состояние эугликемии с помощью инфузии гипертонического раствора глюкозы с разной скоростью. М-значение характеризует среднюю скорость инфузии глюкозы за последние 30 мин теста. Показатель M/I представляет собой отношение М-значения к средней концентрации инсулина в плазме крови за эти 30 мин [10].

Висфатин является относительно недавно открытым гормоном жировой ткани, содержание которого повышается у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Висфатин связывается с инсулиновыми рецепторами в месте, отличном от такового у инсулина, и способствует снижению уровня глюкозы в плазме крови путем уменьшения выхода глюкозы из клеток печени и повышения ее утилизации клетками жировой ткани и миоцитами [11]. Изменение содержания висфатина, равно как и других адипокинов (адипонектин, лептин, ретинолсвязывающий белок 4, васпин и пр.), коррелирует с повышением инсулинорезистентности, дислипидемии и системного воспалительного ответа.

В ряде исследований была выявлена способность олмесартана уменьшать выраженность инсулинорезистентности. У 46 пациентов с артериальной гипертензией олмесартан (40 мг/день; длительность лечения 3 месяца) достоверно уменьшал тощаковый уровень глюкозы (p < 0,05) [12]. У 36 пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа олмесартан (40 мг/день; 8 недель или больше) достоверно снижал уровень гликозилированного гемоглобина, тощаковой глюкозы и HOMA-IR, повышал уровень высокомолекулярного адипонектина. Телмисартан (80 мг/день) не вызывал этих эффектов [13]. У 10 японских пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа олмесартан (средняя доза 13,0 мг/день; 24 недели) достоверно снижал содержание гликозилированного гемоглобина, тощаковой глюкозы, увеличивал значение M/I [10]. У 34 женщин с артериальной гипертензией и ожирением олмесартан (40 мг/день; 12 недель) вызывал более выраженное снижение содержания инсулина, висфатина и уровня HOMA-IR по сравнению с ирбесартаном (300 мг/день) [14]. У 25 мужчин с артериальной гипертензией и нарушением дыхания во сне олмесартан (средняя доза 17,6 ± 4,4 мг/день; 12 недель) приводил к достоверному снижению HOMA-IR (рис. 2) [15].

В некоторых других исследованиях не была отмечена способность олмесартана влиять на инсулинорезистентность. У 65 пациентов с артериальной гипертензией и ожирением олмесартан (40 мг/день; 12 недель) не оказывал влияния на содержание инсулина, тощаковой глюкозы и HOMA-IR. Телмисартан (80 мг/день) достоверно снижал перечисленные показатели, а также уровень лептина [16]. У 16 пациентов с артериальной гипертензией и ожирением олмесартан (доза недоступна; 8 недель) не оказывал влияния на инсулинорезистентность (оценку производили с помощью внутривенных тестов толерантности к глюкозе) [17]. У 194 пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа олмесартан (10 мг, через месяц доза могла быть увеличена до 20 мг/день; 1 год) не оказывал влияния на М-значение, содержание висфатина, адипонектина, ретинолсвязывающего белка 4 и васпина, хотя кандесартан (8 мг/день, через месяц доза могла быть увеличена до 16 мг/день) достоверно увеличивал первые три показателя и снижал последние два. Ни один из препаратов не влиял на массу тела, уровень гликозилированного гемоглобина и тощаковой глюкозы [18].

Следовательно, в выполненных исследованиях [10, 12–15] было продемонстрировано, что олмесартан снижает выраженность инсулинорезистентности у больных с артериальной гипертензией, включая сопутствующую патологию — сахарный диабет 2-го типа, нарушения дыхания во сне, ожирение. Однако эти эффекты требуют дальнейшего уточнения, поскольку в ряде других исследований они обнаружены не были [16–18].

- Дислипидемия

О выраженности дислипидемии судят по таким показателям, как уровень холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), низкой плотности (ЛПНП), высокой плотности (ЛПВП), содержание триглицеридов и общего холестерина.

В выполненных исследованиях была обнаружена способность олмесартана уменьшать проявления дислипидемии. У 36 пациентов с артериальной гипертензией олмесартан (40 мг/день; 3 месяца) достоверно повышал содержание холестерина ЛПВП (p = 0,004) и достоверно снижал уровень холестерина ЛПНП, триглицеридов и общего холестерина (p < 0,05). В то же время влияние препарата на плазменную концентрацию PPAR (гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом; регулирует углеводный и липидный –метаболизм) обнаружено не было [12]. У 36 пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа олмесартан (40 мг/день; 8 недель или больше) достоверно увеличивал концентрацию холестерина ЛПВП. Телмисартан (80 мг/день) был лишен данного эффекта (рис. 3) [13]. У 65 пациентов с артериальной гипертензией и ожирением олмесартан (40 мг/день; 12 недель) достоверно снижал уровень холестерина ЛПНП и общего холестерина, в то время как телмисартан (80 мг/день) не проявлял данный эффект [16]. У 434 пациентов с артериальной гипертензией олмесартан (5–40 мг/день;в среднем 126,1 дня) достоверно более сильно снижал уровень триглицеридов по сравнению с кандесартаном (1–12 мг/день; в среднем 122,8 дня), в том числе и в специфических подгруппах пациентов (сахарный диабет, гиперлипидемия) (рис. 4). При этом влияния на холестерин ЛПНП и общий холестерин отмечено не было [19].

Подводя итоги [12, 13, 16, 19], можно заключить, что назначение олмесартана позволяет уменьшить выраженность дислипидемии в организме пациентов с артериальной гипертензией и разной сопутствующей патологией (сахарный диабет 2-го типа, ожирение, гиперлипидемия).

Маркеры системного воспаления

В последние десятилетия было выяснено, что метаболический синдром протекает с формированием у пациентов системного воспалительного ответа. Поэтому при оценке выраженности метаболического синдрома оценивают также маркеры воспаления — С-реактивный белок с помощью высокочувствительного теста (hsCRP), цитокины TNF-α, IL-6 и др. Адипокины, упоминавшиеся выше, также служат маркерами системного воспалительного ответа.

10 пациентов с артериальной гипертензией длительное время получали амлодипин (доза недоступна). Затем их перевели на прием олмесартана (доза недоступна; 8 месяцев). В результате было выяснено, что олмесартан вызывал дополнительное снижение содержания hsCRP по сравнению с амлодипином, хотя эффект не достигал статистической значимости (p = 0,07) [20]. У 30 пациентов с артериальной гипертензией олмесартан (20 мг/день; 6 месяцев) достоверно снижал уровень hsCRP и белка адипоцитов, связывающего жирные кислоты (A-FABP) [21]. У 50 пациентов с артериальной гипертензией и имплантацией стента по поводу ишемической болезни сердца олмесартан (14 ± 8 мг/день; 6–8 месяцев) достоверно снижал уровень hsCRP. Этот эффект отсутствовал у валсартана (60 ± 23 мг/день) [22]. У 31 пациента с артериальной гипертензией олмесартан (доза недоступна; длительность недоступна) достоверно снижал уровень hsCRP в той же самой степени, что и амлодипин (доза недоступна) [23]. У 20 пациентов с артериальной гипертензией и ранней стадией сахарного диабета 2-го типа, получавших ранее валсартан, переключение на лечение олмесартаном (20 мг/день; 8 недель) продолжало поддерживать низкие значения hsCRP, что не наблюдалось при переключении на лечение телмисартаном (40 мг/день) (рис. 5) [24]. У 36 пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа олмесартан (40 мг/день; 8 недель или больше) достоверно снижал уровень hsCRP и IL-6, в то время как телмисартан (80 мг/день) не вызывал этот эффект [13]. У 194 пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа олмесартан (10 мг, через месяц доза могла быть увеличена до 20 мг/день; 1 год) и кандесартан (8 мг/день, через месяц доза могла быть увеличена до 16 мг/день) одинаково достоверно снижали содержание hsCRP [18].

У 23 гипертензивных пациентов олмесартан (доза недоступна; 2 месяца) и амлодипин (доза недоступна) не оказывали влияния на липополисахаридстимулированную продукцию цитокинов и уровень растворимых форм молекул клеточной адгезии [25].

Полученные результаты [13, 18, 20–25] позволяют утверждать, что у пациентов с артериальной гипертензией, включая сопутствующую патологию (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа), олмесартан уменьшает содержание С-реактивного белка, оцененное с помощью высокочувствительного теста (hsCRP). Таким образом, олмесартан может уменьшать выраженность системного воспалительного ответа при метаболическом синдроме.

Почечные показатели

- Микроальбуминурия

О микроальбуминурии судят по экскреции альбумина с мочой.

У 4447 пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом олмесартан (40 мг/день; 3,2 года) достоверно отсрочивал время до развития микроальбуминурии по сравнению с плацебо-группой. Между обеими группами не было достоверных различий по количеству пациентов, у которых развилась микроальбуминурия [26]. У 563 пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа олмесартан (10–40 мг/день; 3,2 года) достоверно уменьшал соотношение белок/креатинин мочи по сравнению с плацебо в группах с сопутствующим приемом ингибитора АПФ или без него (рис. 6) [27]. У 44 пациентов с артериальной гипертензией олмесартан (20 мг/день; 6 месяцев) достоверно снижал соотношение альбумин/креатинин мочи [28].

Следовательно, олмесартан уменьшает выраженность микроальбуминурии у пациентов с артериальной гипертензией, включая сопутствующую патологию (сахарный диабет 2-го типа) [26–28].

- Скорость клубочковойфильтрации

Содержание цистатина С в плазме крови хорошо коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации, причем данный белок продуцируется постоянно, независимо от мышечной массы, возраста и пола. Поэтому его используют для оценки состояния почечной функции и считают более точным маркером, чем креатинин [29].

У 72 пациентов с артериальной гипертензией олмесартан (20–40 мг/день; 3 месяца) в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом достоверно снижал содержание цистатина С, но не влиял на уровень креатинина [30]. У 4447 пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом олмесартан (40 мг/день; 3,2 года) не отличался от плацебо по влиянию на содержание креатинина [26]. У 44 пациентов с артериальной гипертензией олмесартан (20 мг/день; 6 месяцев) достоверно снижал уровень цистатина С, но не влиял на содержание креатинина [28].

Таким образом, олмесартан нормализует скорость клубочковой фильтрации у пациентов с артериальной гипертензией, включая сопутствующую патологию (сахарный диабет 2-го типа) [26, 28, 30].

Заключение

Результаты выполненных исследований свидетельствуют о том, что олмесартан уменьшает проявления кардиоренального метаболического синдрома у больных с артериальной гипертензией и сопутствующей патологией.