Газета «Новости медицины и фармации» 20 (522) 2014

Статья опубликована на с. 14-16 (Укр.)

Внутрибрюшное спайкообразование остается нерешенной проблемой абдоминальной хирургии. Любое абдоминальное вмешательство или воспалительное поражение брюшины сопровождается репаративными процессами, результатом которых является образование спаек. Спаечный процесс может манифестировать уже в ближайшие дни после оперативного вмешательства в виде кишечной непроходимости, может проявиться через годы после оперативного вмешательства в виде как спаечной болезни с рецидивирующей кишечной непроходимостью, так и хронического (абдоминального или тазового) болевого синдрома, функциональных расстройств органов желудочно-кишечного тракта или бесплодия [1, 2, 14, 27, 29]. Но спайки могут существовать и бессимптомно, выявляясь случайно во время повторных оперативных вмешательств [23] или при патологоанатомическом исследовании. В связи с этим определить истинную распространенность перитонеальных спаек довольно сложно.

Впервые перитонеальные спайки, образовавшиеся в результате туберкулезного поражения брюшины, были описаны в 1836 году Т. Hodgkin в курсе лекций по патологической анатомии. Позднее, в 1872 году, Т. Bryant описал случай спаечной кишечной непроходимости после иссечения кисты яичника, закончившийся летально. В дальнейшем неоднократно публиковались клинические наблюдения спаечной кишечной непроходимости [14], но только во второй половине ХХ века отмечена исключительная распространенность спаек и их медицинское значение.

Наиболее часто причиной спаечного процесса являются оперативные вмешательства. Некоторые авторы считают, что у всех пациентов, перенесших хотя бы одно оперативное вмешательство, образуется от одной до десяти спаек в брюшной полости [16]. По другим данным [33], после обширных абдоминальных вмешательств спайки образуются у 63–97 % оперированных пациентов. Каждый третий пациент после открытой абдоминальной операции или после операции на органах малого таза в течение последующих 10 лет госпитализируется повторно (в среднем 2 раза) в связи с состоянием, прямо или косвенно связанным со спаечным процессом. Более 20 % госпитализаций происходит в течение первого года после первичной операции, а 4,5 % из них были связаны со спаечной кишечной непроходимостью [3]. По данным M.R. Cox и соавт. (1993), причиной более чем 70 % случаев тонкокишечной непроходимости являются спайки [13, 42].

После гинекологических операций частота повторных госпитализаций достигает 64 на 100 инициальных операций, из которых 2,9 случая были непосредственно связаны с перитонеальными спайками. После операций на яичниках частота повторных госпитализаций, связанных со спайками, достигает 7,5 % [41]. При этом складывается совершенно парадоксальная ситуация: с одной стороны, выполняются операции, направленные на нормализацию репродуктивной функции, с другой — сами эти операции могут быть причиной вторичного бесплодия вследствие развития спаечного процесса в малом тазу.

Следствием спайкообразования является не только кишечная непроходимость, представляющая непосредственную угрозу для жизни больных, но и менее выраженные осложнения в виде хронической абдоминальной или тазовой боли, нарушений функции внутренних органов, бесплодия, которые способны значительно ухудшить качество жизни пациентов [1, 2, 4]. Следует отметить, что повторные оперативные вмешательства в условиях спаечного процесса являются более сложными, более длительными и сопровождаются повышенным риском значительной интраоперационной кровопотери, ятрогенного повреждения внутренних органов, других ранних и поздних послеоперационных осложнений. Этим обусловлены огромные экономические затраты, связанные с прямыми или косвенными расходами на лечение больных с перитонеальными спайками. По данным N.F. Ray и соавт. (1998), в 1994 году на каждые 100 000 населения США приходилось 117 госпитализаций, так или иначе связанных со спаечным процессом, свыше 300 тыс. больных госпитализировались ежегодно по поводу спаечной тонкокишечной непроходимости, а общая стоимость хирургического лечения таких больных достигала 1,3 млрд долларов в год. При этом каждая повторная операция лишь увеличивала интенсивность спайкообразования, но при кишечной непроходимости являлась вынужденным шагом [12].

Следует подчеркнуть, что, хотя в Украине не проводились аналогичные широкие исследования проблемы спайкообразования, она не менее существенна и для нас. Ежегодно в Украине выполняется до 2,5 млн различных операций, 13 % из которых — это операции на органах брюшной полости, а в структуре ургентной хирургической патологии кишечная непроходимость достигает 5 %.

Этиология и патогенез спайкообразования

Сущность спайкообразования достаточно точно описывает английский аналог термина «перитонеальные спайки» — рeritoneal adhesions. Термин adhesions с английского языка переводится не только как «спайка», но и как «склеивание», «прилипание», «приращение», которые отражают сущность происходящих процессов — прилипание, склеивание и последующее приращение в результате фиброза листков париетальной и/или висцеральной брюшины, покрывающей стенки внутрибрюшных органов, стенки живота или сальника. Формирующиеся при этом фиброзные спайки по площади поражения могут быть широкими (плоскостные, пленчатые спайки) либо ограниченными (шнуровидными), по плотности — рыхлыми (на начальных этапах развития) или плотными.

Инициация и развитие процессов фиброзной перестройки в брюшной полости в ответ на повреждение происходит в соответствии с широко известными общебиологическими законами, которые кратко можно представить в виде следующей схемы: повреждение -> воспаление -> регенерация.

Однако течение раневого процесса в брюшной полости обладает определенными особенностями, обусловленными свойствами брюшины, покрывающей внутренние стенки живота, внутренних органов, сальника, брыжейки и связочного аппарата внутренних органов. Общая площадь брюшины достигает 2 м². Строение брюшины позволяет выполнять ряд жизненно важных функций: механическую, резорбтивную, экссудативную, барьерную и др. В результате секреторной функции брюшины вырабатывается смазка, обеспечивающая свободное скольжение внутренних органов в процессе жизнедеятельности, которая исключает возможность склеивания листков брюшины в нормальных условиях. С другой стороны, защитная функция брюшины заключается не только в обеспечении механического барьера, но и в способности вырабатывать факторы склеивания, благодаря которым достигается локализация воспалительных процессов и создается препятствие для их распространения. В результате воспаления преобладают процессы склеивания, что формирует условия для образования спаек [1, 4].

В норме процессы воспаления — регенерации происходят поэтапно. На первом этапе в результате повреждения высвобождаются воспалительные факторы (цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты, свободные радикалы кислорода и пр.), которые повышают сосудистую проницаемость и способствуют образованию богатого фибриногеном экссудата. После трансформации фибриногена в фибрин последний откладывается на поврежденных поверхностях, обеспечивая временное закрытие дефекта брюшины, в том числе и в результате склеивания прилежащих листков брюшины. При физиологической репарации отложение фибрина прекращается, и в течение 72 часов под влиянием плазмина, в результате фибринолитической активности мезотелия брюшины, начинаются процессы его деградации — фибринолиза [39]. Образование плазмина из его предшественника плазминогена регулируется тканевым и урокиназным активаторами, уровень которых, в свою очередь, регулируется специфическими ингибиторами и антиплазмином. Под влиянием механических (операционная травма) и воспалительных факторов (внутрибрюшная инфекция, воспаление в ответ на повреждение) развивается дисбаланс в процессах образования фибрина и фибринолиза, в результате чего в поврежденные участки брюшины мигрируют фибробласты, мезотелиальные и эндотелиальные клетки, формируется коллаген, прорастают кровеносные сосуды и нервные волокна, в итоге формируются фиброзные спайки. Ключевую роль в формировании спаек отводят патологическому снижению интенсивности перитонеального фибринолиза [18].

В ряде экспериментальных и клинических исследований в процессах регуляции фибринолиза доказана роль разнообразных биологически активных соединений, в числе которых тканевый активатор плазминогена (t-PA), урокиназный активатор плазминогена (u-PA), матричные металлопротеиназы, тканевые ингибиторы активатора плазминогена, интерлейкины, рецепторы нейрокинина, фактор некроза опухоли, трансформирующий фактор роста, внутриклеточные и сосудистые молекулы адгезии, субстанция Р, бактериальные липополисахариды, свободные радикалы. Их выработка, в свою очередь, связана как с механической травмой мезотелия брюшины, так и с ее гипоксией [11, 17–19, 32, 44].

С практической точки зрения наиболее важным является тот факт, что любое повреждение брюшины может запустить каскад факторов, в конечном итоге приводящих к формированию спаек. В дальнейшем влияние этих спаек на организм может быть разнообразным. Если тонкие пластинчатые спайки существенного влияния не оказывают, то грубые фиброзные тяжи приводят к сдавлению сегмента кишки, ограничению его подвижности, нарушению пассажа кишечного содержимого с развитием дилатации и гипертрофии приводящего сегмента кишечника, патологическим рефлюксам и застою внутрикишечного содержимого с формированием синдрома кишечной недостаточности, нарушений стула, висцеральных неврозов, хронической абдоминальной боли. Крайним проявлением этих процессов является развитие спаечной кишечной непроходимости. Результатом спаечного процесса в малом тазу является развитие вторичного бесплодия, связанного с деформацией фаллопиевых труб, ограничением их проходимости и нарушением фолликулярного захвата. Кроме этого, нарушение транспорта ооцитов повышает риск развития внематочной беременности [4, 9, 22].

Прогнозировать интенсивность спаечного процесса достаточно сложно, так как он зависит не только от особенностей патологического процесса, но и от индивидуальных фенотипических особенностей человека. Однако анализ клинических наблюдений позволил выделить ряд факторов, провоцирующих интенсивное спайкообразование. К ним относятся:

- сложность операции и степень перитонеальной травмы;

- сопутствующая патология (в частности, сахарный диабет, недостаточное питание);

- сопутствующая бактериальная инфекция;

- некроз тканей в результате использования диатермокоагуляции;

- инородные тела в брюшной полости (сетки и пр.);

- влияние посторонних веществ (например, тальк перчаток, хлопковая пыль с салфеток);

- использование сухих салфеток;

- обезвоживание брюшины в результате длительного воздействия света и тепла;

- гипоксия брюшины при грубом ушивании ран;

- при лапароскопических вмешательствах гипоксия брюшины в результате напряженного пневмоперитонеума и обезвоживания брюшины в результате использования неувлажненного СО₂ при создании пневмоперитонеума.

Однако нередко хирургам приходится сталкиваться со случаями клинически значимого спаечного процесса после минимально травматичных вмешательств, и наоборот, при повторных операциях после ранее выполненных обширных лапаротомий (например, по причине перфоративной язвы двенадцатиперстной кишки) спаечный процесс отсутствует либо выражен незначительно. Детально проанализировать причины такого течения послеоперационного периода практически невозможно, как невозможно и только организационными методами (улучшение техники операции, увлажнение операционного поля, минимизация ишемии тканей, тщательный гемостаз, использование лифтинговых технологий при лапароскопических вмешательствах, применение современного шовного материала и пр.) предупредить развитие перитонеальных спаек. Ждать клинически значимых проявлений для лечения спаечного процесса тоже бессмысленно, так как методов фармакотерапии сформировавшихся спаек нет, а их оперативное лечение может спровоцировать еще более интенсивное спайкообразование.

В связи с этим не прекращается изыскание новых способов профилактики.

Профилактика перитонеальных спаек

Существующие на сегодняшний день методы профилактики спайкообразования можно объединить в следующие группы [31]: общие принципы, хирургические методы, фармакологические методы и барьерные методы.

Общие принципы и хирургические методы достаточно широко известны и описаны выше. Однако в ряде случаев (при абдоминальной травме, перфорациях полых органов, повышенной кровоточивости тканей, выраженном бактериальном загрязнении брюшной полости и пр.) хирургические методы малоэффективны или неэффективны.

В связи с этим не прекращается исследование фармакологических и барьерных методов профилактики.

Для фармакологической профилактики спайкообразования используются химические агенты, воздействующие на отдельные звенья его патогенеза, то есть способные предотвратить образование фибрина или активировать процессы фибринолиза. С этой целью было предложено использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), кортикостероидов, блокаторов кальциевых каналов, антагонистов гистамина, фибринолитиков, антикоагулянтов, антиоксидантов, гормонов, витаминов, колхицина, антибиотиков и др. [37].

Интерес к использованию НПВП связан с их способностью снижать проницаемость сосудов, уменьшать агрегацию тромбоцитов, усиливать функцию макрофагов и подавлять целый ряд факторов воспаления. В частности, было показано, что внутримышечное и внутрибрюшное введение нимесулида снижало интенсивность спайкообразования в эксперименте [34, 35]. Аналогичными эффектами обладают и кортикостероиды — снижают сосудистую проницаемость, уменьшают интенсивность высвобождения цитокинов и других провоспалительных факторов, однако кортикостероиды вызывают иммуносупрессию, замедляют заживление ран [25]. Профилактические возможности гепарина и фибринолитиков также доказаны на экспериментальных моделях, но использование этих препаратов ограничивается высоким риском кровотечений [5, 28, 40]. С учетом важности в формировании спаек микробного фактора предлагалось внутрибрюшное использование антибиотиков, в частности линезолида, который был эффективен в эксперименте [6]. В клинической практике, напротив, внутрибрюшное введение антибиотиков сопровождалось увеличением спайкообразования [38]. Эффективность внутрибрюшного введения витамина Е, 1% раствора метиленового синего, местных анестетиков и ряда других препаратов также была показана только в эксперименте и не получила подтверждения в доказательных клинических исследованиях [31].

То есть эффективность фармакологической профилактики спайкообразования с использованием средств, направленных на те или иные звенья патогенеза заболевания, была доказана только в экспериментах. Убедительных доказательств эффективности препаратов у больных нет, и они не рекомендованы для использования в широкой клинической практике.

Более изученными и доказательными являются барьерные методы профилактики спайкообразования. Как известно, одно из условий формирования спаек в брюшной полости — тесное соприкосновение листков брюшины. То есть для профилактики спайкообразования необходимо разобщить поврежденные участки брюшины с помощью барьера, отделяющего их от остальной поверхности брюшной полости. В идеале барьер должен быть биодеградируемым, надежным, неиммуногенным, не вызывающим активации воспалительных факторов, а также быстро и легко создаваться (без фиксации к брюшине с помощью шовного материала), сохранять свою активность в присутствии крови и перитонеального экссудата и оставаться на месте не менее 5–7 дней после операции (то есть на время, достаточное для восстановления мезотелия брюшины).

По своей структуре барьеры могут быть жидкими, гелеобразными и в виде твердых пленок или мембран. Длительное время наиболее широко использовались жидкие барьеры, в частности кристаллоидные растворы — физиологический раствор натрия хлорида, раствор Рингера — Локка. Эти растворы, вводимые в брюшную полость в большом количестве перед зашиванием раны, создавали эффект гидрофлотации и в определенной мере препятствовали склеиванию брюшины [26]. Однако клинических доказательств эффективности данного метода нет, что, вероятно, связано с большой скоростью всасывания кристаллоидов из брюшной полости.

Из других барьерных методов наибольшее распространение получили препараты на основе политетрафлуороэтилена, гиалуроновой кислоты, целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и полиэтиленоксида.

Нерастворимые мембраны из политетрафлуороэтилена эффективно препятствуют адгезии, однако не рассасываются и нуждаются в шовной фиксации и в последующем удалении, что препятствует их широкому применению [31]. Для создания рассасывающихся пленок чаще используются целлюлоза, гиалуроновая кислота с карбоксиметилцеллюлозой и полиэтиленоксид. Наиболее известными являются пленки, которые создают надежный барьер в течение 7 дней и полностью выводятся из организма после биодеградации в течение 28 дней [7, 26]. Ограничением использования рассасывающихся пленок являются относительные трудности при установке, особенно после лапароскопических вмешательств, а также повышение риска несостоятельности анастомозов.

С технической стороны более простым является использование биодеградируемых гелей. Гель несложно равномерно распределить в зоне поврежденной брюшины, в том числе через канал лапароскопа, длительность экспозиции в брюшной полости сопоставима с рассасывающимися пленками, а создаваемый барьер достаточен для предупреждения образования спаек.

Особый интерес в этом аспекте представляет гиалуроновая кислота. Гиалуроновая кислота является несульфатированным гликозаминогликаном, который, в свою очередь, представляет собой углеводную часть протеогликанов. В организме человека гиалуроновая кислота находится в виде натриевой соли — гиалуроната натрия. Это соединение содержится практически во всех тканях, в наиболее высоких концентрациях в кожных покровах, синовиальной жидкости, стекловидном теле глаза и хрящевых тканях. Внимание специалистов гиалуроновая кислота привлекла вследствие своих физических свойств — уникальная гигроскопичность, способность поддерживать высокую вязкость растворов, необходимую для обеспечения функций стекловидного тела, синовиальной жидкости, поддержания вязкоупругих свойств кожи. В настоящее время известно, что, кроме механической функции (в составе соединительнотканного матрикса всех тканей), гиалуроновая кислота участвует в контроле уровня воды и электролитов, оказывает иммуномодулирующее действие, отвечает за лубрикантные функции в составе синовиальной жидкости, обеспечивающей смазку суставных поверхностей, отвечает за внутриглазное давление, участвует в заживлении ран, обладает антибактериальными и противовоспалительными свойствами, проявляет антиоксидантную активность [3, 15, 20, 21, 24].

То есть использование гиалуроновой кислоты для профилактики спаечного процесса обоснованно как ее физическими (гигроскопичность, высокая вязкость, лубрикантные свойства), так и биологическими свойствами (прежде всего противовоспалительная и антиоксидантная активность). На основе гиалуроновой кислоты создано несколько антиадгезивных препаратов. В частности, гель, изготовленный из очищенной гиалуроновой кислоты высокой плотности, вязкости и адгезионных свойств. Экспозиция препарата в брюшной полости достигает 3–7 дней, обеспечивая в этот период разобщение листков брюшины, их смазку и скольжение [10, 35, 36]. Авторы относят к преимуществам препаратов на основе гиалуроновой кислоты и их относительно низкую стоимость.

В последнее время на рынке Украины появился новый препарат — гель медицинский Девискар на основе натриевой соли гиалуроновой кислоты — гиалуроната натрия (Deviscar medical sodium hyaluronate gel sterile) (разрешение на клиническое применение № 13842/2014 от 05.05.2014). Препарат выпускают в шприцах по 2,5 и 20 мл — 1 мл содержит 10 мг высокоочищенного гиалуроната натрия. Девискар, как и его гелевые аналоги, действует как временный барьер между листками брюшины, обеспечивая антиадгезивный эффект в течение 148 часов. Предварительные исследования препарата показали хорошую переносимость и отсутствие побочных эффектов, что позволяет рекомендовать данный гель в качестве антиадгезивного средства после как открытых, так и лапароскопических операций, особенно в условиях высокого риска спайкообразования.

Таким образом, профилактика перитонеальных спаек — одно из важных направлений улучшения непосредственных и отдаленных результатов абдоминальных и тазовых оперативных вмешательств. Несмотря на достаточно широкий арсенал методов и средств профилактики спайкообразования, в конкретных клинических условиях практические врачи нередко сталкиваются как с неэффективностью препаратов, так и с техническими проблемами их использования или наличием побочных эффектов. Одним из перспективных направлений является использование гелей на основе гиалуроновой кислоты, которые, кроме антиадгезивных свойств, обладают и дополнительными полезными свойствами.

Детальную информацию читайте на http://deviscar.in.ua/