Газета «Новости медицины и фармации» 19(227) 2007

Несмотря на существование в настоящее время четкой концепции о фоновых и предраковых процессах и раке шейки матки (РШМ), а также достаточно надежного тестового контроля (цитологический, кольпоскопический), РШМ до настоящего времени остается одной из актуальных проблем онкогинекологии.

По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется 371 000 новых случаев РШМ и ежегодно от него умирают 190 000 женщин. Большинство случаев РШМ (78 %) встречается в развивающихся странах, где он является 2-й наиболее частой причиной смерти от рака [1].

Максимальные показатели заболеваемости отмечаются в Латинской Америке, Африке, Южной и Юго-Восточной Азии; минимальные — в Китае и Западной Азии. В развитых странах Европы и Америки стандартизованные показатели относительно низки — менее 14 ‰. В странах Европейского союза они колеблются в диапазоне от 7 до 15 ‰. Начиная с 1997 года в Украине отмечается незначительный, но постоянный рост заболеваемости РШМ, тогда как в развитых странах в последние годы наблюдается обратная тенденция. В 2005 году уровень заболеваемости составил 18,7 случая на 100 тыс. населения. Следует отметить, что за последние 25 лет (до нынешнего всплеска) уровень заболеваемости РШМ постоянно снижался, в 1991 году он составлял 16,7 случая на 100 тыс. населения. Настораживает не только высокий показатель заболеваемости в нашей стране, но и рост количества случаев поздно диагностированного РШМ, а также случаев заболевания молодых и даже юных пациенток. Около 20 % больных со впервые выявленными случаями РШМ погибают в течение 1 года, так как опухоль выявляется поздно и рассчитывать на излечение не приходится. Региональная распространенность РШМ в Украине достаточно равномерна, несколько более высокий уровень заболеваемости регистрируется в южных областях [14].

РШМ — это визуальная форма заболевания, поэтому возможности раннего его выявления практически не ограничены. Для этого достаточно правильного использования доступных и информативных методов морфологической и эндоскопической диагностики. Кроме того, своевременное выявление и лечение фоновых и предраковых процессов в шейке матки позволяют предотвратить развитие РШМ.

Проведенные специальные эпидемиологические исследования позволили предположить следующие факторы риска развития плоскоклеточного РШМ: раннее начало половой жизни, сексуальная активность, частая смена половых партнеров не только самой женщиной, но и ее партнерами-мужчинами, несоблюдение половой гигиены, венерические заболевания, вирусные инфекции, курение табака, иммунодефицит, недостаток в пище витаминов А и С, возможное использование оральных контрацептивов и др. [10, 11].

Наибольшее значение в индукции опухолевого роста отводят вирусам. В 70-е годы в качестве канцерогенного агента рассматривали вирус простого герпеса 2-го серотипа (HSV-2), однако 20-летний опыт исследования роли этого вируса не позволил прийти к позитивному заключению [3]. Этот вирус, возможно, в ассоциации с цитомегаловирусом, бактериями и простейшими может выступать в качестве кофактора канцерогенеза, инициируя развитие дисплазии и поддерживая ее в состоянии стабилизации.

В 1980–1990 гг. была четко показана связь вируса папилломы человека (HPV) с дисплазией и плоскоклеточным РШМ. С помощью методов гибридизации было установлено, что 80–100 % РШМ содержат ДНК HPV. Была выявлена грубая корреляция между частотой РШМ и выявляемостью HPV в популяции [4, 5]. Причем при плоскоклеточном РШМ чаще всего (более чем в 50 % наблюдений) встречался HPV 16-го типа, тогда как HPV 18-го типа чаще ассоциировался с аденокарциномой и низкодифференцированным РШМ [2].

В 95 % наблюдений HPV локализуется в зоне переходного эпителия, где и возникает около 90 % дисплазий, которые относятся к предраку шейки матки. Именно предраковые заболевания, при которых определяются HPV 16-го и 18-го типов, имеют наибольший риск перехода в инвазивный РШМ [12].

Неуклонный рост запущенности РШМ, а также увеличение заболеваемости среди женщин молодого возраста диктуют необходимость разработки новых и совершенствования уже существующих методов хирургического, комбинированного и комплексного лечения больных РШМ [2].

Вопрос о лечении РШМ в зависимости от стадии заболевания в настоящее время не вызывает существенных разногласий среди исследователей и клиницистов. Вместе с тем в связи с более молодым возрастом больных РШМ по сравнению с теми, у кого имеет место другая локализация гинекологического рака, остро стоит вопрос об органосохраняющем лечении.

К органосохраняющим операциям при РШМ относятся: конусовидная электроэксцизия, ножевая конизация и ампутация шейки матки, лазерная и ультразвуковая конусовидная эксцизия, радиохирургический метод лечение аппаратом «Сургитрон».

Вместе с тем органосохраняющее лечение должно быть радикальным и выполняться только при определенных условиях: минимальной инвазии опухоли в строму (до 2–3 мм); отсутствии инвазии в сосуды и отсутствии опухоли по краю резекции; плоскоклеточном раке (высоко- или умереннодифференцированном); возрасте до 40 лет; наличии в клинике опытного морфолога; возможности динамического наблюдения. Выполнение таких операций возможно только в специализированных стационарах.

Учитывая увеличение показателей запущенности, более автономное и агрессивное течение РШМ, особенно у молодых женщин, по сравнению с гормонозависимыми опухолями гениталий, в настоящее время все шире изучаются возможности внедрения в клиническую практику лекарственной терапии и ее сочетания с лучевым и хирургическим лечением больных РШМ.

Проведенные исследования показали, что цитостатики усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, которые наиболее чувствительны к лучевому воздействию [6, 7].

Неоадъювантная химиотерапия местнораспространенного РШМ T1B2, T2AB N0-1M0 позволяет повысить операбельность этой категории больных до 85 % и при этом удалить потенциально резистентные метастатические очаги, снизить частоту рецидивов на 18 % и частоту выявления метастазов в регионарных лимфатических узлах на 17 %. Все это значительно увеличивает безрецидивную выживаемость [6, 8, 9].

Адъювантная химиотерапия после окончания комбинированного лечения показана при наличии неблагоприятных прогностических признаков: метастазов в лимфатические узлы таза, распространения опухоли за пределы органа. Проведение химиотерапии после сочетанного лучевого лечения не всегда оправдано, так как после лучевой терапии возникает фиброз ткани; облучение снижает резервы костного мезга, и невозможно использовать достаточные дозы цитостатиков; возможно возникновение перекрестной резистентности, нарушение функции почек.

С учетом всего изложенного выше планирование лечения больных РШМ в зависимости от стадии целесообразно осуществлять следующим образом.

Tis, T1a1N0M0

— женщинам репродуктивного возраста при отсутствии поражения сосудов и других неблагоприятных факторов (см. показания к органосохраняющему лечению) показано выполнение органосохраняющей операции;

— при противопоказаниях к органосохраняющей операции и женщинам в пре- и постменопаузе целесообразно выполнение экстирпации матки, вопрос о сохранении яичников решается в зависимости от возраста больной (после 45 лет выполняется экстирпация матки с придатками);

— при противопоказаниях к операции — внутриполостная ЛТ в суммарной очаговой дозе 40 Гр.

T1a2N0M0

— расширенная экстирпация матки, вопрос о сохранении яичников решается в зависимости от возраста больной;

— при противопоказаниях к операции — сочетанная ЛТ по общепринятой методике.

T1a2N1M0

— при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза показано наружное облучение малого таза.

T1b1N0M0

— при величине опухоли на шейке матки менее 1 см и глубине инвазии менее 1 см достаточно выполнения расширенной экстирпации матки с придатками или без придатков в зависимости от возраста больной; при сохранении яичников целесообразна их экспозиция в верхние отделы брюшной полости, чтобы при необходимости проведения послеоперационной лучевой терапии они не попали в зону облучения;

— при величине опухоли более 1 см и глубине инвазии более 1 см, а также при низкодифференцированном раке после операции показано наружное облучение малого таза;

— при противопоказаниях к операции — сочетанная ЛТ по общепринятой методике.

T1b1N1M0

— при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза целесообразно проведение наружного облучения с еженедельным введением цисплатина на протяжении всего курса лучевой терапии.

T1b2N0M0

— наружное или внутриполостное облучение в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр с последующей расширенной экстирпацией матки с придатками;

— при низкодифференцированном раке и глубокой инвазии показано послеоперационное облучение малого таза в СОД 30 Гр;

— при противопоказаниях к комбинированному лечению — сочетанная ЛТ по общепринятой методике.

T1b2N1M0

— при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза — послеоперационное наружное облучение малого таза с еженедельным введением цисплатина или адъювантная химиотерапия.

T2aN0M0, T2bN0M0

— при поражении только сводов влагалища и небольших пришеечных инфильтратах — наружное или внутриполостное облучение до СОД 30 Гр с последующей операцией — расширенной экстирпацией матки с придатками;

— при большем поражении влагалища и выраженных инфильтратах в параметрии (не достигающих стенок таза) возможно проведение неоадъювантной химиотерапии и наружного облучения или ХЛЛ с оценкой эффекта и возможности проведения операции — расширенной экстирпации матки с придатками;

— при глубокой инвазии, низкодифференцированном раке — послеоперационное облучение;

— при противопоказаниях к комбинированному лечению — сочетанная ЛТ с еженедельным введением цисплатина.

T2aN1M0, T2bN1M0

— при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза — послеоперационное облучение с еженедельным введением цисплатина;

— при выявлении метастазов и противопоказаниях к комбинированному лечению — ХЛЛ и в последующем решение вопроса о возможности выполнения экстрафасциальной лимфаденэктомии.

T3aN0M0, T3bN0M0

— ХЛЛ.

T3ab1N1M0

— ХЛЛ с последующим решением вопроса о возможности выполнения экстрафасциальной лимфаденэктомии.

T4aN0-1M0, T4bN0-1M1

— ХЛЛ по индивидуальному плану.

В Луганской области заболеваемость раком шейки матки составила в 2005 году 16,9 случая на 100 тыс. населения [15]. В Луганском областном онкологическом диспансере сочетанная лучевая терапия проводится примерно 75 % пациенток с этим диагнозом. Тактика лечения определяется распространенностью опухолевого процесса, отсутствием или наличием негативных факторов прогноза заболевания.

Одним из важнейших современных направлений в лучевой терапии гинекологических злокачественных опухолей продолжает считаться направленное моделирование исходной радиочувствительности опухолевых клеток с обеспечением протективного эффекта на здоровые органы и ткани, окружающие опухоль. Увеличение скорости регрессии опухоли имеет реальные клинические перспективы, так как уменьшение линейных размеров и объемов опухоли обеспечивает улучшение локального статуса и повышает показатель первичной излеченности [14]. Для повышения эффективности лечения больных раком шейки матки мы применили антинеопластический препарат, индуктор апоптоза, полипептидный комплекс ГА-40.

В данной работе мы стремились оценить эффективность полипептидного комплекса ГА-40, выделенного из экстракта купены кольцевидной (Polgonatum varticillatum) в клинических условиях при лечении больных, получающих лучевую терапию по поводу рака шейки матки.

Злокачественные опухоли относятся к группе заболеваний, генез которых имеет отношение к подавлению апоптоза. Интерес к этой проблеме неуклонно растет. Отмечается, что апоптоз поражает индивидуальные клетки и практически не затрагивает их окружение, не приводит к формированию вокруг поврежденных клеток очага воспаления, как при некрозе. Комплекс полипептидов препарата ГА-40 взаимодействует с мембранными структурами атипичных клеток и инициирует механизм апоптоза. ГА-40 избирательно усиливает противоопухолевый иммунитет путем увеличения количества антителообразующих клеток и достоверного повышения продукции интерферона гамма. Препарат усиливает продукцию фактора некроза опухоли альфа (TNF a ) при взаимодействии с мембранными структурами мононуклеарных клеток, а также оказывает мощное антиоксидантное действие, чем компенсирует токсические эффекты проводимой лучевой и химиотерапии [16].

За период с июня по ноябрь 2007 года мы выбрали девять пациенток с диагнозом «рак шейки матки» 7-й стадии T2bN0M0 и 2-й стадии T2bN1M0, ІІ клиническая группа. Пяти пациенткам был назначен ГА-40 в рекомендуемой дозе 2 мкг на 1 килограмм массы тела, суммарная доза колебалась от 140 до 160 мкг. Инъекции проводились 1 раз в сутки, в 19 часов, на протяжении 21 дня [17]. Четыре пациентки получали сочетанную радиотерапию без назначения ГА-40.

У больных, которым был назначен ГА-40, исходное состояние иммунной системы оценивалось с помощью иммунограммы перед началом лечения. После завершения терапии также оценивали состояние иммунной системы. Мы определяли 8 показателей: зрелые Т-клетки, Т-хелперы, Т-киллеры супрессоры, натуральные киллеры, В-клетки, IgM, IgA, IgG. У трех больных перед началом лечения была отмечена иммунодепрессия: снижение количества Т-хелперов, Т-киллеров супрессоров и натуральных киллеров. У двух пациенток — повышение IgA. После окончания курса ГА-40 отмечена нормализация показателей работы иммунной системы у четырех пациенток из пяти, у которых отмечался несколько сниженный уровень показателей натуральных киллеров и сохранялись повышенные показатели IgM и IgА, что может быть объяснено наличием воспалительных процессов после проведенной лучевой терапии. В процессе лечения у больных не было отмечено возникновения анемий и лейкопений, и, несмотря на распространенный опухолевый процесс, токсические эффекты не отмечались. Данные иммунограмм представлены в табл. 1.

Как говорилось выше, в данную работу мы включили 9 пациенток, 5 из которых перед началом лучевой терапии получили курс лечения ГА-40. Перед началом лечения у всех 9 пациенток опухоль поражала шейку матки, у 6 из них — с переходом на своды влагалища и параметрий. При этом у 2 больных были обнаружены метастазы в тазовых лимфоузлах.

4 пациентки получали лучевую терапию без предварительного применения ГА-40. У 3 из них зафиксирован регресс опухоли с сокращением объема опухолевой ткани на 20–30 %, обнаружены единичные очаги некротизации и склероза. У одной пациентки клинически и по данным УЗИ объем опухоли сократился незначительно, размеры пораженных лимфоузлов не уменьшились. При этом курс лучевой терапии 2 пациентки переносили с возникновением явлений выраженной интоксикации, которые приходилось купировать симптоматически.

При оценке локального статуса после окончания курса лучевой терапии на фоне использования индуктора апоптоза ГА-40 у 3 больных отмечался выраженный регресс опухоли клинически и по данным УЗИ: на 60–90 % сократился объем опухолевой ткани, проявились очаги некротизации и склероза. У 2 пациенток опухоль уменьшилась на 30 %, лимфоузлы с метастазами — на 30–40 %. Курсы лучевой терапии пациентки перенесли удовлетворительно, проявлений интоксикации не наблюдалось.

Таким образом, при использовании индуктора апоптоза ГА-40 у больных, получавших сочетанную лучевую терапию, мы отметили выраженный лечебный эффект и отсутствие явлений интоксикации. В то же время лучевая терапия без предварительного курса ГА-40 оказалась менее эффективной, наблюдались побочные эффекты.

Очевидно, что приведенная выше информация не является статистически достоверной в связи с малым количеством наблюдений, однако, основываясь на полученных результатах, считаем целесообразным применение препарата ГА-40 с дальнейшим мониторингом иммунологических показателей пациентов. Дополнительные результаты будут представлены в последующих публикациях.