Журнал «Медицина неотложных состояний» 7 (62) 2014

Статья опубликована на с. 154-155

Важливою проблемою сучасної кардіології і нефрології є проведення раціональної фармакотерапії кардіоренального синдрому. Доведений взаємний негативний вплив дисфункції нирок і серця проявляється прогресуванням ниркової дисфункції при зростанні хронічної серцевої недостатності та погіршенням функції серця при прогресуванні ниркової недостатності. У цей час зниження функції нирок розцінюють як фактор прискореного розвитку патології серцево-судинної системи. Питання лікування кардіоренального синдрому займають вагоме місце за актуальністю та значущістю в сучасній клінічній медицині та фармації. Захворювання серця і нирок характеризуються тяжким перебігом, розвитком рецидивів захворювань, що призводять до тривалої втрати працездатності та інвалідності. Незважаючи на використання сучасних методів лікування, захворювання серця і нирок призводять до розвитку ниркової та серцевої недостатності, при якій летальність досягає 50 %. Зниження клубочкової фільтрації визначається як незалежний фактор ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Це погіршує прогноз при гострому коронарному синдромі, після коронарного шунтування, системної тромболітичної терапії.

Крім значної поширеності захворювань серця і нирок, ураження їх зустрічаються при багатьох патологічних станах: інтоксикаціях, шокових станах, хворобах печінки, цукровому діабеті, тяжких гестозах, колагенозах та інших системних захворюваннях.

Нерідко фармакотерапія нефропатій може бути причиною розвитку рецидивів захворювання. У зв’язку з цим основними вимогами до нефропротекторних засобів є відсутність токсичності й небажаних побічних явищ при їх застосуванні. Складний патогенез хвороб серця і нирок передбачає комплексний фармакотерапевтичний вплив на різні ланки патологічного процесу. Враховуючи значне поширення захворювань серця і нирок, їх прогресуючий перебіг із частим порушенням ниркової функції, недостатньою кількістю нефропротекторних препаратів, залишається актуальним пошук нових лікарських засобів для профілактики і лікування кардіоренального синдрому.

Синтез модифікованих аналогів біологічно активних речовин природного походження є одним із пріоритетних напрямків наукових досліджень для вирішення проблеми лікування патології нирок і серцево–судинних захворювань.

Метою даного дослідження був комп’ютерній прогноз імовірних видів біологічної активності та проведення цілеспрямованого фармакологічного скринінгу вперше синтезованих речовин в ряду N-С8-заміщених і конденсованих похідних ксантину.

За результатами комп’ютерного прогнозу ймовірних видів фармакологічної активності серед 860 вперше синтезованих речовин в ряду N-С8-заміщених і конденсованих похідних ксантину за допомогою комплексу програм PASS були відібрані 135 сполук для проведення фармакологічного скринінгу. Одержані результати комп’ютерного прогнозу стали обґрунтуванням доцільності проведення досліджень спектра їх фармакологічної активності, встановлення залежності «структура — активність», що дозволило провести цілеспрямований пошук сечогінних сполук.

Оцінку екскреторної функції нирок проводили за показниками спонтанного діурезу, швидкості клубочкової фільтрації, концентрації креатиніну в плазмі крові та сечі, відносної реабсорбції води. Іонорегулювальну функцію оцінювали за показниками екскреції іонів натрію та його концентрації в сечі, а також реабсорбції і фільтраційного заряду іонів натрію. Концентрацію іонів натрію, калію у сечі та плазмі крові визначали методом полум’яної фотометрії на полум’яному фотометрі.

Установлено, що найбільш активною за діуретичним ефектом була сполука з умовною назвою бенфурам, що у дозі 30 мг/кг перевищувала дію гіпотіазиду. В умовах спонтанного діурезу бенфурам виявляє виражений сечогінний і натрійуретичний ефект при водному та сольовому навантаженні за рахунок покращення фільтраційної функції нирок. Перевагою бенфураму над гіпотіазидом є значно більша діуретична і значно менша калійуретична активність.

Бенфурам при тривалому застосуванні виявляє виражений діуретичний ефект за рахунок покращення фільтраційної функції нирок і зменшення реабсорбції іонів натрію в канальцях нирок, об’єму внутрішньосудинної рідини й натрію у плазмі крові.

Використання бенфураму при гострому нефриті значно покращує досліджувані показники діяльності нирок до 14 діб починаючи з 1-го тижня лікування.

Дослідження впливу бенфураму на діяльність нирок за умов різного рівня мінералокортикоїдної активності організму у щурів була відтворена модель блокади альдостеронових рецепторів шляхом перорального уведення тваринам спіронолактону в дозі 20 мг/кг. Враховуючи гіпотензивну  дію бенфураму та імовірність використання цієї субстанції за умов різної мінералокортикоїдної активності, також було досліджено  її  вплив на основні показники діяльності нирок на тлі підвищеної активності мінералокортикоїдів та з’ясування можливої ролі цих гормонів у реалізації ниркових ефектів бенфураму. Такі умови створювались шляхом уведення 0,5% масляного розчину докса в дозі 10 мг/кг протягом 4 днів.

Для визначення змін діяльності нирок під впливом бенфураму за умов зниженої активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи дослідження проводили після 7-денного введення препарату. Еналаприл уводили тваринам у шлунок через зонд у дозі 10 мг/кг на 1 % зависі крохмалю протягом 4 днів до проведення експерименту. Вивчали показники, що характеризують функціональний стан нирок у сечі та плазмі крові дослідних тварин. Вплив бенфураму на натрійуретичну активність плазми крові щурів досліджували за умов збільшення об’єму позаклітинної рідини в організмі. Попередньо було проведене біологічне тестування плазми крові щурів на натрійуретичну активність, що визначали за екскрецією іонів натрію з сечею і оцінювали в умовних од/мл натрійуретичного гормона (НУГ). За умовну одиницю приймали таку його кількість, яка здатна в 2 рази збільшити натрійурез порівняно з контролем.

Продукцію НУГ стимулювали збільшенням об’єму позаклітинної рідини, вводячи у хвостову вену щурів 0,9% розчин натрію хлориду в кількості 3 % від маси тіла. Контрольну й дослідну плазму тварин тестували на 10 щурах. НУГ плазми крові визначали за формулою: К = (М1 • М2 – m1m2) • Р – 1 x (М1 – М2) – 1, де К — вміст НУГ в 1 мл плазми крові; М1 — середня величина екскреції іонів натрію з сечею у контрольних тварин; m1 — стандартна похибка середньої арифметичної цього показника у контрольних тварин; М2— середня арифметична величина екскреції іонів натрію у дослідних тварин; м2 — стандартна похибка середньої арифметичної цього показника у дослідних тварин; Р — об’єм уведеної для тестування плазми крові в 1 мл.

Бенфурам при тривалому застосуванні виявляє виражений діуретичний ефект за рахунок покращення фільтраційної функції нирок і зменшення реабсорбції іонів натрію в канальцях нирок, об’єму внутрішньосудинної рідини і натрію у плазмі крові. На моделях хроматкалієвої нефропатії бенфурам зменшує патологічні зміни в морфоструктурі і функціональному стані нирок і серця.

Використання бенфураму при гострому нефриті значно покращує досліджувані показники діяльності нирок до 14 діб починаючи з 1-го тижня лікування.

Таким чином, гетероциклічні N-С8-заміщені і конденсовані похідні ксантину є перспективним класом органічних сполук для пошуку потенціальних препаратів із діуретичною активністю.