Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)

Участники:

Andriulli A., Италия; Barbu T.S., Румыния; Beglinger C., Швейцария; Chick J., Charnley R., Criddle D., Великобритания; Губергриц Н.Б., Украина; Hegyi P., Венгрия; Herzig K.-H., Финляндия; Hirota M., Япония; Johnson C., Великобритания; Karjula H., Финляндия; Karvonen A.-L., Финляндия; Keim V., Германия; Kemppainen E., Финляндия; Kleeff J., Германия; Копчак В.М., Украина; Lankisch P., Германия; Laukkarinen J., Финляндия; Levy P., Франция; Makitan M., Хорватия; Mayerle J., Германия; McKay C., Великобритания; Menezes N., Великобритания; Mentula P., Финляндия; McLaughlin E., Великобритания; Michalski C., Германия; Мойбенко М.А., Украина; Murphy J., Великобритания; Nordback I., Nordstrom P., Финляндия; Pandol S., США; Pap A., Венгрия; Pelli H., Финляндия; Permert J., Швеция; Petersen O., Великобритания; Petronijevic L., Сербия и Черногория; Pfutzer R., Германия; Pikkarainen P., Puolakkainen P., Финляндия; Raraty M., Великобритания; Rau В., Германия; Raty S., Saari L., Sand J., Финляндия; Singer M., Германия; Stajduhar D., Хорватия; Sutton R., Великобритания; Szabo G., США; Vento P., Финляндия; Загоренко Ю.А., Украина

Введение

Алкогольный панкреатит в ряде стран является значительной медицинской проблемой. Значение этой проблемы зависит от уровня потребления алкоголя в той или иной стране [1, 2]. В зависимости от региона до 70 % случаев острого панкреатита и до 90 % случаев хронического панкреатита связано со злоупотреблением алкоголем. Однако, несмотря на то, что выражение «чрезмерное употребление алкоголя» часто употребляется как в научной литературе, так и в клинической практике, остается невыясненным, каким именно должно быть количество употребляемого алкоголя для того, чтобы выставлять диагноз алкогольного панкреатита.

Существуют различия между эпидемиологией острого и хронического панкреатита в разных странах [3, 4], но это лишь частично объясняется разницей в количестве употребляемого в этих странах алкоголя. Недавно эти различия было предложено объяснять влиянием генетических факторов. В то же время критериям диагностики алкогольного панкреатита до настоящего времени уделялось мало внимания. Тем не менее необходима разработка диагностических и терапевтических стратегий для трех основных этиологических вариантов панкреатита: алкогольного, билиарного и идиопатического. Эти критерии должны быть использованы для выработки тактики лечения этих вариантов панкреатита и их применения в клинической практике. Для предотвращения рецидивов панкреатических атак и закрепления за пациентом мнения как об алкоголике особенно важна разработка унифицированных критериев алкогольного панкреатита. Они должны быть универсальными в том смысле, что их можно было бы использовать для диагностики как хронического, так и острого панкреатита. В настоящее время критерий чрезмерного употребления алкоголя («пациент пьет больше, чем доктор») используется неоправданно часто.

Современные научные достижения в значительной мере дали возможность углубить представления об алкогольном панкреатите и направлениях его лечения. Эта проблема неоднократно поднималась на предыдущих рабочих встречах, где обсуждались различные проблемы острого и хронического панкреатита и возможные терапевтические стратегии. В июле 2006 года в г. Тампере (Финляндия) был организован симпозиум (www.alcopancreatitis-workshop.tk), целью которого было ответить на вопрос: «Когда можно считать панкреатит алкогольным?». Симпозиум был проведен перед XXXVIII встречей Европейского клуба панкреатологов, на которой также обсуждались результаты симпозиума. Симпозиум не был основан на материальной заинтересованности участников и был проведен при финансовой поддержке Академии наук Финляндии, Гастроэнтерологической ассоциации Финляндии и Общества дигестивной хирургии Финляндии.

Ниже представлены обзоры обсуждений основных вопросов, созданные на основе презентаций и комментариев, а также основные результаты симпозиума [5–11].

Патогенез алкогольного панкреатита

Влияние неалкогольных компонентов алкогольных напитков на поджелудочную железу

Многие неалкогольные составляющие оказывают на желудочную секрецию совсем другой эффект, чем этанол [5]. Панкреатическая секреция ферментов стимулируется некоторыми безалкогольными составляющими пива, которые образуются при алкогольной ферментации глюкозы. Натуральные фенольные соединения, входящие в состав алкогольных напитков (например, кверцетин и ресвератрол), тормозят выделение ферментов in vitro, активируют звездчатые клетки поджелудочной железы и оказывают антиоксидантный эффект при экспериментальном остром панкреатите у крыс.

Несмотря на недостаточные данные о влиянии неалкогольных компонентов, можно предположить, что они могут участвовать как в защите, так и в повреждении поджелудочной железы, в регенерации ее тканей, даже если они не являются прямыми индукторами панкреатита. Хотя действие этих компонентов должно быть исследовано в будущем более детально, критерии алкогольного панкреатита не могут базироваться на их потреблении, то есть в критериях алкогольного панкреатита не должны упоминаться виды алкогольных напитков в зависимости от того или иного содержания в них безалкогольных компонентов.

Влияние этанола и его метаболитов на поджелудочную железу

S.J. Pandol, M. Raraty [6] подчеркнули важность значения в патогенезе алкогольного панкреатита метаболитов этилового спирта, которое преобладает над патогенетической ролью самого этилового спирта. Этанол метаболизируется не только оксидативным путем до ацетальдегида и ацетата, но также неокислительным путем до этиловых эфиров жирных кислот (ЭЭЖК). Действительно, из всех органов поджелудочная железа обладает наилучшей способностью (даже лучше печени) метаболизировать этиловый спирт до ЭЭЖК. В настоящее время доказано, что ЭЭЖК оказывают прямой и непрямой эффект на апоптоз клеток путем нарушения внутриклеточного метаболизма кальция. Это приводит к некрозу ацинарных клеток поджелудочной железы, а также влияет на систему плазминогена, что способствует усилению фиброза. Кроме прямого отрицательного влияния на поджелудочную железу этиловый спирт и его метаболиты повышают чувствительность органа к повреждениям, вызванным, например, избыточной стимуляцией. Этанол повышает чувствительность поджелудочной железы, влияя на системы киназ и факторы транскрипции, которые регулируют воспалительный ответ, экспрессию медиаторов апоптоза и некроза. Этанол и ацетальдегид могут также участвовать в генерировании свободных радикалов кислорода, которые, в свою очередь, влияют и на ацинарные, и на звездчатые клетки.

Следовательно, несмотря на то, что детальные механизмы алкогольного панкреатита (и острого, и хронического) еще далеко не до конца выяснены, уже существующие доказательства позволяют заключить, что метаболиты этилового спирта могут вызывать повреждение поджелудочной железы при еще не полностью выясненных условиях. Более того, если поражение поджелудочной железы однажды уже произошло, то независимо от причины оно может усугубляться этиловым спиртом. На основании исследований in vitro и in vivo на экспериментальных моделях можно сделать вывод, что этиловый спирт, возможно, действует как триггерный фактор или модулятор в присутствии других этиологических факторов панкреатита.

Влияние этанола на воспалительный ответ

Воспалительная реакция при панкреатите хорошо изучена, она играет важную роль в развитии полиорганной дисфункции при остром панкреатите. Влияние этилового спирта на воспалительный ответ менее изучено. G. Szabo et al. [7] проанализировали влияние этилового спирта на активацию клеток воспаления. Эквивалентные дозы этилового спирта, соответствующие умеренному потреблению алкоголя, оказывают in vitro противовоспалительный эффект на активацию моноцитов через ингибирование провоспалительных генов и торможение активации NF-κB, угнетение продукции туморнекротизирующего фактора-α (TNF-α) и стимуляцию выделения противовоспалительного интерлейкина-10. В отличие от этого острое воздействие алкоголя приводит к активации NF-κB, усилению продукции TNF-α и снижению уровня интерлейкина-10 при наличии комплексной стимуляции TLR2- и TLR4-лигандов

(TLR — специальные мембранные сигнальные рецепторы иммунной системы распознавания «свой — чужой»). Длительное употребление алкоголя также приводит к увеличению продукции NF-κB и TNF-α в ответ на стимуляцию TLR4 липополисахаридом (липополисахарид — эндотоксин грамотрицательной кишечной флоры, в частности, E.coli).

Таким образом, можно сделать вывод, что этанол может ослаблять или вызывать воспалительный ответ в зависимости от продолжительности действия и дозы, то есть употребление алкоголя может существенно влиять на повреждение поджелудочной железы независимо от его этиологии.

Краткие итоги обсуждения патогенеза алкогольного панкреатита

Имеющиеся знания о патогенезе панкреатита и влиянии алкоголя (этилового спирта, неалкогольных компонентов и метаболитов этанола) на поджелудочную железу и воспаление позволяют сделать заключение о двойственной роли алкоголя: он может выступать в качестве триггера заболевания, а также влиять на его течение независимо от этиологии. Следовательно, потребление алкоголя может влиять на течение панкреатита даже в тех случаях, когда доказана его неалкогольная этиология.

Диагностика неалкогольного панкреатита

Диагностика билиарного панкреатита

В своем обзоре R. Sutton et al. [8] подчеркнули важность правильной диагностики билиарного панкреатита, то есть панкреатита, связанного с желчнокаменной болезнью или микролитиазом. Специальное лечение с помощью эндоскопической сфинктеротомии и/или холецистэктомии может значительно улучшить течение заболевания и предотвратить рецидивы. Камни в желчном пузыре или главном желчном протоке, наличие которых подтверждено тем или иным методом визуализации, а также повышенные показатели АЛТ крови позволяют верифицировать билиарную этиологию панкреатитов в большинстве случаев. Это подтверждение должно быть основанием для эндоскопической сфинктеротомии в тяжелых случаях. Если визуализируется только расширенный холедох без конкрементов (> 8 мм в диаметре при наличии желчного пузыря или > 10 мм — после холецистэктомии; при возрасте < 70 лет и диаметре протока > 10 мм, при возрасте > 70 лет и диаметре протока > 12 мм), необходимо провести эндоскопическую ультрасонографию для выявления конкрементов, которые, возможно, не были обнаружены при обычной сонографии. Другое показание к эндоскопической сонографии — неясная этиология панкреатита. Затем это исследование должно быть проведено после выписки из стационара, так как камни могут быть обнаружены позже. Кроме того, необходимо исключить периампулярную опухоль. Если даже после проведения эндоскопической сонографии этиология заболевания все еще остается невыясненной, рекомендуется выполнение микроскопии желчи из желчного пузыря для выявления кристаллов, то есть для диагностики микролитиаза. Таким образом, значительное количество больных с панкреатитом неизвестной этиологии попадут в категорию билиарного панкреатита.

Следовательно, билиарный панкреатит следует диагностировать при выявлении желчных конкрементов или микролитиаза. Повышение чувствительности диагностических методов нарастает от биохимических тестов, характеризующих функцию печени, и трансабдоминального УЗИ к эндоскопической сонографии и анализу кристаллического состава желчи. У больных алкогольным панкреатитом кристаллы в желчи в большом количестве не обнаруживают. Однако из-за наличия у одного и того же пациента желчных камней и злоупотребления алкоголем точная этиология панкреатита может остаться неуточненной. Алкоголь может быть вторым этиологическим фактором или только модифицировать течение билиарного панкреатита. Во избежание рецидива панкреатической атаки в этих случаях необходимо учитывать все возможные причины заболевания. Более того, алкогольный панкреатит развивается лишь у небольшой части пациентов, злоупотребляющих алкоголем. Таким образом, пациент, злоупотребляющий алкоголем, должен быть обследован с использованием тех же методов, что и пациент, не злоупотребляющий алкоголем, для выявления возможной другой причины панкреатита.

Диагностика неалкогольного и небилиарного панкреатита

Описано множество других этиологических факторов панкреатита, кроме алкоголя и желчнокаменной болезни. В своем обзоре E. Kemppainen, P. Puolakkainen [9] выделили наиболее важные причины панкреатита, которые следует принимать во внимание в клинической практике.

Определение уровня триглицеридов в сыворотке крови должно проводиться в плановом порядке при госпитализации у всех пациентов с острым панкреатитом, так как показатели триглицеридов снижаются очень быстро в течение 24–48 часов. Если этот уровень превышает 11 ммол/л (1 мг/дл), то это указывает на то, что панкреатит вызван гипертриглицеридемией. Более низкие, но все же повышенные по сравнению с нормой значения можно считать лишь этиологическими кофакторами панкреатита. Снижение уровней триглицеридов хотя бы наполовину эффективно предотвращает рецидивы панкреатических атак. Однако диагностику панкреатита, ассоциированного с триглицеридемией, затрудняет тот факт, что употребление алкоголя само по себе способствует повышению уровня триглицеридов в крови.

Первичная или вторичная гиперкальциемия является редкой причиной развития панкреатита. Несмотря на это, содержание кальция в сыворотке крови должно быть определено у всех пациентов с острым панкреатитом в плановом порядке при госпитализации. Это должно быть сделано не столько для того, чтобы выявить гиперкальциемию как редкую причину заболевания, сколько для определения его тяжести. Ложные низкие показатели часто встречаются при тяжелом панкреатите, а иногда — при легком течении заболевания, но при низком уровне альбумина в сыворотке крови. В связи с этим рекомендуется определять уровень кальция в сыворотке крови при дальнейшем наблюдении за больным, особенно если этиология панкреатита остается неизвестной.

Необходимо обследовать больного в отношении возможного наследственного панкреатита, панкреатита, развившегося после эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии, травмы, предшествующей инфекции или лекарственного панкреатита. При выполнении эндоскопической сонографии для выявления желчных камней нельзя забывать о необходимости осмотра в отношении периампулярной опухоли. Уточнение этиологии часто рецидивирующего панкреатита может потребовать проведения эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии и/или сфинктероманометрии для выявления органических или функциональных причин нарушения оттока панкреатического секрета. При хроническом или рецидивирующем остром панкреатите в случае подозрения на аутоиммунную этиологию заболевания по данным методов визуализации следует определять содержание IgG4 в сыворотке крови и проводить биопсию поджелудочной железы трансабдоминально или эндоскопически. Результаты этих методов особенно важны перед решением об оперативном лечении пациентов с хроническим панкреатитом при отсутствии кальцификатов поджелудочной железы.

Таким образом, тщательный сбор анамнеза (прием медикаментов, наследственность, травмы, токсические воздействия, аутоиммунные заболевания, оперативные вмешательства, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, беременность, инфекционные заболевания), исследования содержания триглицеридов и кальция в крови должны быть проведены у каждого пациента. При часто рецидивирующем остром панкреатите или хроническом панкреатите рекомендуется проведение эндоскопической сонографии / магниторезонансной холангиопанкреатографии / эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии / манометрии сфинктера Одди, определения содержания IgG4 в сыворотке крови, а в некоторых случаях — и биопсии поджелудочной железы.

Употребление алкоголя больными панкреатитом

В своем обзоре J. Sand et al. [10] изложили имеющиеся на сегодняшний момент данные о потреблении алкоголя и о трудностях получения этой информации у больных острым или хроническим панкреатитом. Несмотря на то, что связь между злоупотреблением алкоголем и развитием панкреатита была доказана более 100 лет назад, все еще неясно, почему клинические проявления панкреатита развиваются только у некоторых алкоголиков. Вероятно, курение является существенным кофактором в развитии хронического панкреатита, тогда как ассоциация курения и острого панкреатита требует дальнейшего изучения. Эпидемиологические исследования отчетливо демонстрируют наличие связи между количеством потребляемого алкоголя в определенной популяции и частотой развития в этой популяции острого и хронического панкреатита. Риск развития острого или хронического панкреатита значительно повышается с увеличением потребления алкоголя, но зависит от индивидуальных особенностей пациента. Более того, риск рецидивов острого панкреатита после первой панкреатической атаки также сильно зависит от того, продолжает ли пациент употреблять алкоголь и в каком количестве. Отказ от алкоголя может предотвратить рецидив панкреатита и уменьшить интенсивность боли при хроническом панкреатите. Поэтому следует стремиться к уменьшению употребления алкоголя после перенесенного острого панкреатита и после установления диагноза хронического панкреатита. Установление каких-либо доз потребляемого алкоголя как критерия диагноза алкогольного панкреатита в настоящее время происходит не на основе научных данных, а, скорее, на основе «джентльменских соглашений» между панкреатологами.

Таким образом, реальная оценка уровня потребления алкоголя в граммах этанола в день очень сложна, если вообще возможна, в связи с массой факторов: недисциплинированностью алкоголиков, употреблением различных алкогольных напитков, снижением памяти у алкоголиков, из-за чего они не могут вспомнить дозы, потребляемые в недалеком прошлом (даже вчерашнюю дозу после запоя), традиционной тенденцией занижать дозы алкоголя, о которых сообщается врачу, если даже пациент помнит реальные дозы. Кроме того, алкоголь как фактор риска развития панкреатита не имеет безопасной дозы. Известно лишь, что риск развития панкреатита повышается с увеличением дозы алкоголя. В этой ситуации полный отказ от алкоголя — это единственный способ предотвращения алкогольного панкреатита. Следует учитывать, что полная абстиненция может оказаться невозможной для алкоголиков и для лиц, соблюдающих трезвый образ жизни в течение нескольких месяцев, но чувствующих себя вычеркнутыми из общества из-за отказа от «нормальной» жизни. На практике более рационально использовать три категории в отношении алкогольной этиологии панкреатита: вероятную — при чрезмерном употреблении алкоголя, возможную — при меньшем употреблении алкоголя и неалкогольную — при незначительном употреблении алкоголя.

Определение употребления алкоголя

J. Chick, E. Kemppainen [11] еще раз обратили внимание на определение дозы употребляемого алкоголя. Подозрение на злоупотребление алкоголем может быть основано на социальных, производственных, психических и других медицинских факторах, ассоциированных с чрезмерным употреблением алкоголя. Наиболее результативным в этом отношении является вопрос: «Как часто вы пьете более 70 г в день?» (имеется в виду доза, эквивалентная 70 г чистого этанола; при этом необходимо принимать во внимание наиболее распространенные в данной местности алкогольные напитки и их традиционное количество). Ответ «Как минимум один раз в неделю» автоматически обязывает задать следующий вопрос по одному из указанных далее опросников. «FAST» и «AUDIT» являются наиболее эффективными опросниками для выявления количества потребляемого алкоголя, а «SADD» и «CAGE» — для определения алкогольной зависимости. Одновременное употребление седативных препаратов увеличивает вероятность существования алкогольной зависимости.

Анализы крови не имеют преимуществ перед опросниками. Лабораторные исследования применяют в случаях, когда невозможно собрать анамнез у пациента или членов его семьи. Карбогидратдефицитный трансферрин (КДТ) сыворотки крови является наиболее информативным лабораторным исследованием, результаты которого могут подтвердить потребление высоких доз алкоголя. На гастроэнтерологическом амбулаторном приеме у больных хроническим или рецидивирующим острым панкреатитом можно применить дыхательный тест на алкоголь.

Таким образом, можно предположить, что с помощью простых опросников («FAST», «AUDIT») возможно выявить больных, употребляющих большие дозы алкоголя. Если получение ответов на вопросы невозможно, целесообразно исследовать определение КДТ сыворотки крови.

Критерии алкогольного панкреатита

На основе приведенных выше обзоров [5–11], а также на основе результатов дискуссий, имевших место на рабочей встрече и на XXXVIII встрече Европейского клуба панкреатологов, предложены следующие критерии алкогольного панкреатита для применения как в научной, так и в практической работе с пациентами с предполагаемым алкогольным панкреатитом.

Хотя чаще всего у пациентов с острым и хроническим панкреатитом имеет место один этиологический фактор заболевания, необходимо помнить, что у некоторых больных могут иметь место два и более этиологических фактора. Соответственно при обнаружении одного фактора необходимо проведение дальнейших исследований для выявления других возможных причин панкреатита. Для того чтобы считать панкреатит алкогольным, необходимо доказать злоупотребление алкоголем. Это может быть сделано при помощи опросника «AUDIT», рекомендованного ВОЗ (www.who.int/substance_abuse/publications/alcohol/en/), согласно которому результат 0–3 балла указывает на незначительное потребление алкоголя, 4–7 баллов — на низкое потребление, 8 и более баллов — на высокое (критическое) потребление [12]. Возможно также использование еще более простого опросника «FAST», согласно которому отрицательный ответ на первый вопрос свидетельствует о незначительном потреблении алкоголя; положительный ответ на первый вопрос, но отрицательный ответ на второй вопрос — о низком потреблении алкоголя; положительный ответ на оба вопроса — о высоком потреблении алкоголя [13]. В редких случаях, когда невозможно применить опросники, необходимо определить уровень КДТ в сыворотке крови [14, 15]. Порог чувствительности КДТ зависит от применяемого метода, поэтому врач должен знать, каким именно методом проводится исследование. Независимо от применяемого метода диагностики высокое потребление больших доз алкоголя коррелируют с возможной алкогольной этиологией панкреатита, низкие дозы потребляемого алкоголя не исключают алкогольную этиологию панкреатита, и наоборот, незначительные дозы алкоголя не дают возможности отрицать неалкогольную этиологию панкреатита.

Результаты рабочей встречи
переведены и адаптированы
проф. Н.Б. Губергриц
и к.м.н. Ю.А. Загоренко