Журнал «» 6 (38) 2014

Статья опубликована на с. 46-55

Введение

Современные рекомендации по лечению артериальной гипертензии (АГ) предусматривают более частое назначение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов, в том числе и как стартового лечения пациентов высокого риска [1, 6, 7]. Научные исследования показывают более выраженную эффективность комбинаций, что выражается в большей степени снижения артериального давления (АД), в большем количестве пациентов, у которых удается достигнуть целевых уровней АД, и пациентов, отреагировавших на такую терапию, а также большем числе пациентов, приверженных к лечению [14, 15].

Комбинация диуретика и бета-адреноблокатора, несмотря на многолетнюю историю ее использования, в современных рекомендациях не рассматривается как первостепенная в силу возможных побочных метаболических эффектов [1, 11, 17]. Поэтому вопрос выбора оптимального диуретика как ведущего препарата в такой комбинации остается приоритетным. Известно, что наиболее сильная доказательная база среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков накоплена в отношении хлорталидона. Этот препарат не только показал свою эффективность по сравнению с плацебо, но и не проиграл ни одного сравнительного исследования с более современными антигипертензивными препаратами [9, 17, 18]. По данным метаанализов и прямых сравнительных исследований, хлорталидон обладает наиболее выраженным антигипертензивным действием в этом классе препаратов [12, 16]. При этом длительные метаболические эффекты хлорталидона оказались не столь неблагоприятными, как предполагалось изначально [8, 10, 13]. Учитывая данные обстоятельства, а также доступную стоимость препарата, представилось перспективным изучить антигипертензивные свойства фиксированной комбинации на основе хлорталидона с бета-адреноблокатором в одной таблетке в широкой популяции больных АГ.

Целью настоящей работы стала оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии на основе хлорталидона и атенолола в одной таблетке (тенорик) у пациентов с гипертонической болезнью.

Материал и методы

В исследовании принимали участие 330 врачей первичного контакта (семейные врачи, терапевты, кардиологи) из различных регионов Украины (полный список приведен в конце статьи). Всего в исследование было включено 3000 больных с уровнем АД 140/90 мм рт.ст. и выше. Настоящая статья основана на анализе первых 1798 пациентов, включенных в исследование.

В исследование были включены пациенты мужского и женского пола старше 18 лет с уровнем систолического АД > 140 мм рт.ст. и < 220 мм рт.ст. и/или диастолического АД > 90 мм рт.ст. и < 130 мм рт.ст. (1-я, 2-я и в меньшей части 3-я степень АГ), подписавшие информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критериями невключения в исследование были:

— истинная рефрактерная АГ (отсутствие достижения целевого уровня АД при приеме трех и более препаратов, один из которых диуретик);

— синусовая брадикардия;

— AV-блокада II–III степени;

— тяжелое нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 40 мл/мин);

— анурия;

— тяжелое нарушение функции печени (уровень ферментов более чем в 3 раза выше нормы);

— бронхиальная астма;

— бронхообструктивный синдром;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— планируемая беременность, беременность и период лактации;

— острая сердечная недостаточность и хроническая сердечная недостаточность в период декомпенсации;

— гипокалиемия (уровень калия в сыворотке ниже 3,5 ммоль/л);

— синдром слабости синусового узла.

Длительность исследования составила 6 недель.

Физикальное обследование, наряду с общепринятым обследованием по органам и системам, включало измерение роста, веса и окружности талии. В дальнейшем рассчитывали индекс массы тела (ИМТ):

ИМТ = вес (кг)/рост² (м).

Также на первом и последнем визите оценивались данные лабораторных исследований: уровень креатинина, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, триглицеридов, калия, натрия и глюкозы в сыворотке крови; наличие протеинурии или микроальбуминурии.

Офисное измерение АД осуществлялось перед приемом следующей дозы антигипертензивного препарата между 8:00 и 10:00. АД измерялось методом Короткова в положении сидя три раза с интервалом 2 минуты. В протокол вносилось среднее АД. Частота сердечных сокращений (ЧСС) определялась после второго измерения АД. Контроль офисного АД и ЧСС и оценка переносимости лечения проводились исходно, через 2 недели, 4 недели, 6 недель.

Первичное назначение препарата тенорик (производства компании «Ипка», Индия) в дозе 50/12,5 или 100/25 мг осуществлялось по усмотрению врача в соответствии с исходным состоянием пациента. Препарат назначается либо отдельно, либо с другими антигипертензивными средствами 1 раз в сутки. Решение об усилении антигипертензивной терапии в виде повышения дозы исследуемого препарата или добавления дополнительных антигипертензивных препаратов принималось лечащим врачом. Рекомендованное увеличение дозы (шаг) составляло 50/12,5 мг. В то же время у некоторых пациентов дозу снизили до 1/2 исходной — 25/6,25 мг. Отмена препарата производилась при непереносимости или вследствие побочных эффектов в любой момент исследования.

В ходе исследования обязательно регистрировались жалобы больных и наличие побочных явлений на фоне терапии тенориком. На каждое побочное явление заполнялась стандартная, разработанная Фармакологическим центром Украины форма. Все формы направлялись в украинский офис спонсора исследования — компании «Ипка» (Индия). В случае возникновения серьезного побочного явления компания информировала центр по побочным явлениям Фармакологического комитета Украины.

Первичной конечной точкой исследования было снижение АД у включенных в исследование пациентов. Вторичной конечной точкой исследования было определение доли пациентов, у которых систолическое АД снизилось на 20 мм рт.ст. и более; у которых диастолическое АД снизилось на 10 мм рт.ст. и более; доли пациентов, которые достигли целевого уровня (< 140/90 мм рт.ст.) АД.

Результаты каждого пациента вносились в индивидуальную карту больного во время каждого планового посещения врача пациентом, а на их основе была создана компьютерная база данных в системе Microsoft Excel. Статистическая обработка осуществлялась в среде Statistica. В таблицах приведены средние данные с учетом средней погрешности. Для сравнения использовали парный тест. Достоверность определяли по критерию Стьюдента.

Результаты

Исходная клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1 и 2. Как видно из таблиц, в исследование было включено меньшее количество мужчин и несколько большее количество женщин, почти треть (30 %) из которых характеризовались наличием ожирения (ИМТ ≥ 30 кг/м²).

У большинства больных (68 %) имел место установленный диагноз хронической ишемической болезни сердца (ИБС), а 9 % перенесли инфаркт миокарда. С нашей точки зрения, большая доля пациентов с хронической ИБС, включенных в исследование, была обусловлена наличием бета-блокирующего компонента в препарате. Дислипидемия была выявлена у 41 % больных, курящие составили 21 %, у 13 % обследованных больных был сахарный диабет. 89 % больных имели 2-ю стадию гипертонической болезни и только 11 % — 1-ю стадию.

Распределение больных по исходному уровню АД представлено в табл. 3. Как видно из таблицы, большинство больных (48,5 %) при включении в исследование имели 2-ю степень повышения АД, меньшая часть (13,5 %) — 1-ю степень и более одной трети больных (38 %) — 3-ю степень повышения АД.

Подавляющее большинство больных, включенных в исследование, хорошо и удовлетворительно переносили прием препарата: хорошую субъективную переносимость лечения отметили 76,3 % (1303) больных, удовлетворительную — 22,6 % (387) пациентов и отсутствие эффекта от лечения либо неудовлетворительную реакцию отметили 1,1 % (18) больных.

Изменение дозы препарата во время визитов к врачу представлено в табл. 4. Как видно из таблицы, если в начале дозу 50/12,5 мг принимала только одна треть пациентов, а более 60 % больных принимали дозу более 100/25 мг, то к концу периода наблюдения уже более 50 % пациентов принимали дозу 50/12,5 мг, а дозу 100/25 мг и более принимали всего лишь около 45 % больных. Таким образом, мы можем констатировать, что в процессе исследования реже была необходимость увеличивать дозу препарата, а чаще ее приходилось снижать (данные о динамике дозы тенорика представлены в табл. 6). Данные о дополнительной антигипертензивной терапии представлены в табл. 5. Если на первом визите дополнительную терапию принимали 38,3 % больных, то к концу исследования их число уменьшилось до 28,5 %. Данные о динамике сопутствующей терапии представлены в табл. 7. Видно, что сопутствующая терапия в подавляющем большинстве случаев не изменялась, а если и изменялась, то по большей части изменения носили характер снижения интенсивности. Необходимость в сопутствующей терапии уменьшилась с 38 % на 1-м визите до 28 % на 4-м визите. Только у незначительной части пациентов сопутствующая антигипертензивная терапия усиливалась: у 7,9 % на втором визите, у 5 % на третьем визите и у 0,6 % на четвертом визите.

Динамика снижения АД на визитах представлена на рис. 1. Из рисунка видно, что на фоне лечения наблюдалось прогрессирующее (возрастающее по мере длительности приема препарата) достоверное снижение уровня как САД, так и ДАД с достижением уровня 135/80 мм рт.ст. на 4-м визите через 6 недель. Таким образом, снижение АД составило 31/19 мм рт.ст. Кроме этого, отмечалось снижение ЧСС на 17 уд/мин, на последнем визите она в среднем достигала 71 уд/мин.

На рис. 2 представлена динамика удельного веса пациентов, достигших целевого уровня АД (< 140/90 мм рт.ст.), а также отреагировавших на лечение достоверным снижением АД (на 20/10 мм рт.ст.). Как видно из рисунка, 99,8 % больных до начала исследования имели уровень АД выше целевого. На 2-м визите через 2 недели целевой уровень АД был достигнут у 20 % пациентов, однако еще 65,5 % позитивно отреагировали на лечение. К итоговому визиту через 6 недель целевой уровень АД был достигнут у 53,9 % больных, а еще у 43,8 % больных наблюдалось снижение АД на 20/10 мм рт.ст. и более. Уменьшение относительной доли пациентов, у которых наблюдалось снижение АД на 20/10 мм рт.ст. на 3-м и 4-м визитах по сравнению с предыдущим визитом, связано с тем, что часть этих пациентов переходила в категорию, у которой наблюдалось достижение целевого уровня АД (< 140/90 мм рт.ст.). Таким образом, за 6 недель терапии препаратом тенорик у 97,7 % больных удалось достичь существенного снижения АД.

Динамика биохимических параметров сыворотки крови представлена в табл. 9. Как видно из таблицы, у обследованных больных наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы на 0,16 ммоль/л. Причем этот показатель исходно и в конце наблюдения находился в пределах нормальных величин. Нами также отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина (на 0,32 ммоль/л) и триглицеридов (на 0,12 ммоль/л). Следует отметить, что исходные величины этих параметров были повышены, однако дополнительный прием статинов к уже проводившейся терапии не назначался. Уровень креатинина сыворотки крови незначительно понизился (на 2,3 мкмоль/л), что было также достоверно, но при этом его уровень находился в пределах нормальных величин. Аналогично отмечалось достоверное снижение уровня мочевой кислоты (на 16 мкмоль/л) в пределах нормальных значений этого показателя как до, так и на фоне проводимой терапии. Таким образом, следует констатировать, что 6-недельный курс лечения фиксированной комбинацией хлорталидона с атенололом не приводил к известным негативным метаболическим последствиям у обследованных больных. На фоне терапии отмечалось достоверное снижение уровня калия в сыворотке крови (0,12 ммоль/л), которое также происходило в рамках нормальных величин этого показателя. Число пациентов, у которых исходно наблюдалась гипокалиемия (уровень калия в сыворотке ниже 3,5 ммоль/л), составило 8,3 % (21 пациент). На фоне лечения снижение уровня сывороточного калия ниже указанного предела наблюдалось еще у 6 больных, что составило 11,7 % (27 пациентов). Для сравнения: в исследовании ALLHAT частота гипокалиемии в группе хлорталидона через 1 год лечения составила 12,9 %, при этом тяжелая гипокалиемия (менее 3,2 ммоль/л), требовавшая медикаментозной коррекции, наблюдалась у 3,5 % пациентов [8].

В табл. 10 представлена частота развития побочных эффектов в процессе лечения тенориком. Как видно из таблицы, наиболее частым побочным эффектом была головная боль (17,7 %), а также покраснение кожных покровов (8 %). Оба побочных эффекта не требовали отмены препарата. Головная боль в данном контексте обсуждается как побочное действие препарата потому, что ее появление было зафиксировано в процессе наблюдения за пациентами в течение исследования. В то же время следует отметить, что в значительной части этих наблюдений появление головной боли могло быть ассоциировано с естественным течением гипертонической болезни. Аналогичную оценку можно дать и побочному эффекту, который обозначен как покраснение кожных покровов. Особого внимания требует оценка частоты брадикардии (5,2 %) и блокад сердца (0,5 %). Это наиболее серьезные побочные эффекты, которые требовали пересмотра дозировок или даже отмены препарата. Тем не менее их частота не превышала таковую при использовании стандартных доз бета-адреноблокаторов. Еще один значимый побочный эффект — резкое снижение АД — наблюдался у 4,9 % больных и в основном был связан с начальной высокой дозой препарата. В большинстве случаев он требовал коррекции дозы, а не отмены препарата.

Частота отмены тенорика на визитах представлена в табл. 11. Как видно из таблицы, препарат был отменен всего у 51 больного (3,1 %), что соответствует частоте побочных эффектов антигипертензивной терапии лучшими средствами. Частота отмен была приблизительно одинаковой на 4-й и 6-й неделях приема препарата — 1,4 и 1,5 %. Таким образом, проведенное исследование показало хорошую переносимость препарата тенорик в дозе 50/12,5–200/50 мг в течение 6 недель постоянного приема у больных гипертонической болезнью I–II стадии.

Обсуждение

Цели лечения АГ — оптимальный контроль высокого АД, а также снижение сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и смертности. Все текущие рекомендации предполагают, что для достижения целевых уровней АД у большинства пациентов с АГ потребуется более одного антигипертензивного препарата. Однако антигипертензивное действие комбинированных препаратов часто меньше, чем просто арифметическая сумма эффектов двух лекарств. Эффективной комбинация будет только тогда, когда препараты, которые добавляют друг к другу, будут взаимно потенцировать их первичное антигипертензивное действие, а побочные эффекты будут сведены к минимуму вследствие разных механизмов действия. В самых лучших сочетаниях фармакологические свойства одного препарата будут нивелировать побочные эффекты другого. Еще более важно то, что комбинации позволяют использовать более низкие дозы антигипертензивных препаратов, вследствие чего снижается частота побочных эффектов, повышается приверженность к терапии. Все это в конечном итоге ведет к улучшению контроля АД у больных. Кроме того, при использовании комбинированных препаратов антигипертензивный ответ наблюдается более часто, чем при применении любого препарата в одиночку.

Один из наилучших метаанализов клинических исследований эффективности антигипертензивных средств был проведен M. Law и др. [15]. Они изучили пять групп антигипертензивных препаратов, в том числе тиазиды, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и антагонисты кальция, и пришли к выводу, что в стандартных дозах антигипертензивные эффекты этих классов препаратов являются эквивалентными среднему снижению систолического АД на 9,1 мм рт.ст. и диастолического АД на 5,5 мм рт.ст., а эффекты комбинации лекарственных препаратов были аддитивными. При использовании половинной суточной дозы среднее стандартизированное снижение АД с уровня 150/90 мм рт.ст. составило 7,1/4,4 для одного препарата и 13,3/7,3 мм рт.ст. — для комбинации из двух препаратов в половинной суточной дозе. Сходные данные получены и другими исследователями [14, 19].

В нашем исследовании при использовании фиксированной комбинации двух препаратов было получено снижение АД на 31/19 мм рт.ст. К концу исследования почти у половины пациентов (45 %) доза тенорика была больше половины от суточной, а исходный уровень АД до начала приема препарата был 166/99 мм рт.ст. Более трети пациентов исходно имели уровень АД выше 180/120 мм рт.ст. Известно, что степень снижения АД на фоне лечения, особенно при использовании комбинированной терапии, тем больше, чем выше его исходный уровень. Тем не менее степень снижения АД в нашем исследовании представляется несколько большей, чем следовало бы ожидать на основании данных литературы. Объяснением этому может быть отсутствие слепого плацебо-контроля. Как правило, когда врачи знают о препарате и его свойствах, то наблюдаемый эффект несколько больше, чем в исследованиях со слепым контролем.

Если сравнить данные, полученные в настоящем исследовании, с результатами подобных открытых многоцентровых исследований, проведенных нашей группой ранее с другими комбинированными препаратами — периндоприл + индапамид [2], фозиноприл + гидрохлортиазид [3], лизиноприл + гидрохлортиазид [4], валсартан + амлодипин [5], то следует отметить, что степень снижения АД в них составила от 28 до 35 мм рт.ст. для систолического АД и от 14 до 18 мм рт.ст. — для диастолического. При этом целевой уровень АД был достигнут в 50–60 % случаев. Таким образом, степень снижения АД, которая наблюдалась в нашем исследовании при приеме тенорика, соответствовала степени снижения АД, которая наблюдалась при приеме других комбинированных антигипертензивных препаратов, а частота достижения целевого уровня АД также была подобной. Следует подчеркнуть, что степень антигипертензивного эффекта «старого» препарата тенорик не уступала таковой при применении так называемых современных комбинированных антигипертензивных препаратов, которые использовались в указанных исследованиях.

Подводя итог обсуждению, хотелось бы отметить, что долгие годы препарат тенорик рассматривался как препарат бета-адреноблокатора атенолола, к которому добавлено вспомогательное вещество — тиазидный диуретик хлорталидон. С современных позиций известно, что атенолол не является оптимальным препаратом для лечения неосложненной АГ [6, 17]. В то же время хлорталидон с позиций доказательной медицины является одним из наиболее эффективных антигипертензивных препаратов в истории лечения АГ. Его доказательная база основана на сравнении как с плацебо, так и с антигипертензивными препаратами других классов, а также гидрохлортиазидом [12, 18]. Следует подчеркнуть, что хлорталидон ни в одном из исследований не был хуже препарата сравнения, а по некоторым вторичным точкам был достоверно лучше [9, 13]. Таким образом, с учетом данных доказательной медицины есть основания рассматривать препарат тенорик как препарат на основе хлорталидона, к которому добавлено вспомогательное вещество — бета-адреноблокатор атенолол. В Европейских рекомендациях 2013 года использование таких комбинаций не только допускается, но и указывается, что такие комбинации имеют доказательную базу и могут использоваться для лечения больных АГ без серьезных исходных метаболических нарушений [6].

Ограничениями настоящего исследования являются несколько следующих моментов:

1. Отсутствие контрольной группы; все больные открыто получали один и тот же препарат, и для сравнения использовались исходные данные до назначения препарата.

2. Широкие критерии включения, вследствие чего к исследованию привлекались как пациенты с неосложненной АГ, так и больные с сердечно-сосудистыми осложнениями (инфаркт миокарда, хроническая ИБС).

3. Наличие в препарате бета-адреноблокатора, что невольно способствовало более частому включению больных с коронарной патологией.

4. Относительно короткий период наблюдения — 6 недель, который не позволил в полной мере оценить длительные метаболические последствия приема препарата.

Таким образом, терапия тенориком по указанной схеме в течение 6 недель обеспечивала эффективное снижение уровня АД у 97,7 % больных гипертонической болезнью I–II стадии с 1–3-й степенью повышения АД. При этом целевой уровень АД (менее 140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 53,9 % пациентов. Терапия хорошо переносилась, частота побочных эффектов не превышала обычные пределы для антигипертензивных препаратов, не вызывала серьезных метаболических расстройств.

Выводы

1. Шестинедельная терапия тенориком обеспечивала эффективное снижение артериального давления у 97,7 % больных гипертонической болезнью I–II стадии с 1–3-й степенью повышения артериального давления. При этом целевой уровень артериального давления (менее 140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 53,9 % пациентов.

2. Терапия тенориком по предложенной схеме хорошо переносилась пациентами, частота побочных эффектов не превышала обычные пределы для антигипертензивных препаратов, а частота отмены из-за побочных эффектов была не более 3,1 %.

3. Метаболические изменения при шестинедельной терапии тенориком по предложенной схеме были минимальными и не сопровождались ухудшением обмена глюкозы, липидов, калия и мочевой кислоты.

* Список врачей, принимавших участие в исследовании**

Стоянов Н.Н. (Одесса), Топалова А.М. (Одесса), Квасова И.С. (Одесса), Ясинская Л.А. (Одесса), Стогний Т.Т. (Одесса), Грановский М.Х. (Одесса), Масько О.Е. (Одесса), Тарасенко С.Ф. (Одесса), Цысарь А.В. (Одесса), Михеева М.П. (Одесса), Жучкова Т.А. (Одесса), Миркина Е.И. (Одесса), Рапча А.Н. (Одесса), Кульпина Н.Н. (Одесса), Черний Л.А. (Одесса), Задорожный А.И. (Одесса), Обнявко О.С. (Одесса), Сипкина О.Ю. (Одесса), Мороз Е.Н. (Одесса), Люба О.С. (Одесса), Алексеюнас Л.Л. (Одесса), Полупан О.В. (Одесса), Слободян А.Л. (Одесса), Темникова О.А. (Одесса), Юрданова И.Г. (Одесса), Мотрич С.Н. (Одесса), Семененко Е.Н. (Одесса), Бородина Ж.П. (Одесса), Бойко Л.Л. (Одесса), Бабятинская Л.В. (Одесса), Лавренова И.Б. (Николаев), Шаповал В.С. (Николаев), Бовкунова И.А. (Николаев), Кондратьева Е.Н. (Николаев), Шарова Н.Г. (Николаев), Удуд Н.В. (Николаев), Штанько О.И. (Николаев), Тулубьева Т.М. (Николаев), Пукеца В.Ф. (Николаев), Хионина Л.И. (Николаев), Халаман А.А. (Херсон), Чернец Л.И. (Херсон), Салыкина С.А. (Херсон), Ильяшенко В.И. (Херсон), Добровольская Л.Н. (Херсон), Стовпыра Л.Н. (Херсон), Тетерятникова Н.Н. (Херсон), Полушкина Л.П. (Херсон), Ковалевский И.Г. (Херсон), Полюх М.И. (Херсон), Соколова Ю.А. (Днепропетровск), Михальцова Е.Ю. (Днепропетровск), Сальник С.Ю. (Днепропетровск), Танько Ж.А. (Днепропетровск), Бакина О.О. (Днепропетровск), Майстренко З.В. (Днепропетровск), Романовский А.А. (Днепропетровск), Трофименко Я.И. (Днепропетровск), Павлюченко Е.О. (Днепропетровск), Коваль О.В. (Днепропетровск), Новицкая Н.Я. (Днепропетровск), Брицкая Н.Г. (Днепропетровск), Кушнирев Ю.И. (Днепропетровск), Симахов А.Г. (Днепропетровск), Лавренюк Л.М. (Днепропетровск), Байцуренко А.А. (Днепропетровск), Бородина Г.Ф. (Днепропетровск), Гресь А.А. (Днепропетровск), Черницкая Л.А. (Запорожье), Черненко Е.В. (Запорожье), Чумакова Т.М. (Запорожье), Черненко В.В. (Запорожье), Смиринская В.С. (Запорожье), Васильева А.С. (Запорожье), Самусь Е.И. (Запорожье), Куц Ю.Н. (Запорожье), Смирнова Т.И. (Запорожье), Полищук Е.Р. (Запорожье), Богоявленская И.С. (Кировоград), Соколенко Н.И. (Кировоград), Кернысюк А.Н. (Кировоград), Ревенко Е.Г. (Кировоград), Шаповалова И.И. (Кировоград), Мазур В.А. (Кировоград), Янко Л.Н. (Кировоград), Сопилко Б.Н. (Кировоград), Падалко А.Н. (Кировоград), Пронина Л.Ю. (Киев), Ткачук Т.Н. (Киев), Забережная Л.В. (Киев), Невенчана Н.Н. (Киев), Покозацкая А.В. (Киев), Нагайник Н.И. (Киев), Ярмолович Г.М. (Киев), Мехед Н.С. (Киев), Яхно Н.А. (Киев), Белецкая Р.П. (Киев), Червона Д.С. (Киев), Бабичева И.О. (Киев), Митяй В.В. (Киев), Морозова Т.А. (Киев), Ракова И.В. (Киев), Перевертнюк Н.Н. (Киев), Копылов О.А. (Киев), Барабаш Н.Д. (Киев), Лясковская В.С. (Киев), Ткачук К.В. (Киев), Кузан В.Н. (Киев), Замковая Т.М. (Киев), Цицак Е.В. (Киев), Штыка А.Ю. (Киев), Ремовская Н.Н. (Киев), Васильева А.С. (Киев), Шраменко Н.В. (Киев), Шнайдер Н.Б. (Киев), Свидан П.И. (Киев), Бобрук Л.В. (Киев), Афонина Ю.Б (Киев), Михно Н.В. (Киев), Валестани В.В. (Киев), Дячук И.А. (Киев), Грибок Е.Д. (Киев), Новицкая Т.А. (Киев), Михальцева Л.В. (Киев), Легкодух А.В. (Киев), Балым И.В. (Киев), Пупялис В.Б. (Чернигов), Немыкина Т.И. (Чернигов), Иванюк И.Н. (Чернигов), Вамуш В.П. (Чернигов), Батюта М.В. (Чернигов), Мельник Л.Г. (Чернигов), Воробьева Е.А. (Чернигов), Криволапа Ю.С. (Чернигов), Савченко Т.М. (Чернигов), Гошко В.В. (Чернигов), Хомченко Н.В. (Донецк), Кириленко Н.П. (Донецк), Козлова Л.А. (Донецк), Савченко Е.П. (Донецк), Ляшко Е.А. (Донецк), Думьяненко И.Н. (Донецк), Кан Е.А. (Донецк), Шевченко Л.А. (Донецк), Унгурян С.С. (Донецк), Кукуй Н.И. (Донецк), Мацегора В.И. (Донецк), Машичева А.М. (Донецк), Ванькина Т.О. (Донецк), Федорова Т.П. (Донецк), Безкоровайная В.С. (Донецк), Мухина И.Д. (Донецк), Петрухина О.Г. (Донецк), Сорокина И.Б. (Донецк), Чернивская Н.И. (Донецк), Козубенко Л.И. (Донецк), Рыбалко Т.В. (Донецк), Комаревский А.В. (Донецк), Величко А.Д. (Донецк), Копылова А.А. (Донецк), Демьяненко С.А. (Донецк), Любченко Л.А. (Донецк), Заклицкая Л.Д. (Донецк), Разумова И.В. (Донецк), Тишурова А.А. (Горловка), Коростелкина Т.Г. (Макеевка), Чернобитько С.В. (Луганск), Верегин В.А. (Луганск), Волошин А.С. (Луганск), Косьянов В.Ф. (Луганск), Андрющенко В.А. (Луганск), Андрющенко В.А. (Луганск), Икоркина О.В. (Луганск), Летучая В.Г. (Луганск), Антоненко А.Р. (Луганск), Филатова С.М. (Луганск), Демеденко И.Г. (Северодонецк), Кошкин А.В. (Северодонецк), Громаченко А.Н. (Северодонецк), Зинченко Н.В. (Северодонецк), Тукарев И.Г. (Северодонецк), Погорелова Л.М. (Северодонецк), Кузнецова М.Д. (Северодонецк), Савченко Л.И. (Лисичанск), Кобец Н.Н. (Лисичанск), Шепель Е.М. (Лисичанск), Гонтаренко В.И. (Полтава), Горячун Л.И. (Полтава), Половина В.В. (Полтава), Степанова О.А. (Полтава), Федчун Н.В. (Полтава), Хижняк Ю.В. (Полтава), Лужкова Л.И. (Полтава), Стовба Л.В. (Решетиловка), Чернушенко Л.И. (Диканька), Герасименко А.А. (Диканька), Опарин А.А. (Харьков), Опарин А.Г. (Харьков), Лаврова Н.В. (Харьков), Двояшкина Ю.И. (Харьков), Хоменко Л.А. (Харьков), Гаручава Л.Н. (Харьков), Сидоренко Л.В. (Харьков), Стогний А.В. (Харьков), Фещенко О.С. (Харьков), Юхименко Е.В. (Харьков), Есикова Г.С. (Харьков), Гордиенко А.И. (Харьков), Торба Т.О. (Харьков), Верстюк И.И. (Харьков), Скорик О.В. (Харьков), Семенюк В.В. (Харьков), Тарахно Л.И. (Липцы), Магомедова Е.К. (Новопокровка), Магомедов Р.М. (Новопокровка), Калмыкова Н.В. (Эсхар), Шилина С.В. (Сумы), Гученко П.В. (Сумы), Безсмертная Р.В. (Сумы), Свистунова Л.И. (Сумы), Кандыба В.И. (Сумы), Зорина Т.М. (Сумы), Шерудило Л.Н. (Конотоп), Каменев А.В. (Ромны), Панасовская Ю.Н. (Сумы), Шеремета Н.А. (Винница), Шульга А.О. (Винница), Андренко И.П. (Винница), Пивторак Н.А. (Винница), Шамрай И.В. (Винница), Феджага И.В. (Винница), Феджага И.П. (Винница), Матяш Р.В. (Винница), Мокрицкая И.В. (Винница), Кузьменко О.Н. (Винница), Румянцев А.П. (Черкассы), Севастьянова Е.В. (Черкассы), Соловьева Т.А. (Черкассы), Соловьева Н.Д. (Черкассы), Зинченко А.Н. (Черкассы), Полищук С.Ю. (Черкассы), Глибовский Д.А. (Черкассы), Коломиец В.Ф. (Черкассы), Врублевская В.Г. (Черкассы), Дриженко Т.В. (Черкассы), Міщук Л.О. (Луцк), Бойко Н.В. (Луцк), Голубка О.В. (Луцк), Юзефчук С.В. (Луцк), Антонюк О.М. (Луцк), Шкорупська М.М. (Луцк), Кулюк Н.В. (Рожище), Гнатюм Л.М. (Рожище), Дарієвська Н.М. (Маневичи), Шевчук Т.О. (Маневичи), Процько В.В. (Рудки), Страшовська Г.І. (Рудки), Пукач Н.Д. (Рудки), Лащик Н.С. (Рудки), Кузьмович Ю.Р. (Жовква), Могила Р.М. (Львов), Стародуб О.О. (Львов), Шкробіт-Козак М.М. (Львов), Лемішко Я.О. (Львов), Тиховська І.М. (Рудки), Баглай Р.М. (Львов), Почапський Є.І. (Львов), Кулицька І.Т. (Львов), Крук О.Б. (Львов), Чайківська О.М. (Львов), Семенів М.Р. (Львов), Боднар Л.Р. (Львов), Кужда М.Б. (Львов), Заремба І.П. (Львов), Мрак В.Є. (Львов), Тутунару М.М. (Черновцы), Миронюк Н.М. (Черновцы), Білецька К.В. (Черновцы), Петрюк О.Г. (Черновцы), Рудан Г.І. (Черновцы), Клебан І.О. (Черновцы), Демчак Т.В. (Черновцы), Андрусяк Т.І. (Черновцы), Іфтемійчук Н.В. (Черновцы), Філішкан О.В. (Черновцы), Мігаль Л.А. (Хмельницкий), Ткачук О.Г. (Хмельницкий), Васілініч С.І. (Хмельницкий), Кравець І.М. (Хмельницкий), Осадчук О.В. (Хмельницкий), Товмасян А.В. (Хмельницкий), Лєдовський (Хмельницкий), Рибаков В.М. (Хмельницкий), Нігда І.А. (Хмельницкий), Залеська А.К. (Хмельницкий), Пиковская Е.Н. (Житомир), Демченко О.Н. (Житомир), Басюк Л.В. (Житомир), Ореховская Л.Л. (Житомир), Замкова И.Ю. (Житомир), Космина А.И. (Житомир), Линніх А.А. (Житомир), Студнева В.И. (Житомир), Петришина З.И. (Житомир), Борачук С.К. (Житомир).

Примечание: ** — фамилии и инициалы врачей

соответствуют написанию, которое дано

в материалах, присланных в редакцию.