Газета «Новости медицины и фармации» 21-22 (523-524) 2014

Статья опубликована на с. 8-9 (Мир)

У рамках 21-го Об’єднаного європейського гастроентерологічного тижня (UEGW), проведеного в Берліні в жовтні 2013 року, питанням, пов’язаним із ГЕРХ, було присвячено чимало доповідей. Так, у доповіді професора Mark Cropley наведені результати порівняльного аналізу даних про поширеність ГЕРХ у різних країнах у період із 2005 по 2013 р. У Європі та США поширеність ГЕРХ у 2005 р. становила 10–20 %, у 2013 р. у Європі цей показник збільшився до 8–26 %, у США — до 18–28 %, що підтверджує загальну тенденцію до збільшення захворюваності. Щорічно збільшується кількість хворих на ГЕРХ на Близькому Сході, в Австралії та Азії. ГЕРХ дуже поширена в США, Аргентині, Швеції, Великобританії, Туреччині.

Вивчення способу життя пацієнтів із ГЕРХ виявило пряму кореляцію між неправильним харчуванням, режимом харчування, способом життя і розвитком ГЕРХ. Так, за даними європейських досліджень, представленими проф. Mark Cropley, тривалість сніданку в англійців скоротилася на 6 хв порівняно з показником 20 років тому. Близько 60 % європейців пропускають ранковий прийом їжі частіше, ніж один раз на тиждень. Приблизно 20 % населення Європи снідає тільки один раз на тиждень або не снідає взагалі. Незадовільними можна вважати результати вивчення прихильності пацієнтів до лікування. Майже половина хворих на ГЕРХ отримують лікування відповідно до рекомендацій лікаря. Таким чином, модифікувати спосіб життя пацієнтів, проводити корекцію харчування, що завжди було основою лікування ГЕРХ, і купірувати симптоматику ГЕРХ поступово стає дедалі складніше.

Патогенез ГЕРХ визначається наявністю патологічного гастроезофагеального рефлюксу (ГЕР). У нормі перешкодою для ГЕР стає так званий антирефлюксний бар’єр, представлений кількома компонентами: нижнім стравохідним сфінктером (НСС), стравохідно-діафрагмальною зв’язкою і ніжками діафрагми (круральна діафрагма), гострим кутом Гіса. НСС — це скоріше функціональне поняття, оскільки НСС не є сфінктером з морфологічної точки зору [5].

Транзиторні розслаблення (ТР) НСС у нормі виникають під час виходу проковтнутого повітря при прийомі їжі, як наслідок розтягування проксимального відділу шлунка повітрям та їжею (відрижка) [19] або проведення потоку їжі у шлунок (індукована ковтанням релаксація). Якщо раніше основною причиною виникнення патологічних ГЕР вважали збільшення частоти ТР НСС, то тепер звертають увагу й на інші причини, що можуть погіршити ситуацію з виникненням патологічних ГЕР і релаксації НСС.

Встановлено, що для ГЕРХ характерним є збільшення тривалості епізодів раптових безпричинних ТР НСС при збереженні його нормального тонусу [16]. Виникають повторні ТР НСС, що не піддаються адекватному контролю, при цьому кардія розкривається ширше, ніж у здорових осіб, з більшою частотою епізодів ГЕР. Останній, принаймні під час ТР НСС, відбувається при дотриманні 4 умов: релаксація НСС (або низький тиск НСС), пригнічення круральної діафрагми, скорочення дистальної поздовжньої мускулатури разом зі скороченням стравоходу і підйомом гастроезофагеального переходу вгору до грудної порожнини (негативний тиск), позитивний градієнт тиску (близько 7 мм рт.ст. — тиск у шлунку вищий, ніж у гастроезофагеальному переході) [18]. На даний час вивчають фактори, що сприяють і визначають появу рефлюксу під час подібних ТР НСС.

Кила стравохідного отвору діафрагми (КСОД) — одна з тих причин, що, згідно із сучасними уявленнями, впливають на патогенез ГЕР, оскільки КСОД більш поширені, ніж вважалося раніше. Дослідження показали, що існують тимчасові або ковзні КСОД, які можуть з’являтися навіть у здорових осіб [8]. НСС і круральна діафрагма взаємодіють, утворюючи ділянку високого тиску, яка становить частину антирефлюксного бар’єра. При формуванні КСОД зона стравохідно-шлункового переходу переміщується в зону низького внутрішньогрудного тиску. Таким чином, КСОД, розділяючи НСС і круральну діафрагму, знижує тиск і загрожує міцності антирефлюксного бар’єра [7]. Тимчасові КСОД викликають переривчасте розділення НСС і діафрагми навіть у здорових осіб. Існує тісна кореляція між частотою КСОД і ГЕРХ. Згідно з даними, опублікованими в 1999 р., КСОД виявляється в 50–95 % пацієнтів із ГЕРХ [13]. Ковзання (рух угору до грудної порожнини) КСОД разом із вмістом збільшує ризик кислотного ГЕР [6]. Таким чином, на сьогодні КСОД розглядають як одну з важливих причин патофізіології ГЕРХ.

Після впровадження в клінічну практику рН-моніторингу виникло поняття «фізіологічний ГЕР» — короткочасний рефлюкс, що пов’язаний із прийомом їжі і не призводить до появи симптомів ГЕРХ. У здорової людини в середньому спостерігається від одного до чотирьох епізодів рефлюксу на годину під час прийому їжі і протягом перших 3 год після нього. Більшість хворих на ГЕРХ скаржаться на посилення печії, що виникає частіше після їди [17]. Цей факт на перший погляд виглядає нелогічним, оскільки їжа, маючи буферну дію, підвищує рН шлункового вмісту. Тому раніше виникнення печії після їди пов’язували з наявністю в пацієнтів гіперацидності й неадекватною буферною дією їжі. Однак при аналізі даних надточного рН-моніторингу в пацієнтів із диспепсією встановлено, що після прийому їжі на поверхні вмісту шлунка в зоні стравохідно-шлункового переходу утворюється шар кислоти (середнє рН — 1,6), незважаючи на зниження загальної кислотності вмісту (pH > 2,5) [15] в інших відділах шлунка за рахунок буферних властивостей їжі, що надходить. Цей феномен називається «кислотною кишенею». Більшість нападів кислотного рефлюксу фіксували після прийому їжі, причому рН рефлюктату, що потрапляє до стравоходу, становив саме 1,6 [11].

Явище постпрандіальної кислотної кишені, або скупчення шлункового соку з високою кислотністю, у проксимальному відділі шлунка спостерігали й у здорових осіб. Після прийому їжі вміст шлунка розподіляється нерівномірно. На підставі МРТ-досліджень припустили, що постпрандіальна кислотна кишеня формується в результаті недостатнього змішування харчової грудки зі шлунковим соком у проксимальному відділі, який є відносно нерухомим. Також було встановлено, що в пацієнтів із ГЕРХ ця кислотна кишеня більша й розташована ближче до зони стравохідно-шлункового переходу або навіть заходить у нього порівняно зі здоровими особами [9].

Саме кислотна кишеня є джерелом рефлюктату з високою кислотністю (рН = 1,6), що надходить у дистальний відділ стравоходу після прийому їжі, оскільки в інших відділах вміст буферизований їжею (pH > 2,5). Кислотна кишеня формується через 15 хв після їди і зберігається близько 2 год [17]. Вона впливає на виникнення й подальший розвиток ГЕРХ.

Відповідно до сучасних уявлень, розташування кислотної кишені щодо зони гастроезофагеального переходу й діафрагми — один із факторів, що впливають на патогенез ГЕР, його якісні показники, а також на тяжкість перебігу ГЕРХ. Близькість розташування до зони гастроезофагеального переходу й переміщення кислотної кишені вище діафрагми є основними умовами посилення тяжкості кислотного рефлюксу при ГЕРХ.

Кислотну кишеню можна легко візуалізувати за допомогою гастросцинтиграфії (рис. 1).

Положення кислотної кишені щодо діафрагми значною мірою визначається наявністю КСОД. Взаємозв’язок розташування кислотної кишені в грижовому мішку й діафрагми являє собою цікавий науковий факт і значно впливає на клінічні прояви ГЕРХ. Рух угору кислотної кишені при КСОД збільшує ризик кислотного рефлюксу навіть у здорових осіб. За даними досліджень, при розташуванні кислотної кишені з КСОД нижче діафрагми тільки 7–20 % випадків ТР НСС супроводжуються кислотним рефлюксом, тоді як при його розташуванні вище діафрагми — 70–85 % випадків.

Таким чином, кислотна кишеня є основним резервуаром кислоти в постпрандіальний період (50–70 мл сильної кислоти), з якого походить рефлюкс. Його взаємозв’язок із КСОД і розташування значною мірою впливають на тяжкість ГЕРХ, тому кислотна кишеня являє собою перспективну мішень у лікуванні ГЕРХ. Спрямованість терапії на кислотну кишеню є новим підходом до лікування ГЕРХ [2].

За останні 20 років інгібітори протонної помпи (ІПП) завдяки своїм фармакологічним властивостям і високій терапевтичній активності стали золотим стандартом кислотосупресивної терапії і значно потіснили всі раніше застосовувані групи лікарських засобів. Проте з часом стали накопичуватися дані про недостатню ефективність ІПП у деяких хворих на ГЕРХ. Частина дослідників стала диференціювати рівень відповіді на терапію ІПП залежно від ефективності усунення тих чи інших симптомів. Так, у систематичному огляді 7 плацебо-контрольованих досліджень ефективності ІПП при різній симптоматиці ГЕРХ частота середньої терапевтичної відповіді на ІПП при регургітації становила 17 % порівняно з плацебо, що більше ніж на 20 % нижче за частоту відповіді при печії [12]. В іншому дослідженні показано, що ІПП при симптомах езофагіту підвищують частоту відповіді на терапію до 75–95 %, але їхня ефективність поступово знижується за наявності виключно симптомів печії (частота відповіді — близько 55–60 %), відрижки, болю в грудях або інших екстрастравохідних проявів ГЕРХ (частота відповіді значно нижча, ніж при печії) [14].

За оцінками, 10–40 % пацієнтів із ГЕРХ частково відповідають або взагалі не відповідають на стандартну дозу ІПП [10]. Існують дані про розвиток резистентності до ІПП, виникнення ряду побічних ефектів при їх тривалому прийомі.

Більш частий перехід на схеми лікування хворих на ГЕРХ із подвійними дозами ІПП змушує клініцистів переглянути деякі схеми та алгоритми лікування, знову звернути увагу на засоби другого ряду і знайти їм місце у варіантах терапії [2].

Серед можливих причин незадовільної відповіді на ІПП-терапію психічні захворювання, функціональна печія, знижена біодоступність ІПП, швидкий метаболізм ІПП, резистентність до ІПП, неправильний час прийому препарату або нерегулярність, зниження моторики стравоходу і внаслідок цього його очищення, слабокислотний рефлюкс або дуоденогастроезофагеальний рефлюкс (із наявністю жовчі в рефлюктаті), уповільнене випорожнення шлунка, супутній функціональний розлад кишечника та ін.

При застосуванні ІПП зниження частоти епізодів симптомів при ГЕРХ відзначено на 4–5-й день, а при неерозивній рефлюксній хворобі — на 6-й. У зв’язку з цим доцільним є включення до схеми лікування хворих на ГЕРХ альгінатів — групи препаратів на основі альгінової кислоти, яку отримують із морських бурих водоростей. Застосування альгінатів базується на тому, що вони надають структурності (гелі, волокна) і в’язкості рідким розчинам і стабілізують емульсії та дисперсанти [1].

Основним механізмом дії альгінатів є їхня властивість утворювати механічний гелевий бар’єр, або «пліт», що призупиняє закид кислого вмісту шлунка до стравоходу. При рефлюксі і регургітації гель із більшою ймовірністю, ніж уміст шлунка, потрапляє у просвіт стравоходу і зменшує подразнення слизової оболонки. Альгінат натрію справляє антирефлюксний ефект незалежно від типу рефлюксу, тобто він перешкоджає закиду як кислого шлункового, так і лужного дуоденального вмісту до стравоходу. Антирефлюксні властивості альгінатів, що зберігаються протягом досить тривалого терміну (понад 4,5 год), дозволяють зберегти фізіологічний спокій для слизової оболонки стравоходу шляхом значного зменшення частоти гастроезофагеальних і дуоденогастроезофагеальних рефлюксів [2].

Досить широкий спектр фармакологічних ефектів, характерних для альгінатів, дозволяє розробити показання до терапії найбільш відомим і єдиним у нашій країні препаратом цієї групи — Гавісконом: лікування ГЕРХ (проявляється печією, кислою відрижкою, відчуттям гіркоти), пов’язаної з патологічним гастроезофагеальним рефлюксом будь-якого походження, підвищеною кислотністю шлункового соку, у тому числі в період вагітності; диспепсії, відчуття тяжкості у шлунку після їди [2].

Альгінати можна розглядати як монотерапію при легкому або помірному рефлюксі, за відсутності небезпечних симптомів; у комбінації з ІПП — у тяжких випадках ГЕРХ або зі стійкими симптомами; у пацієнтів з екстраезофагеальними симптомами, такими як рефлюкс гортаноглотки; жінкам із ГЕРХ у період вагітності та годування груддю, оскільки альгінати не мають системної дії. Їх можна застосовувати як у вигляді курсу, так і в режимі на вимогу. При одноразовому прийомі Гавіскон купірує печію в середньому протягом 3,3 хв, тривалість ефекту — до 4,0–4,5 год [20].

Альгінат рекомендується використовувати в діагностичних цілях — альгінатний тест як скринінговий метод діагностики ГЕРХ, в основі патогенезу якої лежить патологічний ГЕР. Оцінка ефекту одноразового прийому 20 мл суспензії Гавіскон (10 мл Гавіскон Форте) дозволяє встановити природу печії. Якщо печія припинилася, то результат тесту вважається позитивним (рефлюксна природа), якщо вона зберігається — то негативним (нерефлюксний механізм виникнення печії). Альгінатний тест, маючи високу чутливість (96,7 %) і специфічність (87,7 %), значно скорочує час діагностичного пошуку, зменшує витрати на діагностику. Негативний результат тесту орієнтує на продовження діагностичного пошуку для уточнення діагнозу. Висока прогностична цінність позитивного результату альгінатного тесту (95,5 %) дозволяє з великою вірогідністю встановити діагноз ГЕРХ без додаткового обстеження, за винятком езофагогастродуоденоскопії (ЕГДС) [3].

Основні ефекти та переваги Гавіскону

— Швидко і надовго усуває печію — основний симптом ГЕРХ.

— Має комплексну дію, впливаючи на декілька патогенетичних механізмів розвитку ГЕРХ:

1) антирефлюксна механічна дія відновлює антирефлюксний бар’єр і відтісняє кислотну кишеню від зони гастроезофагеального переходу;

2) висока сорбційна активність — пастка для складових рефлюктату (соляна кислота, пепсин, жовчні кислоти), що зменшує ушкоджуючі властивості, тому препарат ефективний не тільки при кислих, але й при лужних рефлюксах;

3) виражений регенераційний і цитопротекторний ефект — відновлює здатність слизової оболонки стравоходу протистояти шкідливій дії вмісту, що закидається;

4) обволікаюча дія.

— Поєднується з прийомом інших препаратів для лікування ГЕРХ (не має лікарських взаємодій).

— Відсутність системної дії.

— Може застосовуватися у вагітних і годуючих жінок, у дітей із 6 років [1].

У рамках UEGW-2014 були представлені властивості нової комбінованої форми альгінатів з антацидом і доказова база ефективності цієї форми. У рандомізованому дослідженні із застосуванням сцинтиграфії, проведеному в пацієнтів із ГЕРХ, доведено здатність препарату Гавіскон Подвійної дії діяти прицільно на кислотну кишеню [21].

Таким чином, комбінована форма альгінату натрію з антацидом — Гавіскон Подвійної дії (в Україні РП № UA/13393/01/01 від 23.01.2014, виробник «Реккітт Бенкізер Хелскер (ЮКей) Лімітед», Великобританія) (у 10 мл суспензії міститься 500 мг натрію альгінату, 213 мг натрію гідрокарбонату, 325 мг кальцію карбонату) утворює альгінатний «пліт» на поверхні вмісту шлунка, що запобігає закиду рефлюктату, сприяє диспозиції кислотної кишені (відсуває кислотну кишеню від зони стравохідно-шлункового переходу) й одночасно справляє прицільну антацидну дію (нейтралізація за рахунок кальцію карбонату і натрію гідрокарбонату) на кислотну кишеню.

За результатами дослідження, на тлі застосування альгінатно-антацидної композиції порівняно з використанням антациду спостерігалося вірогідне зниження кількості випадків кислотного рефлюксу більше ніж на 75 % (р = 0,03), збільшення інтервалу між кислотними рефлюксами в 4 рази (р = 0,01) у постпрандіальний період. Завдяки своїм властивостям Гавіскон успішно запобігає й купірує рефлюкс різного походження (печія), а також інші симптоми диспепсії у хворих на ГЕРХ і може посісти гідне місце в арсеналі лікаря-інтерніста [5].