Газета «Новости медицины и фармации» 1 (525) 2015

Статья опубликована на с. 10-13 (Укр.)

Поиск причин и механизмов развития этих болезней выявил ряд факторов, которые повышают риск развития данных патологических состояний. Среди факторов риска одно из первых мест занимают изменения в составе кишечной микробиоты. При этом доказано, что развитию атопии, ожирения, неспецифических воспалительных заболеваний кишечника нередко предшествует изменение состава кишечной микрофлоры.

Кроме этого, нарушение микрофлоры кишечника может быть вызвано рядом другим причин: нерациональным питанием, стрессом, приемом антибактериальных средств, вредной экологией.

С учетом широкой распространенности данной патологии, тенденции к затяжному и хроническому течению, снижению качества жизни пациента по-прежнему актуальным вопросом на сегодняшний день остается фармакологическая коррекция дисбактериоза кишечника и атопических заболеваний.

По современным представлениям, человеческий организм является определенной экологической нишей для множества разнообразных микроорганизмов, которые в норме формируют своего рода различные биотопы, являющиеся достаточно сложными системами, которые сформировались в процессе эволюции и со временем приобрели определенную устойчивость применительно к особенностям макроорганизма. Биотопы отличаются не только многокомпонентностью, но и количественным разнообразием входящих в них представителей микрофлоры [1].

Постоянство бактериальной аутомикрофлоры организма человека позволяет рассматривать бактерии, существующие преимущественно в четырех локализациях — на коже и слизистой полости рта, кишечника, половых органов, как своеобразный прокариотический орган. Причем изменения в одном из биотопов могут приводить к нарушениям в других.

Формирование микрофлоры биотопов организма, и в первую очередь кожи и кишечника, происходит уже с самого рождения ребенка при прохождении по родовым путям. В дальнейшем на формирование влияет много факторов: состав микрофлоры биотопов матери, вид вскармливания, а затем и характер питания, состояние соматического здоровья ребенка и состояние окружающей среды [2, 3].

Из всех биотопов организма наибольшая численность и видовое разнообразие бактерий отмечаются в биотопе кишечника: так, на площади в 200 м² обитает 10¹²–10¹⁴ бактерий, может встречаться до 450 видов различных микроорганизмов, общая масса которых доходит до 5 % массы самого кишечника [4, 5]. При этом в разных отделах кишечника количество и состав микроорганизмов биоценоза различны. В тонком кишечнике микробов меньше — это преимущественно лактобациллы, стрептококки и вейлонеллы, в толстом кишечнике их больше, причем преобладают кишечные палочки и анаэробные бактерии. Многочисленные микроорганизмы обеспечивают такие важные функции, как выработка ферментов, участвующих в метаболизме белков, липидов, жиров, нуклеиновых и желчных кислот, формирование механизмов иммунной защиты, поддержание гомеостаза организма, продукция биологически активных веществ и витаминов, детоксикация эндогенных и экзогенных субстратов и многие другие.

Микрофлора кишечника условно подразделяется на защитную (индигенную), сапрофитную и оппортунистическую (условно-патогенную). Защитная микрофлора наиболее многочисленная (до 95 %) и в основном представлена лактобактериями, бифидобактериями и кишечной палочкой с нормальными ферментативными свойствами. Именно они обеспечивают постоянство микрофлоры за счет колониальной резистентности. Так, бифидобактерии, лактобактерии выделяют молочную, уксусную кислоты, другие вещества, обладающие избирательным антимикробным действием. Кислая среда, обусловленная жизнедеятельностью этих микроорганизмов, препятствует проникновению и закреплению на слизистой патологических микробов, не свойственных данному биотопу. Помимо этого, бифидобактерии стимулируют клеточное звено иммунитета и участвуют в синтезе иммуноглобулинов. Данные бактерии являются естественными биосорбентами и способны накапливать значительное количество соединений тяжелых металлов, фенолов, формальдегидов и других токсичных веществ [6, 7]. Однако в соответствии с современными воззрениями, скорее всего, недостаточное количество лактобактерий является основным отягчающим фактором при атопическом дерматите. Именно лактобактерии в значительной степени снижают всасывание аллергенов в кишечнике и стимулируют синтез иммуноглобулинов класса А, которые, особенно в раннем детском возрасте, являются основными антителами против пищевых аллергенов [8, 9].

Сапрофитная микрофлора кишечника представлена эпидермальным и сапрофитным стафилококками, энтерококками и другими микроорганизмами, основной функцией которых является утилизация конечных продуктов метаболизма макроорганизма [5].

Оппортунистическая микрофлора может быть представлена различными микроорганизмами (β-гемолитический стрептококк, золотистый стафилококк, спороносные анаэробы, грам-отрицательные энтерококки, грибы рода Candida), которые при определенных условиях вызывают патологический процесс [5].

Таким образом, в кишечном микробиоценозе, как в единой системе, существуют корреляционные связи между различными видами бактерий. Нарушение колонизационной резистентности кишечника (Белова и соавт., 2004), связанное с изменением состава постоянной микрофлоры, способствует его колонизации патогенными и условно-патогенными бактериями, нарушению основных функций, что и приводит к формированию дисбактериоза.

Дисбактериоз — клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся независимо от возраста качественными и количественными нарушениями состава и свойств микрофлоры. При его развитии защитная микрофлора кишечника перестает выполнять свои функции в достаточной степени, что приводит к формированию патологических состояний либо усугублению течения имеющейся соматической патологии [12, 13]. Ассоциированные с дисбиозом заболевания в зависимости от преобладания механизмов, отягчающих течение болезни, условно подразделяются на 4 группы:

- заболевания органов пищеварения;

- гнойно-воспалительные заболевания;

- аллергические заболевания;

- заболевания, связанные с нарушением обмена веществ (метаболизма).

В многочисленных исследованиях показано, что нарушение биоценотических взаимоотношений между патогенными бактериями и нормальной кишечной микробиотой является одним из важнейших факторов, влияющих на развитие и течение ряда хронических дерматозов, особенно аллергических заболеваний кожи. Так, в работах N.S. Ogden с соавт. [10] доказано, что колонизирующие желудочно-кишечный тракт условно-патогенные микроорганизмы отвечают за индукцию аллергенспецифических заболеваний, а нарушение состава кишечной микрофлоры может явиться причиной развития аллергических реакций и аллергических заболеваний в детском возрасте. В то же время развитие аллергического процесса, в частности пищевой аллергии, нередко сопровождается выраженными дисбиотическими реакциями с транзиторными нарушениями в составе микрофлоры [11]. Вероятно, аллергические реакции со стороны слизистой оболочки пищеварительного тракта, а также различные нарушения функции органов пищеварения, возникающие как реакция гиперчувствительности к пищевым агентам, изменяют среду обитания кишечных микроорганизмов, что отражается на составе кишечного биоценоза. При изучении состояния микрофлоры у 96 % детей с пищевой аллергией выявляются различные отклонения в составе индигенной микрофлоры. При атопическом дерматите отмечают снижение количества бифидо- и лактобактерий, числа энтеробактерий с изменением их свойств, увеличение количества бактерий рода Proteus, Enterobacter, Klebsiella, S.aureus, грибов рода Candida. В работах И.Б. Куваевой [14] и А.В. Кудрявцевой с соавт. [15] показано, что у детей, страдающих пищевой аллергией, в микрофлоре кишечника доминируют коагулазоположительный стафилококк, гемолизирующий стрептококк и определяется упорное вегетирование бактерий рода Proteus.

К настоящему времени доказано, что микрофлора кишечника существенно влияет на иммунобиологическую реактивность организма, так как представители нормальной микрофлоры кишечника являются стимуляторами иммунной системы кишечника. Исследования уровня IgA в сыворотке и смывах кожи у здоровых детей и детей с атопическим дерматитом, посвященные сравнению фекальной флоры, показали, что для таких детей характерно более низкое содержание бифидобактерий, коррелирующее с тяжестью заболевания, а также достоверно более высокое содержание золотистого стафилококка [16]. Низкий уровень IgA, выявляемый у детей с атопическим дерматитом, является фактором риска снижения резистентности кишечного барьера как по отношению к инфекционным агентам, так и к проникновению аллергенов [17].

Гипотеза о взаимосвязи нарушений кишечной микрофлоры и возникновения аллергии основана на том, что при аллергии дефицит нормальной флоры кишечника становится фактором, способствующим снижению барьерных функций слизистой оболочки кишечника и уменьшению иммунобиологических эффектов микрофлоры, что отрицательно сказывается на стимуляции иммунной системы кишечника с активацией Тh2-хелперов [16, 17]. Доказано, что при пищевой аллергии отмечается повышение проницаемости кишечного барьера для макромолекул, в том числе для бактериальных агентов и вирусов при развитии воспалительных изменений в тонкой кишке [14].

Ряд авторов отводит основную роль в развитии транслокации условно-патогенной флоры нарушению состава нормальной микрофлоры, снижению активности местного иммунного ответа, повышенной проницаемости кишечного эпителия [18, 19]. У детей с аллергией к белкам коровьего молока определяется корреляция между уровнем общего IgE и количеством бактероидов. У детей с атопическим дерматитом микробная аллергия обусловлена колонизацией поврежденных участков кожи бактериальной микрофлорой, в частности S.aureus [15]. В крови при этом обнаруживаются антитела класса IgE к экзо- и эндотоксинам золотистого стафилококка, а местное воздействие токсинов S.aureus, приводящее к активации Т-лимфоцитов и дегрануляции тучных клеток, способствует затяжному течению дерматита. Доказано влияние S.aureus и дрожжеподобных грибов на тяжесть клинических проявлений атопического дерматита [11].

Гистамин-либерирующим влиянием обладает целая группа условно-патогенных микроорганизмов: S.aureus, S.epidermidis, S.pneumonia, Enterobacter cloacae, Esherihia coli, Klebsiella pneumonia, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris [12]. Различают иммунные и неиммунные механизмы сенсибилизирующего влияния условно-патогенной флоры. В первом случае условно-патогенные микроорганизмы взаимодействуют с молекулой IgE, фиксированной на тучной клетке. В случае иммунного воздействия происходит связывание пектина мембраны клетки-мишени с пептидогликаном, входящим в состав клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Важным механизмом влияния нарушений биоценоза кишечника на течение аллергического процесса является образование в кишечнике гистамина из гистидина под действием бактериальной гистидиндекарбоксилазы. Гистидиндекарбоксилазной активностью обладают бактерии рода Esherihia, Enterobacter, Salmonella, Shigella, Proteus, некоторые виды Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Clostridium [14].

A.R. Behling и S.L. Taylor, сравнивая активность этого фермента у различных бактерий, к группе микроорганизмов, выделяющих большое количество гистамина, отнесли Morganella morganii, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, а к группе бактерий с низкой карбоксилазной активностью — Citrobacter freundii, Esherihia coli, некоторые виды лактобацилл [15]. В исследованиях С.П. Макаровой доказано, что при пищевой аллергии нарушения в составе кишечного биоценоза выявляются у подавляющего большинства детей (97,8 %), обследованных в период обострения заболевания. При этом дисбиотические сдвиги в большинстве случаев затрагивают как аэробный, так и анаэробный компоненты кишечного биоценоза. Наиболее выраженные дисбиотические нарушения встречаются у детей первого года жизни. У детей в возрасте от 1 года до 3 лет существует тенденция к нормализации содержания бифидобактерий и количества кишечной палочки, однако при этом возрастает число случаев высокого содержания золотистого стафилококка. Автор не исключает, что на фоне отмеченной тенденции к нормализации биоценоза именно сохранение больших количеств золотистого стафилококка является фактором, поддерживающим хроническое течение атопического дерматита с обострениями [14].

Анализ особенностей состава кишечной микрофлоры у детей с различными клиническими формами пищевой аллергии показал, что при кожно-интестинальной форме аллергии, в отличие от локализованных кожных проявлений, преобладали выраженные изменения, соответствующие III степени дисбактериоза, реже встречались эубиоз и умеренные отклонения, соответствующие I и II степени (р < 0,05), определялось увеличение общего количества кишечной палочки и кокковой флоры, условно-патогенной флоры в ассоциациях. У детей с кожно-интестинальной формой пищевой аллергии достоверно чаще выявлялся S.aureus в количествах более 10⁵ КОЕ/г, чем у детей с изолированными кожными проявлениями.

Дисбактериоз кишечника при атопических заболеваниях: степень и клинические проявления

Согласно исследованию С.В. Бельмера (2004), нарушение состава кишечной микробиоты, в том числе и при атопических заболеваниях, сопровождается повреждением энтероцитов; повышением кишечной проницаемости для макромолекул; снижением защитных свойств слизистого барьера; созданием условий для развития патогенных микроорганизмов; нарушением физиологических процессов в кишечнике; изменением моторики кишечника.

В зависимости от клинических проявлений выделяют различные степени проявления дисбактериоза. В частности, одна из таких классификаций принадлежит В.А. Таболину (1998) [20].

I степень — латентная фаза дисбиоза, проявляется только в снижении на один-два порядка количества защитной микрофлоры — бифидобактерий, лактобацилл, а также полноценных кишечных палочек (до 80 % от общего количества). Остальные показатели соответствуют физиологической норме (эубиозу). Как правило, начальная фаза не вызывает дисфункций кишечника и возникает при воздействии неблагоприятных факторов (нарушение режима питания и др.). В этой фазе возможно вегетирование в кишечнике незначительного количества отдельных представителей условно-патогенной флоры. Клинических проявлений дисбактериоза нет.

II степень — пусковая фаза более серьезных нарушений, характеризуется выраженным дефицитом бифидобактерий на фоне нормального либо сниженного количества лактобацилл или снижения их кислотообразующей активности, дисбалансом в количестве и качестве кишечных палочек, среди которых нарастает доля лактозонегативных или цитратассимилирующих вариантов. При этом на фоне дефицита защитных компонентов кишечного микробиоценоза происходит размножение плазмокоагулирующих стафилококков, протеев, грибов рода Candida albicans. Вегетирование в кишечнике протеев или плазмокоагулирующих стафилококков в этой фазе развития дисбактериоза чаще транзиторное, чем постоянное. Функциональные расстройства пищеварения выражены неотчетливо — спорадически жидкий стул зеленоватого цвета с неприятным запахом, со сдвигом рН в щелочную сторону, иногда — задержка стула; может отмечаться тошнота.

III степень — фаза агрессии аэробной флоры, характеризующаяся отчетливым нарастанием содержания агрессивных микроорганизмов; при этом размножаются до десятков миллионов в ассоциации золотистые стафилококки и протеи, гемолитические энтерококки; наблюдается замещение полноценных эшерихий бактериями родов Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter и др. Эта фаза дисбактериоза проявляется дисфункциями кишечника с расстройствами моторики, секреции ферментов и всасывания. У больных отмечается учащенный разжиженный стул, часто зеленого цвета, ухудшение самочувствия, дети становятся вялыми, капризными.

IV степень — фаза ассоциативного дисбиоза, характеризующаяся глубоким разбалансированием кишечного микробиоценоза с изменением количественных соотношений основных групп микроорганизмов, изменением их биологических свойств, накоплением токсических метаболитов. Характерно вегетирование энтеропатогенных серотипов E.coli, сальмонелл, шигелл и других возбудителей острых кишечных инфекций. Возможно размножение клостридий. Эта фаза дисбиоза характеризуется функциональными расстройствами пищеварительной системы и нарушениями общего нутритивного статуса, дефицитом массы тела, бледностью кожных покровов, частым стулом с примесью слизи, зелени, иногда крови, с резким гнилостным или кислым запахом.

Ключевое значение среди методов коррекции дисбактериоза и атопических заболеваний, по мнению большинства специалистов, имеет использование пробиотических препаратов.

Так, в исследованиях M. Kalliomaki et al. (2001, 2002), E. Isolauri et al. (2000), посвященных оценке эффективности пробиотиков при аллергии, было выявлено снижение риска развития атопической экземы к первому году жизни у детей из группы риска по сравнению с группой плацебо. Отмечено снижение риска развития атопической экземы в течение первых двух лет жизни у детей, матери которых получали пробиотики, по сравнению с группой, где матери получали плацебо (Pessi, 2001).

Пробиотики (эубиотики) — лиофильно высушенные живые ослабленные штаммы нормальной микрофлоры кишечника, которые после приема внутрь заселяют его. Подавление пробиотиками процессов гниения и брожения устраняет метеоризм, нормализует процессы пищеварения и всасывания в кишечнике. Восстановление же нормальной микрофлоры способствует стимуляции иммунной системы организма, повышает его сопротивляемость к инфекционным агентам, дает возможность реализоваться многим другим положительным эффектам, которые оказывает нормальная микрофлора на организм.

По мнению S.L. Gorbach (2000), к пробиотическим препаратам необходимо применять строгие требования. Они должны быть фено- и генотипически классифицируемыми, не обладать патогенностью, иметь человеческую природу, сохраняться живыми, быть кислото-устойчивыми или заключены в кислотоустойчивую капсулу, способны к адгезии к кишечному эпителию и к колонизации кишечника, восстанавливать слизистую кишечника, обеспечить условия для роста собственной полезной микрофлоры, быть безопасными.

Всем этим требованиям удовлетворяет комбинированный пробиотик Лактовит Форте (Mili Healthcare Ltd., Великобритания), в состав которого входят 120 млн спор Lactic Acid Bacillus (Bacillus coagulans (Lb.sporogenes)), 1,5 мг фолиевой кислоты и 15 мкг витамина В₁₂. Благодаря тому, что лактобактерии находятся в форме спор, они не разрушаются под действием антибиотиков и высокой кислотности желудка, как другие лактобактерии, и успешно доходят до двенадцатиперстной кишки, где трансформируются в живые вегетативные формы, способные восполнить дефицит нормальной микрофлоры.

В отличие от других пробиотиков Лактовит Форте восстанавливает слизистую оболочку кишечника, что уменьшает всасывание аллергенов в организм ребенка, стимулирует рост собственной микрофлоры, в том числе бифидобактерий, угнетает рост и размножение патогенной флоры (сальмонеллы, шигеллы, клостридии, стрептококки). L.sporogenes обладает иммуномодулирующим свойством. В ходе своей жизнедеятельности эти бактерии выделяют витамины группы В, улучшающие репаративные процессы в слизистой оболочке кишечника, и ферменты, способствующие расщеплению и перевариванию пищевого субстрата до усвояемых компонентов. Кроме того, L.sporogenes выделяет L(+)-молочную кислоту, которая быстро метаболизируется и не вызывает побочных эффектов в отличие от других пробиотических препаратов, выделяющих D(–)-молочную кислоту, способную привести к развитию метаболического ацидоза. Проведенные исследования показали, что на фоне приема Лактовита Форте в течение 3–4 суток нормализовывались клинические проявления диспепсии кишечника, восстанавливалось содержание короткоцепочечных жирных кислот (С2-С6) в кале, на 6–7 суток раньше восстанавливалась микрофлора кишечника. Клиническое улучшение при использовании молочнокислых бактерий коррелировало с иммунологическими показателями. Восстанавливались показатели как местного, так и общего иммунитета: уровень иммуноглобулинов А, М, G; активизировались показатели фагоцитоза; снижалось содержание фактора некроза опухоли альфа [21].

Следует отметить, что важную роль играют витамины В₉ (фолиевая кислота) и В₁₂ (цианокобаламин), которые входят в состав Лактовита Форте. Первый из них принимает активное участие в процессах регуляции кроветворения, стимулируя синтез гемоглобина и деление иммунных клеток, положительно влияет на функционирование нервной системы и обновление эпителиальных клеток слизистой оболочки кишечника ребенка. Витамин В₁₂ способствует нормализации обмена жиров, а также метаболизму холестерина и липопротеидов низкой плотности, которые могут привести к атеросклерозу. Совместно с фолиевой кислотой витамин В₁₂ поддерживает процессы нормального кроветворения в костном мозге, а также нормализует работу нервной системы и печени.

При экспериментальном исследовании развития популяций различных видов микроорганизмов во время терапии Лактовитом Форте выявлено, что препарат способствует росту сапрофитной кишечной палочки, снижению развития стафилококков и микроорганизмов рода Proteus, что может иметь практическое значение в направленной нормализации микрофлоры кишечника при дисбактериозах и атопических заболеваниях [22].

Клинический интерес представляет исследование, проведенное Н.В. Харченко (2007) на базе Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика. Под наблюдением находились 20 больных  с синдромом дисбактериоза кишечника I–III степени на фоне хронических заболеваний кишечника и атопического дерматита. В комплексной терапии им назначали препарат Лактовит Форте по 1 капсуле за 40 мин до еды 2 раза в сутки на протяжении 30 дней. После лечения болевой симптом исчез у 18 больных из 20, метеоризм, урчание, вздутие — у 14 из 16, уменьшение кожных проявлений — у 8 из 10. У всех больных отмечено увеличение количества облигатной флоры — бифидо- и лактобактерий.

Важным аспектом является возможность применения Лактовита Форте у детей и беременных. Данный препарат представлен в форме капсул. Лактовит Форте принимают за 40 минут до еды или непосредственно перед кормлением дважды в сутки. Детям до 2 лет следует открыть капсулу и растворить содержимое в 10 мл грудного молока или кипяченой воды комнатной температуры. Для детей в возрасте от 6 месяцев до 2 лет разовая доза составляет 1/2 капсулы, суточная дозировка — 1 капсула. Для детей в возрасте от 2 лет и взрослых разовая доза составляет 1 капсулу, суточная — 2 капсулы.Терапия препаратом Лактовит Форте продолжается 3–4 недели при дисбактериозе, 6–8 недель при атопических заболеваниях: атопическом дерматите, крапивнице, диатезе. В случае неполной нормализации состава кишечной микрофлоры возможно назначение препарата в поддерживающей дозе (половина лечебной дозы) на срок 1,5–2 мес. Побочные действия при использовании Лактовита Форте не зарегистрированы.

Таким образом, дисбактериоз кишечника — распространенное заболевание в детском возрасте, предрасполагающее к возникновению атопических заболеваний. В свою очередь, атопические заболевания достаточно часто приводят к нарушению кишечного микробиоценоза. Эффективным методом коррекции данных нарушений является применение пробиотиков, среди которых важное место занимает комбинированный пробиотический препарат Лактовит Форте. Благодаря тому, что лактобактерии находятся в форме спор, они не разрушаются под действием антибиотиков и высокой кислотности желудка, как другие лактобактерии, и успешно доходят до двенадцатиперстной кишки, где трансформируются в живые вегетативные формы, способные восполнить дефицит нормальной микрофлоры. Уникальные свойства Лактовита Форте позволяют не только «заселять» кишечник микроорганизмами, но и обеспечить условия для роста собственной полезной микрофлоры. Лактовит Форте в отличие от других пробиотиков восстанавливает слизистую кишечника, что уменьшает всасывание аллергенов в организм ребенка и способствует эффективному избавлению от проявлений кишечного дисбактериоза и аллергических заболеваний.