Газета «Новости медицины и фармации» 1 (525) 2015

Статья опубликована на с. 16-18 (Укр.)

Різке зростання реєстрації патології простати є реалією сучасної медичної науки, особливо серед чоловіків віком понад 50 років. Хронічний простатит (ХП) і доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ДГПЗ) по праву вважаються найбільш поширеною патологією в чоловіків зазначеного віку [1, 2].

Тісна залежність проліферації простатичних клітин від рівня активного метаболіту тестостерону — дигідротестостерону ґрунтується на регуляції роботи ферменту 5α-редуктази (Oesterling J. та співавт., 1991; Paubert-Braquet М. та співавт., 1997). Розвиток дискоординації у метаболізмі останнього виникає в осіб віком понад 35 років, але перебігає приховано, а дебют клініко-морфологічних проявів припадає на вік після 40 років. ДГПЗ, як і більшість процесів у простаті, є прогресуючим захворюванням, із гіперпластичним ростом і прогресуванням клінічних ускладнень, погіршенням якості життя.

Гістологічні дослідження в пацієнтів із ДГПЗ, за даними [34], вказують на наявність ознак запалення в більше ніж 40 % випадків. Високий рівень асоціації ДГПЗ і запалення є давно визнаним фактом [25], за деякими даними, із 3942 гістологічних випадків ДГПЗ запальний компонент встановлений в 43 % [15].

Є наукові роботи, що пропонують класифікацію рівня запального компонента в тканинах простати, зі спробою гіпотетичної градації гістологічної агресивності гіперпластичних процесів [24]. Такий підхід заснований на відомій моделі кореляції рівнів простатспецифічного антигену (ПСА) в сироватці крові з неопластичною агресією [21]. Можна з упевненістю стверджувати, що формування запального процесу в простатичній тканині в більшості випадків відбувається з мінімальними клінічними проявами, а верифікація часто не відображає дійсного стану проблеми. Відомий феномен рефлюксу бактеріальних агентів в інтерстицій простати з ацинусів може відігравати певну роль у генезі хронічного запалення і канцерогенезі [18].

Дані досліджень вказують, що хронічне запалення здатне викликати проліферативні зміни і посттрансляційні модифікації ДНК у тканині передміхурової залози в результаті оксидативного стресу. Окислювальні процеси, викликані уропатогенами (E.coli), і подальший розвиток запалення здатні викликати порушення гладком’язових скорочень, реактивну дисплазію.

Підвищена продукція арахідонової кислоти, простагландинів і циклооксигеназ (ЦОГ) у результаті вільнорадикального руйнування біомембран так само активно сприяє клітинній проліферації в простатичній тканині [8]. Факторами захисту при цьому виступають представники антиоксидантної системи (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіон-S-трансферази) [9]. Роль оксиду азоту (NO) як універсального пошкоджуючого фактора полягає в тісному зв’язку високого рівня NO і ризику гіперплазії простати, клітини якої, залучені в процес запалення, індукують активну NO-синтетазу (iNOS) як основний фактор їх пошкодження [4].

У даний час відомо, що запалення є складним явищем, яке включає різні гуморальні (цитокіни) і клітинні (лейкоцити) чинники. Запалення пошкоджує простатичну тканину через надлишок прозапальних факторів (синтез вільних радикалів, ЦОГ-активність та ін.), і цей процес є безперервно прогресуючим [12]. Зазначені фактори змінюють структуру і функції білків, викликають зміни генів, посттрансляційні генні модифікації, порушують процеси репарації ДНК та апоптозу, а також провокують клітинну проліферацію [3].

Висока активність ЦОГ-2 була виявлена в усіх запальних клітинах епітелію та інтерстиціальних просторах простати, із збільшенням проліферативних запальних уражень, що генерують прозапальні простагландини [30, 32]. Цікавою є наукова робота, що вказує на роль дієти з фітоестрогенами як регуляторами зниження активності ЦОГ-2 ізоформ, зменшення оксидативного стресу і запальних реакцій [9]. Альтернативою поодиноким роботам щодо фітоестрогенів є сучасні метааналізи, присвячені ефектам Serenoa repens, із досить чітко викладеним механізмом дії і високою верифікацією клінічної ефективності [7].

Альтернативою нестероїдним протизапальним засобам, антибактеріальній терапії і ряду інших засобів у сучасній урології є рослинні інгібітори 5α-редуктази, із яких найбільш вивченим є екстракт Serenoa repens. Останній, за даними наукових публікацій, має одну з найбільш вірогідних доказових баз, створених на основі багаторічних досліджень лікарів Європи, Азії та Північної Америки [19, 20, 26].

До відомих ефектів Serenoa repens відносять антиандрогенний, протизапальний [14], протинабряковий, пролактин-модулюючий і антипроліферативний [6], що реалізуються за рахунок інгібування вищевказаних чинників індукції росту простати.

Застосування Serenoa repens у післяопераційний період сприяє значному поліпшенню об’єктивних даних, препарат має сприятливий профіль безпеки, поліпшує еректильну функцію і зменшує ускладнення після трансуретральної резекції (ТУР) простати, особливо кровотечі.

При вивченні механізмів апоптозу в простаті були встановлені більш високі рівні індексу апоптозу (відношення Bax до Bcl-2) і каспаз-3 в інтраопераційному матеріалі осіб, які приймали 320 мг Serenoa repens протягом 3 місяців. Нормативне відношення Bax до Bcl-2, що використовується як індекс апоптозу, у тканині простати пацієнтів, які отримують лікування, є значно збільшеним. На фоні прийому Serenoa repens було встановлено зниження рівня регулятора апоптозу 116 kDa poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase, що передбачало підвищену активність каспаз-3 у тканинах простати [36].

Як базову терапію ми вважаємо перспективним застосування екстракту Serenoa repens (Простамол^® уно) і α1-адреноблокатора тамсулозину (Флосін^®), клінічна ефективність яких у хворих із ДГПЗ і ХП була продемонстрована раніше в низці клінічних досліджень [1–3].

Простамол^® уно є фітостероловим екстрактом плодів Serenoa repens. Як найбільш імовірні фармакологічні механізми впливу фітостеролів розглядаються інгібування ізоформ 1-го і 2-го типів 5α-редуктази й інгібування зв’язування дигідротестостерону з цитозолевими рецепторами андрогена в клітинах простати (Di Silverio F. та співавт., 1998; Plosker G.L., Brogdan Р.Н., 1996), що надзвичайно важливо з огляду на андрогенозалежний характер росту передміхурової залози (Jenster G., 1999).

До можливих додаткових механізмів впливу екстрактів S.repens можна віднести: інгібування росту простати за допомогою зв’язування пролактину з рецепторами в залозі, антиестрогенний ефект (Plosker G.L., Brogdan Р.Н., 1996), пригнічення проліферації епітеліальних клітин простати (показано зниження рівня епідермального фактора росту в природних умовах у чоловіків із ДГПЗ після 3 місяців лікування (Di Silverio et al., 1998)), пригнічення базального фактора росту (Paubert-Braquet М., 1997). Протизапальна і протинабрякова дії реалізуються шляхом інгібіції синтезу простагландинів (Paubert-Braquet М., 1997), метаболітів 5-оксигенази й арахідонової кислоти в передміхуровій залозі, активних кислотних радикалів у нейтрофілах людини [11].

Тамсулозин є селективним α1-адреноблокатором, ефективність якого як при ДГПЗ, так і при ХП неодноразово розглянута в сучасній літературі з позиції доказової медицини. Специфічні α-адренорецептори в значній кількості зосереджені в ділянці шийки сечового міхура і передміхурової залози, і їх активність визначає тонус гладких м’язів у цій ділянці (Donker P.J. et al., 1972). Установлено здатність альфа-адреноблокаторів пригнічувати динамічний гладком’язовий компонент у роботі автономної нервової системи сечового міхура зі зниженням опору уретри і збільшенням об’ємних показників потоку сечовипускання [1].

Важливо, що на відміну від синтетичних інгібіторів 5α-редуктази екстракти Serenoa repens та альфа-адреноблокатори не впливають на концентрацію сироваткового ПСА [3, 33], що дозволяє контролювати ПСА на тлі комбінованої терапії цими препаратами.

Проведення ТУР аденоми простати, як правило, ускладнюється поглибленням місцевого запалення, наслідком якого є склероз, і цей процес складно контролювати. Термічний і механічний вплив на тканину простати створює умови для активації каскаду арахідонової кислоти та інших продуктів запалення, що надходять у кровотік і призводять до ряду негативних ефектів. До таких належать венозний стаз, артеріальний спазм, розвиток інтерстиціального набряку тканин, поширення запальних фокусів у периферичні зони простати, що супроводжується виникненням симптомів нижніх сечових шляхів (СНСШ) із погіршенням якості життя пацієнта. Є наукові дані, які доводять позитивний ефект від застосування простатоселективних препаратів, що впливають на прозапальні місцеві фактори (Djavan B. et al., 2002, 2006).

Роль S.repens у профілактиці та лікуванні ДГПЗ відома, однак застосування даного засобу з метою корекції стану в ранньому післяопераційному періоді в літературі описане недостатньо й потребує подальших досліджень. Патогенетичним обґрунтуванням застосування S.repens після ТУР є її тропність до тканин простати і парапростатичних структур. Привабливі перспективи обумовлені рядом переваг Serenoa repens:

- відсутністю впливу рослинного препарату на рівні ПСА;

- високим профілем безпеки і легкістю застосування;

- вірогідним ефектом інгібування 5α-редуктази;

-  високою клінічною ефективністю.

Патогенетична дія даного компонента в післяопераційній комбінованій терапії заснована на розвитку ряду ефектів: протинабрякового, протизапального й антипроліферативного.

Мета дослідження — оцінити клінічну ефективність екстракту S.repens в комбінації з тамсулозином в осіб із ДГПЗ II ст., оперованих із приводу ДГПЗ методом ТУР простати.

В ДУ «НДІ урології НАМН України» спостерігали 152 хворих із ДГПЗ II ступеня, які були поділені на 3 групи. У I групу ввійшли пацієнти (n = 81), які отримували комбінацію екстракту Serenoa repens (Простамол^® уно) і тамсулозину (Флосін^®) виробництва «Берлін-Хемі» («Менаріні Груп», Німеччина); у другу — пацієнти (n = 39), які одержували стандартну терапію із включенням тамсулозину 0,4 мг/добу; у III (n = 32) — особи, які одержували стандартне лікування згідно з протоколами МОЗ України без включення зазначених препаратів. Групу контролю становили 30 практично здорових чоловіків. Простамол^® уно призначався в дозі 1 табл/добу після їжі протягом 24 тижнів, тамсулозин (Флосін^®) — у дозі 0,4 мг/добу одноразово вранці після їжі протягом 24 тижнів. Лікування проводилося в терміни 8,2 ± 1,3 тижня до операції і протягом 24,2 ± 0,5 тижня після операції. Методикою оперативного втручання була обрана трансуретральна резекція тканин простати з попереднім проведенням обстеження пацієнта за стандартом, із визначенням показань до цієї методики.

Вік пацієнтів коливався від 59 до 74,5 року, у середньому — 67,0 ± 2,4 року. Тривалість захворювання — від 3,5 до 8 років (у середньому 5,5 ± 0,8 року).

Усім пацієнтам до терапії і в її процесі проводили обстеження, що включали збір скарг та анамнезу, клініко-біохімічні тести крові й сечі, оцінку симптомів за міжнародною шкалою IPSS з визначенням індексу якості життя (QoL), пальцеве ректальне обстеження, трансректальне і трансабдомінальне ультразвукове сканування з установленням об’єму простати і залишкової сечі, визначення ПСА. Так само досліджена частота розвитку побічних ефектів цієї терапії.

Висновок щодо ефективності та переносимості комбінації Простамол^® уно — Флосін^® робили на підставі результатів порівняння з монотерапією тамсулозином, традиційною терапією в післяопераційному періоді і здоровим контролем. Контрольне дослідження показників проводили до лікування, на 14-й день і через 24 тижні від початку терапії.

Обробка результатів досліджень відбувалася з використанням загальноприйнятих методів на комп’ютері Samsung SM 753df із пакетами QPRO і Stargraf із застосуванням традиційних статистичних величин, критерію Стьюдента — Фішера.

Пацієнти з перших трьох груп при зверненні мали аналогічні симптоми ДГПЗ за період 1 міс. до операції і лікування з цього приводу не отримували. Досліджувані показники до лікування в основних групах були однаковими і в середньому становили: IPSS — 18,1 ± 1,0 бала; QoL — 5,1 ± 0,2 бала; U простати — 52,5 ± 5,6 г; кількість залишкової сечі — 67,5 ± 10,8 мл; ПСА — 3,00 ± 0,92 нг/мл; середня швидкість сечовипускання — 10,50 ±  1,02 мл/с. Середні дані в групі контролю становили: IPSS — 6,1 ± 0,4 бала; QoL — 1,1 ± 0,2 бала; U простати — 17,5 ± 2,6 г; кількість залишкової сечі — 5,0 ± 2,0 мл; ПСА — 0,10 ± 0,02 нг/мл; середня швидкість сечовипускання — 19,5 ± 2,3 мл/с.

Під час дослідження вивчався стан загальної гемодинаміки методом щоденного вимірювання пульсу, частоти серцевих скорочень та артеріального тиску. У контрольних дослідженнях клінічного аналізу крові, сечі, традиційних біохімічних тестів плазми крові, що проводяться раз на місяць, зміни мали традиційний характер.

Показники вмісту сечовини і креатиніну в плазмі до лікування в основних групах були невірогідно підвищеними — у середньому 8,02 ± 1,40 ммоль/л і 0,112 ± 0,010 ммоль/л відповідно (р < 0,05).

Цитологія сечі відповідала стану нижніх сечових шляхів, а виявлені лейкоцитурія (67,2 ± 4,8 %) і бактеріурія (72,5 ± 3,9 %) були тривіальними, корегувалися стандартною антибіотикотерапією в післяопераційному періоді в середньому впродовж 20,2 ± 2,3 дня.

Дані, отримані в І групі в термін 14 діб, свідчили про високу ефективність зазначеної комбінації в ліквідації симптомів нижніх сечових шляхів, що визначалося в основному aадреноблокуючим ефектом тамсулозину. Оцінити короткостроковий ефект Простамолу^® уно не було можливості в силу короткого терміну застосування, сумації фармакологічних (прийом препаратів, що регулюють роботу сечових шляхів), клінічних (тривалий ортостаз, катетеризація сечових шляхів, набряк в зоні операції тощо) та інших чинників.

Отже, порівняння результатів І та ІІ груп, враховуючи прийом тамсулозину, не вказувало на вірогідний результат в період 2 тижнів після проведення ТУР. У III групі вираженість СНСШ значно відрізнялася від I і II груп — відзначався великий відсоток ускладнень у ранньому післяопераційному періоді. Типовий комплекс ускладнень після ТУР розвивався внаслідок нанесення операційної травми з реалізацією ряду нижчезазначених чинників, а саме:

- збільшення патологічної α-адренорецепторної активності структур нижніх сечових шляхів;

- високий рівень активності прозапальних агентів в умовах порушення цілісності тканин, як місцевих, так і загальних;

- різке порушення тканинного гомеостазу в простаті на тлі патологічних змін при ДГПЗ, посилених термічним впливом;

- наявність супутніх захворювань в осіб віком понад 60 років (серцево-судинні ризики, метаболічний синдром тощо).

Очікувані ефекти вимагали патогенетичної спрямованості на зниження вираженості місцевих і загальних факторів. До перших відносили 5α-редуктазну активність Serenoa repens, а також α-адренолітичний ефект тамсулозину, спрямований на гіпоактивацію селективних α-адренорецепторів шийки сечового міхура і pars prostatica uretrae. Зниження вираженості післяопераційних ускладнень як мультифакторіального комплексу після проведення ТУР простати було опосередкованим і залежало від повноти корекції місцевого вогнища. Можливість стратифікації отриманих даних була сумнівною, як і коректність їх порівняння на ранніх етапах спостереження.

Прояв α1-адреноблокуючого ефекту в перші дні після операції полягав у зменшенні вираженості СНСШ: в осіб І групи — на 23,5 %, ІІ групи — на 21,8 % порівняно з ІІІ групою досліджуваних, у якій СНСШ були яскраво вираженими. Показники шкали ІPSS свідчили про те, що частота розвитку СНСШ без терапії селективними α-адреноблокаторами зберігалася високою протягом перших 7–9 тижнів з подальшим зменшенням її вираженості і стабілізацією до 13–15-го тижня. На відміну від таких результатів дані в І групі вказували на вірогідну редукцію вираженості СНСШ у середньому до 4,5 ± 0,2 тижня, а в II групі — до 6,2 ± 0,4 тижня після ТУР аденоми. Відповідні дані були отримані під час аналізу показників QoL — при порівнянні балів за IPSS відзначався позитивний кореляційний зв’язок поліпшення цих показників із прийомом зазначеної комбінації (р < 0,05).

Потрібного ефекту не було відзначено або він був статистично невірогідним в осіб III групи, і до 12-го тижня зазначалася наявність СНСШ у половини досліджуваних. Обидва препарати мали добру переносимість, клінічно значущі побічні ефекті були відсутні.

Результатом терапії в І групі протягом 12 тижнів була більш ефективна ліквідація іритативної й обструктивної симптоматики й залишкового об’єму сечі після мікції в 92,0 % випадків. До 12-го тижня монотерапії Флосіном^® (з урахуванням проведення ТУР аденоми) порівняно з І групою менш значним було поліпшення за показниками IPSS і QoL, хоча динаміка й була вірогідно кращою порівняно з ІІІ групою (табл. 1).

При порівнянні кінцевих результатів 24-тижневого курсу терапії після ТУР у двох перших групах відзначався вірогідний позитивний ефект у вигляді ліквідації залишкової сечі та поліпшення швидкісних показників сечовипускання, з прискоренням післяопераційної реабілітації за рахунок зменшення впливу прозапальних чинників (табл. 2). Показники за шкалою IPSS в І групі вказували на зменшення вираженості СНСШ у середньому на 18,6 % до 24-го тижня порівняно з результатами у групі тримісячної комбінованої терапії.

Показник за шкалою QoL покращився в І групі в середньому на 15,2 ± 1,2 %, у ІІ — на 14,5 ± 1,6 % порівняно з ІІІ групою (р < 0,05). В осіб, які отримують терапію в післяопераційному періоді після ТУР аденоми простати, як правило, відзначається швидка позитивна динаміка у вигляді поліпшення показників якості життя за рахунок зменшення вираженості СНСШ. У дослідженні ефективності монотерапії тамсулозином після швидкого початкового ефекту протягом 30 діб відзначено уповільнення динаміки відновлення показників за шкалами IPSS та QoL, що відрізняється від комбінації Serenoa repens — тамсулозин.

Традиційне лікування без використання зазначених груп препаратів не сприяє прискоренню процесів реабілітації через слабкий вплив на патогенетичні ланки ДГПЗ. Як видно з табл. 2, результати терапії в групі контролю через 24 тижні свідчать про потенційні можливості довгострокової комбінованої терапії.

Ризик виникнення небажаних побічних явищ при довгостроковій терапії завжди актуальний, тому, враховуючи важливий соціальний аспект — співвідношення «ціна/якість», хворі були опитані на предмет комплайєнтності терапії.

Реєстрація небажаних явищ, пов’язаних із можливим проявом побічної дії препаратів, проводилась в період 4–24 тижні від оперативного лікування. До 4-го тижня із 152 хворих у 14 (9,2 %) були ортостатичні реакції (різке зниження артеріального тиску, запаморочення), у 23 (15,1 %) — порушення випорожнення у вигляді запорів, сексуальна функція не оцінювалася. Було встановлено, що на 24–му тижні рівень зазначених ускладнень знизився у 2,7 раза. Так, у 6 пацієнтів (3,9 %) були ортостатичні реакції, у 3 (1,9 %) — порушення випорожнення у вигляді запорів, лібідо й еректильна дисфункція не оцінювалися. У контрольній групі була виявлена наявність запорів в одного пацієнта, інші симптоми були відсутні. При контрольних оглядах через 4 і 24 тижні від початку терапії проводився аналіз побічних ефектів (табл. 3 і 4). Оцінку ретроградної еякуляції на 4-му тижні не проводили, а на 24-й тиждень рівень ретроградної еякуляції становив 149 (98 %) випадків.

Поліпшення лібідо й еректильної функції, що відмічалося до 24-го тижня, було статистично невірогідним, тому попередня оцінка цих показників до 4-го тижня була неможлива. Отримані дані потребували подальшої оцінки протягом терапії, її продовження протягом більше одного року узгоджувалося з рекомендаціями ВООЗ.

Зниження рівня небажаних явищ до 24-го тижня порівняно з даними 4-го тижня вказувало на мінімальний ризик їх розвитку і високу комплайєнтність даної комбінації (табл. 5).

За результатами проведеного дослідження можна зробити висновок, що комбінація Простамол^® уно — Флосін^® є високоефективною в лікуванні станів після ТУР із приводу ДГПЗ, на що вказує оцінка як пацієнта, так і лікаря (97,6 %). Це корелює з даними об’єктивного обстеження: вірогідно поліпшилися показники IPSS і QoL у I і II групах порівняно з III групою, у якій нормалізація акту сечовипускання була менш ефективною, а якість життя відновлювалася повільніше (р < 0,05).

Необхідність тривалої фармакологічної курації, спрямованої на максимальне охоплення патогенетичних ланок цього процесу, обумовлена наявністю обтяжливих факторів, соматичної патології, ризику розвитку раку передміхурової залози в подальшому й іншими причинами. Наявність побічних дій і негативні ефекти від взаємодії препаратів часто є визначальними у виборі на користь терапії фітопрепаратом Простамол^® уно. Так само слід враховувати необхідність титрування дози, ризик розвитку сексуальних порушень при використанні неселективних антагоністів α1-адренорецепторів тощо.

Оперативне лікування з приводу ДГПЗ найчастіше не є радикальним методом, що визначає необхідність подальшої раціональної, часто довгострокової терапії.

За результатами дослідження можна зробити висновок, що фармакологічна комбінація препаратів S.repens (Простамол^® уно) і тамсулозину (Флосін^®) високоефективна, є надійною альтернативою традиційній терапії в осіб із ДГПЗ після ТУР аденоми, а ефективність її прямо залежить від ступеня процесу та тривалості терапії.

З результатів проведених обстежень в осіб із ДГПЗ, які отримували консервативну терапію, випливає, що:

1) проведення малоінвазивного оперативного втручання при ДГПЗ (трансуретральна резекція аденоми простати) в післяопераційному періоді вимагає застосування патогенетичних засобів, до яких відносять α-адреноблокатори (Флосін^®) і рослинні інгібітори 5α-редуктази (Простамол^® уно);

2) комбінація препаратів Простамол^® уно і Флосін^®, що призначається пацієнтам у післяопераційному періоді після ТУР аденоми простати, була більш ефективною, ніж традиційна терапія;

3) комбінація препаратів Простамол уно^® і Флосін^® сприяє більш швидкому відновленню показників уродинаміки, IPSS і QoL в осіб із ДГПЗ у післяопераційному періоді порівняно з традиційною терапією.