Газета «Новости медицины и фармации» 1 (525) 2015

Статья опубликована на с. 3-5 (Мир)

Проблема выбора оптимального инструмента фармакотерапии у конкретного больного представляется в настоящее время одной из важнейших как в клинической фармакологии, так и в практической медицине. Изобилие препаратов, обладающих в целом сходными клиническими эффектами, но имеющих разные механизмы действия и их сочетания, отличия в спектре клинико-фармакологических эффектов и, наконец, различные характеристики безопасности, — все это существенно затрудняет выбор конкретного лекарственного средства практическим врачом.

Особенно ярко данная проблема проявляется в клинической нейрофармакологии и неврологии.

Обоснованно считается, что широта механизмов действия, а также мощность их влияния на ту или иную рецепторную систему или звено метаболизма непосредственно определяет клиническую эффективность препарата. В то же время рецепторная или метаболическая селективность препарата связана с повышением безопасности проводимой терапии [28, 29]. Таким образом, в идеале нейрофармакологический препарат должен проявлять свою силу в отношении только тех рецепторных или метаболических систем центральной нервной системы (ЦНС), которые являются целевыми при лечении соответствующей патологии, что одновременно будет обусловливать его безопасность. В этом состоит концепция множественной селективности, которая позволяет выбрать оптимальный препарат с учетом патогенеза заболевания, анамнеза, сопутствующей патологии, ранее назначенной терапии и т.д.

Для успешного применения концепции множественной селективности важно понимать условия, в которых назначается современная ноотропная терапия. При каких же заболеваниях ноотропные препараты показаны и реально назначаются в Украине? Рейтинг диагнозов при назначении ноотропной терапии представлен в табл. 1.

Наиболее распространенным основным диагнозом, требующим проведения ноотропной терапии, закономерно являются цереброваскулярные заболевания, следом за которыми следует гипертоническая болезнь, вегетативные расстройства, другие нозологические формы. Еще большего внимания требуют сопутствующие соматические заболевания, которые присутствуют в большинстве случаев. Это значит, что необходимая пациенту ноотропная и нейропротекторная терапия применяется на фоне других препаратов, чаще всего вазоактивных.

Поэтому важное требование к ноотропу, назначаемому на фоне приема базисной гипотензивной, антиангинальной или вегетостабилизирующей терапии, — это отсутствие влияния на системную гемодинамику. Такое требование продиктовано сразу несколькими факторами:

1. Если ноотроп влияет на системную гемодинамику или, что еще хуже, вызывает колебания артериального давления, то его назначение может потребовать пересмотра уже подобранной (иногда с трудом) антиангинальной, антигипертензивной или вегетостабилизирующей терапии. Причем это актуально как на «входе», так и на «выходе», поскольку ноотропная терапия назначается курсами.

2. Эффективное взаимодействие между смежными специалистами при проведении комплексной фармакотерапии у конкретного пациента — это скорее пожелание, нежели реальность. В итоге, если невролог использует вазоактивные препараты, это может изменить результативность терапии распространенных сопутствующих заболеваний, курируемых кардиологом, терапевтом или семейным врачом. Подобная ситуация особенно актуальна у амбулаторных пациентов.

В случае же назначения ноотропного препарата, влияющего на системную гемодинамику или способного вызвать колебания артериального давления у пациента, эти факторы необходимо учитывать.

В равной степени, помимо фармакодинамически неблагоприятного взаимодействия, необходимо учитывать также фармакокинетическое, так как их клиническая распространенность приблизительно одинакова. Поэтому отсутствие конкуренции и межлекарственного взаимодействия на уровне ферментных систем печени — еще одно важное требование к ноотропному препарату выбора. Его выполнение не только обезопасит пациента от неблагоприятного фармакокинетического межлекарственного взаимодействия, но и избавит печень от дополнительной нагрузки. В условиях клинически предопределенной полипрагмазии это важно.

Какие же препараты применяются в неврологической практике, в частности, при цереброваскулярной патологии? Это препараты нескольких АТС-групп, куда входят как классические ноотропы (N06B, N06D), так и вазодилататоры (С04А), а также селективные антагонисты кальция (С08С).

Говоря о селективных антагонистах кальция (С08С), нельзя не упомянуть данные, впервые появившиеся в научной литературе в прошлом году и касающиеся ноотропных эффектов лерканидипина. Комплексный анализ влияния этого препарата на функциональное состояние мозга у больных с гипертонической дисциркуляторной энцефалопатией (ГДЭ) II стадии продемонстрировал способность препарата гармонизировать биоэлектрическую активность головного мозга. Под влиянием курсового приема лерканидипина в дозе 10 мг 1 раз в сутки у пациентов в отдельных областях мозга отмечено статистически достоверное снижение мощности в диапазоне медленных ритмов на фоне увеличения мощности α-ритма. Особо важным с клинической точки зрения представляется положительное влияние лерканидипина на биоэлектрическую активность головного мозга в лобных отделах (так как при ГДЭ отмечается вторичная дисфункция лобных долей головного мозга, отвечающих за регуляцию произвольной деятельности). Параллельно авторами исследования отмечено улучшение церебральной гемодинамики, преимущественно за счет увеличения церебрального кровотока в экстракраниальных сосудах головного мозга. Необходимо отметить, что поскольку лерканидипин относится к классу антигипертензивных средств, он может назначаться только при наличии артериальной гипертензии. Все вышеописанные неврологические эффекты являются плейотропными (дополнительными по отношению к антигипертензивным). Для устранения клинически выраженных когнитивных нарушений при артериальной гипертензии лечение следует дополнять классическими ноотропными препаратами [34].

Ницерголин (С04А), являясь типичным альфа-адреноблокатором, обладает побочными эффектами, характерными для всей данной группы средств и нередко тяжело переносимыми: эритема, гиперемия лица, тахикардия, ортостатическая гипотензия или даже коллапс (при парентеральном введении). Кроме того, возможны головокружение, головная боль, нарушения сна, а также диспептические расстройства, связанные с повышением желудочной секреции.

С клинической точки зрения представляется особо важным повышение в результате применения ницерголина потребности миокарда в кислороде, что может способствовать обострению стенокардии или аритмии, особенно при часто встречающемся соответствующем анамнезе. Наконец, учитывая вазоактивное действие препарата, с особой осторожностью следует применять ницерголин при сопутствующем приеме гипотензивных средств и антикоагулянтов [8, 20].

Таким образом, налицо конфликт — широта действия против безопасности, в котором именно безопасность терапии страдает в первую очередь. Наличие множественных механизмов действия: нейромедиаторных, нейрометаболических, регионарных и системных гемодинамических, с одной стороны, расширяет показания к применению (все формы сосудистых когнитивных расстройств), а с другой — крайне ограничивает возможность использования препарата у большинства реальных пациентов:

1) при наличии кардиологической патологии;

2) при наличии клинически значимой психопатологической симптоматики;

3) при нарушениях системы гемокоагуляции;

4) в условиях полипрагмазии.

То есть в подавляющем большинстве клинических ситуаций препараты обладают значимым риском развития потенциально серьезных побочных эффектов, и в основе этого лежит их несоответствие критериям концепции множественной селективности. Таким образом, множественность наличествует, а вот требуемая селективность отсутствует.

Аналогичную картину видим на примере пирацетама.

Пирацетам по сравнению с другими препаратами данной группы обладает максимальной широтой фармакологического спектра ноотропной активности. Вместе с тем значительное большинство фармакологических эффектов пирацетама носит неспецифический характер, с чем может быть связана как недостаточная эффективность данного препарата в ряде клинических случаев, так и развитие побочных эффектов. Помимо широкоизвестных осложнений фармакотерапии пирацетамом, связанных со стимулирующим действием данного препарата, прежде всего на аминергические системы мозга (повышенная возбудимость, раздражительность, беспокойство, агрессивность, нарушения сна, реже — головокружение, тремор, кожные аллергические реакции) [1, 20, 30], в ряде случаев, особенно у пожилых больных, может оказаться весьма опасным нередкое для пирацетама усиление проявлений коронарной недостаточности [20, 30]. Данное осложнение связано с его неспецифическим влиянием на регуляторные центры сосудистого тонуса ЦНС и системной вазотропной активностью. Наконец, пирацетам обладает способностью снижать порог судорожной готовности и вызывать активацию эпилептических приступов.

В итоге назначение пирацетама требует особой осторожности у лиц пожилого и старческого возраста, при наличии кардионеврологической патологии, ишемической болезни сердца (ИБС), эпилепсии и состояний психомоторного возбуждения различной природы в анамнезе, т.е. у очень широкой категории пациентов — основных потребителей ноотропных средств. А с учетом того, что частота развития побочных эффектов является дозозависимой, эффективная ноотропная доза пирацетама 2,4–4,8 г/сутоказывается недостижимой у многих пациентов. По этой же причине нельзя считать целесообразным сочетание в одном препарате пирацетама и антагониста кальция циннаризина. Последний, безусловно, компенсирует возбуждающее действие ноотропа, но одновременно добавляет собственные типичные побочные эффекты в виде сонливости, утомляемости, холестатической желтухи, увеличения массы тела, паркинсонизма, особенно при длительном применении. Если же помнить о том, что ноотропные эффекты пирацетама начинают проявляться только после 4–6 недель приема, реальной становится ситуация, когда когнитивную функцию у больного мы еще не улучшили, а курс лечения уже пора прекращать.

Продолжая разговор о пирацетаме, добавим, что необходимо помнить о его способности вызывать тревожность и депрессию. И следует отметить, что депрессивный симптомокомплекс исходно сопровождает большинство соматических и неврологических заболеваний, при которых ноотропная терапия показана. Так, при дисциркуляторной энцефалопатии частота различных тревожно-депрессивных симптомов колеблется от 76 до 96 %. Сопутствующая же соматическая патология в виде гипертонической болезни, ИБС, вегетативных расстройств также сопровождается болезненными симптомами, которые объединены в понятие соматической тревожности: потливость, приливы, боль в груди, быстрая утомляемость, трудность засыпания и нарушения сна, головокружение, тошнота.

Поэтому принципиально важно, чтобы назначаемый ноотропный препарат как минимум не усиливал имеющийся у пациента тревожно-депрессивный симптомокомплекс, а лучше — чтобы устранял его. Ведь это не просто комплекс мучительных симптомов. Без устранения депрессивности пациенту очень сложно стать союзником врача в борьбе с болезнью, что прямо влияет как на результаты, так и на удовлетворенность лечением.

Еще одной популярной группой ноотропных средств являются ГАМКергические препараты. Несмотря на свою относительную безопасность и большую выраженность селективности действия по сравнению с пирацетамом, они также не лишены побочных эффектов и неблагоприятного межлекарственного взаимодействия.

Так, ГАМК–миметик фенибут обладает полезным сочетанием ноотропного, анксиолитического и вегетостабилизирующего эффектов, в связи с чем ранее относился к группе дневных транквилизаторов. Но, как и каждый транквилизатор, он способен вызывать сонливость, заторможенность, что в ряде случаев затрудняет полноценное социальное функционирование пациента при амбулаторном лечении и часто не является желательным в стратегии фармакотерапии. Кроме того, при назначении фенибута важно учитывать факт его 80% связывания в печени, что создает дополнительную фармакологическую нагрузку на этот орган и обусловливает вероятность неблагоприятного межлекарственного взаимодействия с другими препаратами.

В целом препарат хорошо переносится, однако требуется контроль печеночных функциональных проб и формулы крови при его применении.

Винпоцетин (N06D) относится к ноотропам с выраженным сосудистым компонентом в механизме действия. Исходя из этого, при принятии решения о назначении винпоцетина необходимо учитывать, что препарат не только может потребовать коррекции применяемой гипотензивной терапии, но и способен вызывать колебания артериального давления, как гипотензию, так и гипертензию, что может неблагоприятно отражаться на гемодинамике ЦНС.

При назначении препаратов винпоцетина на фоне терапии ИБС необходимо помнить, что побочным действием может быть ишемия миокарда, вплоть до инфаркта (редко). Из лабораторных показателей препарат способен уменьшать протромбиновое время, а также повышать уровень триглицеридов крови, что необходимо учитывать при наличии у больного гиперхолестеринемии или приеме антикоагулянтов.

Возможны также нарушения ритма сердца, в том числе бради– или тахикардия, экстрасистолия, аритмия (редко). Поэтому при наличии у больного аритмии, синдрома удлиненного интервала Q–T или при приеме антиаритмических препаратов необходимо тщательно взвешивать соотношение польза/риск.

Необходимо учитывать побочное влияние винпоцетина на ЦНС в виде головной боли, ступора, гемипареза, а также контролировать формулу крови при длительном применении препарата, помня о вызываемых им лейко-, тромбоцитопении [5, 11, 33].

Таким образом, при использовании рассмотренных выше популярных современных инструментов ноотропной фармакотерапии в полной мере выявляется отмеченная проблема клинической фармакологии — сочетания эффективности и безопасности. Здесь важно сочетание множественности механизмов действия (влияние на нейромедиаторные процессы, нейрональные мембраны, мозговое кровообращение) с максимальной селективностью каждого из них. С учетом изобилия ноотропных препаратов эта проблема решаема.

Удачный пример решения задач множественной селективности — прамирацетам (Прамистар). Он является рацетамовым производным, поэтому обладает структурным сходством с пирацетамом (рис. 1).

Однако в отличие от пирацетама действие препарата Прамистар избирательно направлено на конкретные звенья метаболизма в ЦНС, являющиеся одновременно частью патогенеза когнитивных расстройств. Соответственно, эти звенья являются узловыми в обеспечении памяти, внимания, высших психических функций.

Прамистар характеризуется:

1) метаболической специфичностью;

2) структурно-региональной специфичностью;

3) направленностью фармакологических эффектов [3, 4].

Так, одним из ведущих механизмов патогенеза когнитивных нарушений служит ослабление холинергической нейромедиации, в том числе в структурах лимбико-ретикулярного комплекса, в первую очередь в гиппокампе [26]. Прамистар селективно активирует систему обратного захвата холина в холинергическом синапсе, восстанавливая его депо и естественный кругооборот. Результатом становится именно восстановление нормальной холинергической передачи в головном мозге [21], а не ее стимуляция, как, например, в случае применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Значимо, что Прамистар селективно влияет на кратковременную и долговременную память, а также на зону СА1 гиппокампа, ответственного за формирование различных типов памяти и регуляцию корково-подкорковых взаимоотношений [21]. Подобное избирательное воздействие на нейромедиаторные процессы в целом не свойственно ноотропам как классу фармакологических средств, поэтому данный эффект препарата Прамистар представляет особый интерес с точки зрения возможностей его применения при когнитивных расстройствах в рамках дисциркуляторной энцефалопатии и ранних стадий деменции, а также при синдроме умеренных когнитивных расстройств (УКР).

Еще более значимым является факт, что в результате нормализации холинергических процессов под действием препарата Прамистар происходит восстановление синтеза монооксида азота (NO) — эндогенного регулятора сосудистого тонуса на микроциркуляторном уровне, также принимающего участие в процессах формирования памяти, особенно краткосрочной [22].

В настоящее время доказана роль NO как универсального биорегулятора ЦНС, участвующего в обеспечении внутриклеточной сигнализации, а также как нейромедиатора сопряжения локальных уровней нейрональной активности и кровотока в одном и том же участке мозга [6, 24]. В условиях патологии снижение уровня NO происходит из-за гибели NO-продуцирующих клеток или дефицита энергии для его синтеза, что имеет своим следствием развитие церебрального вазоспазма [13]. Синтез NO обеспечивается специфическим металлоферментом — NO-синтазой (NOS), находящимся в эндотелии всех сосудов, включая церебральные [9]. Активность NOS регулируется холинергическими механизмами. Под влиянием препарата Прамистар происходит восстановление активности NOS, что, в свою очередь, способствует нормализации синтеза NO. Также важно отметить, что эти процессы реализуются исключительно на уровне микроциркуляции, не затрагивая магистральный церебральный и системный кровоток. Это подтверждает селективность воздействия препарата Прамистар на базовые циркуляторные механизмы развития гипоксии в ЦНС при отсутствии риска возникновения неконтролируемых системных гемодинамических побочных эффектов.

Таким образом, специфическое холинергическое действие препарата Прамистар определяет патогенетическую направленность его эффектов как при сосудистой, так и при нейродегенеративной патологии головного мозга, являясь уникальной характеристикой данного препарата, выделяющей его из всего спектра ноотропных и вазотропных средств.

Это позволяет применять Прамистар совместно с гипотензивными и/или антиангинальными препаратами без вмешательства в схему лечения соответствующей соматической патологии. Это принципиально важно не только с точки зрения удобства и безопасности лечения, но и в связи с тем, что соматическая патология курируется другими специалистами (кардиологи, терапевты, семейные врачи).

Еще одной уникальной стороной действия препарата Прамистар является его влияние на нейропептидную медиацию, а именно — блокирование активности ферментов нейропептидаз, в частности пролилэндопептидазы, в результате чего в мозге происходит повышение концентраций вазопрессина и кортикостерона, т.е. нейропептидов, играющих ведущую роль в обеспечении процессов памяти и обучения [26]. Не случайно вазопрессин даже называют нейропептидом памяти.

Известно, что при различных формах когнитивных расстройств, при старении и стрессе уровни вазопрессина в мозге снижаются [18]. Таким образом, стимулируя физиологические механизмы нейропептидной медиации, Прамистар обладает существенным защитным потенциалом, препятствует прогрессированию нарушений, лежащих в основе развития упомянутой патологии головного мозга.

Прамистар (что уникально для ноотропа) обладает мощным антидепрессивным действием, связанным со стимуляцией пресинаптических адренергических процессов и действием эндогенного метамфетамина [27]. Также важно подчеркнуть наличие у препарата Прамистар не только антидепрессивного, но и анксиолитического (противотревожного) действия [14, 15]. Это важно в связи с высокой частотой депрессивно-тревожных расстройств как при цереброваскулярной, так и при распространенной соматической патологии.

Следует отметить, что клинические эффекты препарата Прамистар отличаются от типичного тимоаналептического эффекта антидепрессантов. Упомянутое действие препарата Прамистар ближе к мягкому тимостабилизирующему действию, более показанному при тревожно-депрессивных расстройствах, которые сопровождают целевую цереброваскулярную и соматическую патологию.

Таким образом, исходя из механизмов действия и клинико-фармакологических эффектов, Прамистар оптимально соответствует концепции множественной селективности в плане сбалансированности, эффективности и безопасности.

Благодаря этому на основании многочисленных клинических исследований Прамистар рассматривается как препарат выбора в лечении проявлений дисциркуляторной энцефалопатии, хронической недостаточности мозгового кровообращения, синдрома УКР, других возраст- и стрессзависимых нарушений когнитивных процессов, цереброваскулярных и соматических заболеваний, требующих применения ноотропной терапии [2, 10, 12, 15, 16, 19, 25]. Наряду с эффективностью не меньшее значение в выборе данного средства играют характеристики безопасности. Прамирацетам не метаболизируется в печени (и организме), выводится в неизменном виде. Он также не взаимодействует с другими лекарственными средствами. Это редкое свойство и важный фактор, обеспечивающий высокую степень безопасности препарата в условиях комплексной терапии цереброваскулярных и соматических заболеваний. Благодаря отмеченным характеристикам Прамистар существенно повышает контролируемость и прогнозируемость лечения.

Благодаря антидепрессивному действию Прамистар уже на первой неделе приема улучшает эмоциональный фон, повышает удовлетворенность пациента результатами и делает его нашим союзником в процессе лечения.

Побочные эффекты препарата Прамистар в целом не являются дозозависимыми и непосредственно связанными с приемом препарата. В редких случаях возможно возникновение общего возбуждения или бессонницы. Достоверных изменений клинико-инструментальных и лабораторных показателей при курсовом применении препарата Прамистар не выявлено. Показательно, что безопасность препарата Прамистар не изменялась даже при длительном применении, в исследованиях на протяжении 1 года [3].

В итоге Прамистар можно обоснованно считать одним из наиболее безопасных современных ноотропных средств. Он может эффективно применяться как у молодых пациентов с синдромом менеджера, так и у более сложных категорий — больных пожилого и старческого возраста с сочетанной цереброваскулярной, кардиологической, соматической патологией, у которых достижение безопасных стандартов лечения с помощью других ноотропов и вазотропов является проблематичным.