Журнал "Гастроэнтерология" 1 (55) 2015

Статья опубликована на с. 86-90

З 18 по 22 жовтня 2014 року у Відні проходив 22-й Європейський гастроентерологічний тиждень (UEGW), організований Європейським гастроентерологічним співтовариством. Місією UEGW є постійне поліпшення стандартів ведення гастроентерологічних хворих, сприяння поліпшенню розуміння та розширенню знань щодо механізмів хвороб травної системи серед населення й медичного співтовариства. Гастроентерологічний тиждень проводиться в різних великих містах Європи вже протягом 25 років і є найбільшим і найпрестижнiшим заходом такого роду. У роботі віденської конференції взяли участь 13 тисяч делегатів зі 113 країн. Були озвучені головні досягнення гастроентерології та гепатології за 2014 рiк, частина з яких, а саме огляд публікацій і досліджень, що найбільш яскраво відображають досягнення в гепатології, наведені нижче.

Лікування HCV-iнфекції

Нові покоління препаратів прямої противірусної дії (direct-acting antiviral agent — DAA) уже широко використовуються в боротьбі із хронічною інфекцією, пов’язаною з вірусом гепатиту С (hepatitis C virus — HCV). Інтерферони, що вважались золотим стандартом лікування попередні два десятиліття, мають лише опосередковану противірусну дію, безліч протипоказань і побічних дій. Перевагою DAA нової генерації є їх здатність безпосередньо блокувати вироблення вірусних неструктурних білків, що потрібні для синтезу віріона. Треба зазначити, що DAA першого покоління (боцепревір і телапревір) не виправдали надій, більше того, у новому американському посібнику з лікування хронічних вірусних гепатитів спеціально зазначено, що ані телапревір, ані боцепревір уже не рекомендовані для лікування гепатиту, пов’язаного з 1-м генотипом вірусу. За результатами клінічних випробувань наступнi покоління інгібіторів дозволено застосовувати в Європі та Америці [1]. У табл. 1 зазначені DAA, які вже затверджені до використання або ще проходять клінічні випробування.

Крім високої ефективності (у 90–96 % пацієнтів досягається стійка вірусологічна відповідь), перевагою DAA є коротший курс терапії і відсутність істотних побічних проявів. Залежно від генотипу вірусу використовуються різні режими прийому або одного препарату, або комбінації декількох препаратів з інтерферонами та аналогами нуклеозидів. Досягненням 2014 року є введення у клінічну практику нового безінтерферонового режиму лікування хронічних захворювань печінки, асоційованих iз вірусом гепатиту С, із використанням DAA. У США та Європі схвалені до застосування препарати гарвоні (Harvoni) і вієкіра пак (Viekira Pak). До складу гарвоні входить нуклеотидний інгібітор вірусної полімерази софосбувір і ненуклеотидний інгібітор ледипасвір. Вієкіра пак складається з омбітасвіру, паритапревіру, ритонавіру й дасабувіру. Він призначений для лікування компенсованих і субкомпенсованих цирозів, пов’язаних iз 1-м генотіпом вірусу. Високу ефективність цієї комбінації DAA щодо досягнення стійкої вірусної відповіді у хворих iз вірусним цирозом вже підтверджено у дослідженнi Turquoise ІІ [3].

Нижче наведені безінтерферонові режими терапії, ефективність яких планується оцінити в майбутньому (табл. 2).

Створення вакцини проти вірусу гепатиту С

Впродовж останніх 25 років, що минули після ідентифікації вірусу гепатиту С, створення вакцини проти нього залишається пріоритетним завданням гепатології. І хоча результати застосування в медичній практиці препаратів прямої противірусної дії відмінні, необхідність у створенні вакцини залишається. Це пов’язано з відсутністю доступу до ефективного лікування у населення багатьох країн та з можливістю повторного зараження після успішного лікування. Підґрунтям для створення ефективної вакцини стали випадки спонтанного одужання від гострого вірусного гепатиту С та результати досліджень особливостей імунітету групи пацієнтів, у яких гострий гепатит не перейшов у хронічний. На думку вчених, вакцина повинна викликати швидку відповідь Т-хелперів CD4+, що утримуватиметься впродовж гострої фази інфекції. Необхідність нейтралізації антитіл проти цитотоксичних Т-CD8+ клітин обумовила розробку двох принципово різних вакцин [4].

Групою вчених з Америки, Великої Британії, Італії й Сінгапуру були наведені результати першої фази клінічних випробувань вакцини, у яких була продемонстрована її безпека й переносимість. Дані досліджень були викладені у журналі Science Translocation Medicine. Імуногенний потенціал вакцини підтверджувався ефективною продукцією противірусних антитіл. Зараз триває друга фаза клінічних випробувань, результати якої будуть наведені у 2016 році, але питання появи нової розробки на ринку залишається відкритим [5].

Лікування й визначення прогнозу у хворих iз гострими гепатитами й цирозом печінки різної етіології

Нові масштабні клінічні дослідження дозволили переглянути питання щодо застосування деяких препаратів при цирозі печінки та прогнозу в пацієнтів iз цією патологією.

Було показано, що інгібітори протонної помпи не впливають на виникнення спонтанного бактеріального перитоніту у хворих з асцитом. Як вважалось раніше, такі препарати треба призначати з великою обережністю, тому що існувала теорія, що, пригнічуючи шлункову секрецію, вони сприяють надлишковому бактеріальному росту у цих пацієнтів. А у зв’язку з порушеною проникністю кишкової стінки наступна транслокація флори в черевну порожнину при наявності асциту може викликати спонтанний бактеріальний перитоніт. Ретроспективні когортні дослідження австрійських учених показали невиправданість таких побоювань [6].

Застосування антибіотиків у хворих iз гострою печінковою недостатністю

За даними когортного дослідження, що проводилось канадськими й американськими вченими, профілактичне застосування антибіотиків не покращує прогноз у пацієнтів iз гострою печінковою недостатністю. У ретроспективному дослідженні, у якому оцінювалися результати лікування 1551 пацієнта, показано, що антимікробна профілактика не знижувала частоту смертей від інфекційних ускладнень. Таким чином, антибіотики слід призначати тільки за наявності доказу активної інфекції, позитивних результатів посівів або вираженого клінічного погіршення [7].

Новий препарат для лікування первинного біліарного цирозу

Первинний біліарний цироз (ПБЦ) і первинний склерозуючий холангіт (ПСХ) — два великi класи захворювань, при яких відбувається деструкція жовчних проток, розвивається цироз та печінкова недостатність. Справжній прорив у лікуванні був досягнутий після введення в терапевтичну практику препаратів урсодезоксихолевої кислоти (УДХК). Були розроблені Барселонські і Паризькі критерії, відповідно до яких має вiдбуватися зниження рівня лужної фосфатази до 3 норм, аспартатамiнотрансферази — до 2 норм і нормалізація білірубіну протягом року лікування УДХК. Виживаність пацієнтів, які відповідають цим критеріям, порівнянна з виживаністю в загальній популяції [8]. На жаль, 40 % хворих із ПБЦ і майже усі із ПСХ залишаються резистентними до золотого стандарту антихолестатичної терапії. Будесонід теж не виправдав надій, що покладали на нього, і більше застосовується при оверлап-синдромі — комбінації ПБЦ з автоімунним гепатитом.

Новою можливістю зменшення токсичної дії жовчних кислот є стимуляція фарнезоїдних Х-рецепторів (ФР). Важливою функцією цих рецепторів, які у великій кількості експресуються в печінці та кишечнику, є супрессія 7-альфа-гідроксилази холестерину (CYP7A1) — ферменту, що гальмує синтез жовчних кислот з холестерину. Природним лігандом для ФР служить хенодезоксихолева кислота та меншою мірою інші жовчні кислоти. Серед безлічі синтезованих міметиків ФР тільки обетихолева кислота продемонструвала гепатопротекторний ефект при ПБЦ [9–12].

Додаткова функція активованих ФР — модуляція експресії генів, що відповідають за метаболізм ліпідів і глюкози. Цей ефект може бути використаний при судинних та метаболічних ускладненнях ожиріння та діабету [13].

Розробку й клінічні випробування обетихолевої кислоти проводять американські фармацевтичні фірми Intercept Pharmaceuticals і Cambridge Biomarketing. З 2016 року Всесвітня організація охорони здоров’я пропонує включити препарат в Анатомо-терапевтично-хімічну класифікацію (АТХ), у групу «А05 Препарати для лікування захворювань печінки й жовчовивідних шляхів».

Нове в консервативному лікуванні портальної гіпертензії

Відомо, що крім власне печінкової недостатності несприятливий прогноз у хворих iз цирозом печінки зумовлений розвитком портальної гіпертензії (ПГ). Наслідками її є кровотечі з розвинених колатералей, печінкова енцефалопатія. Хірургічне лікування ПГ має свої недоліки, а іноді можливість його проведення відсутня. Загальноприйнятою вважається необхідність постійного прийому неселективних бета-блокаторів. Останнім часом для корекції ПГ до них рекомендується додавати статини — препарати, які традиційно використовували при гіперхолестеринемії як блокатори ГМГ-КоА-редуктази. У випадку ПГ використовуються вазодилатуючі властивості статинів. Доведено, що в розвитку ПГ у пацієнтів iз хронічними дифузійними захворюваннями печінки важливу роль відіграє дисбаланс вазоконстрикторів і вазодилататорів. І якщо на стороні вазоконстрикторів велика кількість субстанцій — це ендотелін, ангіотензин ІІ, нор-епінефрин, деякі цитокіни, то як вазодилататор виступає в основному оксид азоту (NO), продукція якого i так знижена при цирозі печінки [14]. Статини модулюють фермент NO-синтазу, що бере участь у продукції оксиду азоту — основного вазодилататора. У декількох дослідженнях було показано, що додавання симвастатину до бета-блокаторів у хворих iз цирозом печінки покращує печінкову перфузію, вірогідно зменшує печінково-венозний градієнт тиску, не впливаючи на системну гемодинаміку [15, 16]. Додатковий ефект статинів полягає у зменшенні ендотеліальної дисфункції та запалення. Цей режим лікування рекомендується застосовувати в тих пацієнтів, у яких не вдалося перервати патологічні процеси, що ведуть до прогресування фіброзу і ПГ. Це хворі із ПБЦ, резистентні до лікування УДХК, хворі із ПСХ, пацієнти зі спадковими хворобами накопичення і з прогресуючою жировою хворобою печінки [14].

Альфа-помпа при асциті

Одним з останніх досягнень, що значно покращують якість життя хворих з асцитом, вважають створення так званої альфа-помпи (Alfapump^®) — пристосування, яке виготовляє швейцарська компанія Sequana Medical AG (рис. 1).

Підшкірно імплантується обладнання, що складається з насоса і двох катетерів, один з яких виводиться у сечовий міхур, інший — залишається у черевній порожнині. Уся операція займає близько 45 хвилин. Насос працює, відкачуючи по 15 мл асцитичної рідини в сечовий міхур кожні 15 хвилин. Однієї підзарядки досить для виведення 5 літрів. Альфа-помпа вирішує кілька проблем: поліпшує якість життя, допомагає уникнути побічної дії діуретиків і розвитку резистентності до їх дії. Додаткова зручність — можливість самостійно включати й відключати обладнання (наприклад, на ніч) [17]. Застосування альфа-помпи було оцінено в дев’ятьох великих європейських клініках. За результатами, наведеними P. Bellot, M.W. Welker, G. Soriano, кількість процедур парецентезу вдалося знизити у середньому з 3,4 до 0,2 на місяць [18].

Нове в екстракорпоральній дезiнтоксикації

Уже майже три чверті століття медики намагаються створити обладнання для очищення крові, що імітує дезiнтоксикаційну функцію печінки й екскреторну функцію нирок. Апарати для гемодіалізу, гемофільтрації, агрегати MARS і Prometheus активно використовуються в основному в розвинених країнах, але їх застосування обмежене при гострій або термінальній стадії хронічної печінкової недостатності через коагулопатію.

Раніше вже проводилися спроби дезiнтоксикації шляхом внутрішньовенного введення наночасток, здатних захоплювати й утримувати різні токсини. Але метод був обмежений тим, що частки із токсинами, що були сорбовані, акумулювалися в печінці й викликали вторинне отруєння, особливо при вже присутній печінковій недостатності.

Результати застосування нового обладнання, що являє собою роздрукований на 3D-принтері гідрогелевий матрикс, який імітує структуру печінки, показали, що розчини токсинів повністю втрачають свої токсичні властивості, а інфекційні агенти — вірулентність. Принцип роботи наведений на рис. 2.

Полідіацетиленові (PDA) наночастки (зелений колір) інстальовані в поліетиленглікольдіакриленовий гідрогелевий матрикс (сірий колір) iз печінковоподібною 3D-структурою, що відтворена за допомогою 3D-принтера. Наночастки залучають, захоплюють і перетворюють токсини (червоний колір), у той час як 3D-матриця зі структурою печінкової часточки ефективно їх утримує. Це обладнання для екстракорпоральної детоксикації має значні перспективи застосування в клінічній практиці [19].

Таким чином, справжнім прогресом у гепатології є впровадження в клінічну практику препаратів прямої противірусної дії, принципово нових засобів для лікування холестазу, зміна в підходах до ведення хворих iз печінковою недостатністю і портальною гіпертензією. Гідрогелевий матрикс, що використовується для екстракорпоральної дезінтоксикації, створений за допомогою тривимірної печатки за подобою печінкової часточки, можливо, є першим кроком у напрямку створення штучної печінки.