Газета «Новости медицины и фармации» 2 (526) 2015

Статья опубликована на с. 8 (Укр.)

На сегодняшний день создание стабильных поливитаминных препаратов является одной из наиболее прогрессивных отраслей фармацевтических технологий. Поливитаминные лекарственные формы имеют огромное преимущество перед монокомпонентными витаминными препаратами, особенно в терапии неотложных и тяжелых состояний. Однако сегодня на фармацевтическом рынке по-прежнему лидируют витаминные монопрепараты, номенклатура которых во много раз превосходит номенклатуру поливитаминных лекарственных форм. Этот факт в первую очередь связан с тем, что из-за физико-химических свойств отдельных витаминов, включенных в состав препарата, очень сложно (а иногда и невозможно) добиться стабильности всех компонентов лекарственной формы. Особенно это касается жидких лекарственных форм (парентеральных и пероральных), содержащих комплекс витаминов группы В. Как известно, большинство парентеральных поливитаминных препаратов содержат витамин В₁ (тиамин), который при разложении (вследствие сдвига pH) способен инактивировать и дестабилизировать другие витамины. Также витамины группы В крайне чувствительны к окислению кислородом воздуха, к солнечному свету и температуре. Эти факторы не только нивелируют биологическую активность витаминов, но и ускоряют деструктивные взаимодействия между ними.

Обычно проблема дестабилизации витаминов в процессе производства и хранения решается добавлением в состав излишков витаминов. Однако это не является выходом, т.к. на определенном этапе хранения препарата количественное содержание действующих веществ может не совпадать с указанным в сертификате качества, а процесс производства становится более дорогостоящим. Поэтому стабилизация активных компонентов субстанции является необходимым комплексом мероприятий для поливитаминных препаратов. Препарат Мильгамма^® ампулы, раствор для в/м инъекций, является инновационным средством, так как использование новой фармацевтической технологии позволило объединить в одной композиции и стабилизировать витамины В₁, В₆ и В₁₂, которые в обычных условиях взаиморазрушаемы. Кроме этого, в состав препарата удалось включить местноанестезирующий компонент, который позволил сделать препарат более комфортным для применения.

1. Химико-фармацевтическая характеристика активных компонентов препарата Мильгамма®

1.1. Витамин В1

Витамин В₁, или тиамин, в форме кофермента (кокарбоксилаза) входит в состав ферментов углеводного и общеэнергетического обмена. Участвует в синтезе ацетилхолина, необходимого для передачи нервных импульсов. Непосредственно влияет на азотистый обмен, ослабляет опасность развития кетоацидоза. Содержится в хлебе и других зерновых продуктах (содержание витамина в них сильно снижает рафинирование продуктов — удаление при помоле наружной оболочки зерен, полирование риса). Легко разрушается при тепловой обработке в щелочной среде. Источником витамина В₁ являются также горох, гречневая крупа, пивные дрожжи, проращенная пшеница, семечки подсолнуха, свинина и др. В овощах, молоке и молочных продуктах содержание тиамина в 5–10 раз ниже, чем в вышеперечисленных продуктах.

1.2. Витамин В6

Витамин В₆ — пиридоксин. Разные виды пиридоксиновых соединений содержатся во многих растительных и животных продуктах, превращающихся в организме в активные коферменты, участвующие во всех видах обмена. В частности, они улучшают обмен и функциональную работоспособность нервных клеток, способствуют усвоению ими углеводов. Витамин В₆ улучшает память, внимание, повышает умственную работоспособность. Полезен для предупреждения и лечения поражений кожи и слизистых. Обладает и рядом других полезных для организма свойств. Источниками пиридоксиновых соединений могут быть зеленые листовые овощи, неочищенные зерна отдельных злаков, гречневая крупа, орехи, капуста, печень крупного рогатого скота и трески, яичный желток, рыба, кукуруза и другие продукты. Витамин В₆ относительно устойчив к температурным воздействиям.

1.3. Витамин В12

Витамин В₁₂, цианокобаламин, как и другие витамины группы В, влияет на обширный спектр функций организма и обладает особо ценными свойствами. Он единственный среди других витаминов содержит в своем составе 4,5 % кобальта. Некоторая часть витамина синтезируется в кишечнике с помощью его нормальной микрофлоры. Он оказывает выраженное влияние на процессы обмена азотистых соединений, кроветворение, а также на ряд других важных процессов в организме человека, снижает концентрацию в крови холестерина, способствует стимуляции умственной деятельности, полезен при депрессивных состояниях, заболеваниях опорно-двигательного аппарата. В основном содержится в животных продуктах (печень, почки, сердце, морепродукты, рыба, дрожжи, сыр, молоко и др.).

2. Технологические аспекты применения указанных вспомогательных веществ в препарате Мильгамма® ампулы.Стабилизация активных компонентов

Препарат Мильгамма^® ампулы является сложным комплексом витаминов группы В и местного анестетика, который не может стабильно существовать в одной лекарственной форме без стабилизаторов и регуляторов кислотности. При этом в системе должны отсутствовать окислители, а ионные соединения не должны диссоциировать в растворе, т.к. эти факторы сразу приведут к сдвигу pH и к потере ионного равновесия в лекарственной форме.

2.1. Технологические аспекты выбора местного анестетика

В качестве компонента для местной анестезии в композиции, содержащей витамины В₁, В₆ и В₁₂, можно использовать лидокаин, хлоропрокаин, артикаин, прокаин, бензокаин, тримекаин и др. Однако наиболее предпочтительным является основание лидокаина или его соль. Данный факт связан с тем, что лидокаин не является окислителем и не вступает в реакции с витаминами в препарате. В данную лекарственную форму можно ввести от 10 до 50 мг/мл лидокаина без риска разрушения витаминов. Немаловажным также является тот факт, что в качестве стабилизатора для лидокаина можно использовать калия гексацианоферрат, который является стабилизатором и для цианокобаламина. При введении в лекарственную форму стабилизатора в концентрации от 0,005 до 1,0 % можно значительно повысить стабильность не только лидокаина, но и активных компонентов препарата. Эта манипуляция позволяет уменьшить количество вводимых в раствор вспомогательных веществ, что благоприятно отражается на стабильности и ионном балансе лекарственной формы.

2.2. Технологические аспекты выбора стабилизаторов и консервантов

Стабилизация цианокобаламина является основной технологической задачей в производстве лекарственной формы, которая содержит витамины В₁, В₆ и В₁₂, ведь при дестабилизации цианокобаламин способен превращаться в оксикобаламин, а высвобожденные при реакции ионы кобальта могут вызывать деструкцию тиамина и пиридоксина. Для предотвращения этого процесса обычно используют цианид-ионы, добавляя в раствор цианид калия. Однако для парентеральной формы такое токсическое соединение неприемлемо. Роданид-ионы также способны стабилизировать цианокобаламин и защищать его от деструкции под влиянием солнечного света. Источником роданид-ионов может служить калия гексацианоферрат (III), который не только обеспечивает стабильность цианокобаламина и лидокаина, но и способен стабилизировать другие витамины группы В. При введении в лекарственную форму калия гексацианоферрата (III) в количестве 0,1 % возможно стабилизировать до 300 мг тиамина, до 300 мг пиридоксина и до 5000 мг цианокобаламина в одной лекарственной форме. Количественное содержание витаминов в препарате Мильгамма^® ампулы соответствует устойчивой комбинации компонентов в технологическом аспекте.

Тиамин и пиридоксин имеют небольшой, однако похожий интервал кислотности — 2,7–3,6 и 2,5–3,5 соответственно. Поскольку в препарате они находятся в виде гидрохлоридов, то обеспечивают постоянство pH, а поддержание буфера является основным технологическим приемом для сохранения структуры и биологической активности этих витаминов. Необходимую кислотность среды способны обеспечивать натрия гидроксид и натрия полифосфат. К тому же они способны защищать соли активных компонентов от диссоциации и обладают низкой токсичностью.

В качестве консерванта в препарате Мильгамма^® ампулы был использован бензиловый спирт (40 мг/2 мл).

Этот компонент достаточно широко используется для производства инъекционных витаминов, ведь он обладает низкой токсичностью, противомикробной активностью и способен участвовать в создании депо препарата при внутримышечных инъекциях. Также он обладает слабовыраженными местноанестезирующими свойствами, а при комбинации с лидокаином способен потенцировать действие второго. Также следует отметить, что в качестве тары для инъекционного раствора использовано коричневое светозащитное гидролитическое стекло типа I, которое является не только химически инертным по отношению к компонентам данной химической системы, но и осуществляет дополнительную защиту от света чувствительных к ультрафиолету витаминов.

Выводы

Лекарственный препарат Мильгамма^® ампулы содержит оптимальную комбинацию и необходимое количество действующих и вспомогательных веществ для обеспечения фармакологической активности каждого компонента. В данной лекарственной форме сочетаются все наиболее приемлемые токсикологические и технологические решения, направленные на поддержание раствора в стабильном состоянии и реализацию фармакодинамики препарата.