Газета «Новости медицины и фармации» 3 (532) 2015

Статья опубликована на с. 25-28 (Мир)

Как известно, ХП характеризуется фиброзно-воспалительным поражением ПЖ, приводящим к необратимому повреждению внешне- и внутрисекреторной ткани (Gupte A.R., Forsmark C.E., 2014; Delhaye M. et al., 2014). ХП — это тяжелое заболевание, отрицательно влияющее не только на качество, но и на продолжительность жизни пациента (Lévy P. et al., 2014).

По этиологии принято выделять токсические (чаще алкогольные), идиопатические, генетические, аутоиммунные, рецидивирующие и обструктивные ХП (классификация TIGAR-O). Для оценки морфологических изменений ПЖ пользуются Кембриджской шкалой, также разделяют ХП по состоянию внешней и внутренней секреции (Conwell D.L. et al., 2014).

На первой стадии, длящейся около 5 лет, ХП проявляется рецидивами болей. В последующие 5–10 лет частота рецидивов уменьшается и на первый план выходят осложнения панкреатита (псевдокисты, стриктуры протоков, кальцификаты), также может выявляться скрытая внешнесекреторная недостаточность. На третьей стадии, по прошествии более 10 лет, приступы болей могут уменьшаться или вообще прекращаться и ведущую роль начинает играть внешнесекреторная панкреатическая недостаточность и/или сахарный диабет (Lévy P. et al., 2014). Однако далеко не у всех пациентов отмечается такая классическая клиническая картина. Так, при алкогольном панкреатите до прекращения болей проходит в среднем 14 лет, а при ювенильном идиопатическом — почти 27, причем боли прекращаются только у 2/3 пациентов. В то же время некоторые наблюдения показали, что для алкогольного панкреатита спонтанное прекращение болей менее характерно, чем для других его видов (Owyang C., DiMagno M.J., 2009).

Одним из наиболее ярких и тяжелых проявлений ХП является боль. Так, практически у всех пациентов с ранним и у половины — с поздним идиопатическим ХП отмечается боль. При самом распространенном в нашей стране хроническом алкогольном панкреатите боли беспокоят 75 % пациентов. Причем именно боль является основным фактором, снижающим практически все аспекты качества жизни больных с патологией ПЖ (Mokrowiecka A. et al., 2011). Следует отметить, что при хронических заболеваниях ПЖ продолжительность боли в большей степени, чем ее интенсивность, ухудшает качество жизни (Mullady D.K. et al., 2011). С болью могут быть связаны и некоторые другие симптомы заболеваний ПЖ. Так, снижение массы тела зачастую обусловлено именно прандиальным и постпрандиальным усилением боли.

При всем многообразии причин панкреатической боли выделяют два ведущих патогенетических механизма, особенно часто встречающихся при ХП:

— повышение внутрипанкреатического давления с развитием ишемии;

— повреждение периферического и центрального звеньев ноцицептивных нервов (Губергриц Н.Б., 2004; Chauhan S., Forsmark C.E., 2010; Puylaert M. et al., 2011).

Первый тип боли («болезнь больших протоков») связан с развитием нарушения оттока из ПЖ при стенозирующем папиллите либо обструкции панкреатического протока за счет рубцов, опухоли, конкрементов. Развивается обструктивный вариант панкреатита, для которого характерно постпрандиальное усиление боли и дилатация протока (более 5 мм). При попадании пищи в двенадцатиперстную кишку в большом количестве секретируется холецистокинин (ХК), который усиливает выделение панкреатического сока, что при нарушенном оттоке приводит к повышению интрапанкреатического давления, компрессии сосудов и нарастанию ишемии. В целом ряде клинических работ показано, что частота и интенсивность боли выше у пациентов с расширенным протоком. Интраоперационно при этом обнаруживалось повышенное внутрипанкреатическое давление и отмечались более низкие показатели рН и напряжения кислорода в ткани ПЖ. Восстановление оттока панкреатического сока у таких пациентов достоверно уменьшает боль (Lewis M.P. et al., 2000).

Второй тип боли («болезнь малых протоков») связан с изменениями в ноцицептивных нервах ПЖ. Хроническое воспаление сопровождается увеличением количества рецепторов к фактору роста нервов (NGF), при стимуляции которых происходят рост и гипертрофия внутрипанкреатических нервов. В зоне воспаления происходят повреждение оболочки нервов и повышение их чувствительности к выделяющимся медиаторам воспаления (Heidt D.G. et al., 2009). Гиперчувствительность афферентных нервных волокон к неспецифическим стимулам (давление, ишемия, воспаление, гипертермия) сопровождается ощущением боли. Выделено несколько веществ и медиаторов, ответственных за такую сенсибилизацию, — это трипсин, триптаза, субстанция Р, calcitonin generelated peptide, growth-associated protein 43, NGF, protease-activated receptor 2, хотя целостное понимание того, как хроническое воспаление активирует болевое восприятие, в настоящее время отсутствует (Pasricha P.J., 2012). Большое значение в генезе панкреатической боли имеет изменение центрального восприятия боли, при котором обычные физиологические стимулы, идущие от пищевода, желудка или двенадцатиперстной кишки, воспринимаются как боль. В таком случае даже полное устранение источника боли (тотальная панкреатэктомия) не убирает ощущения боли (Anapurthy R., Pasricha P.J., 2008).

Важное значение в патогенезе панкреатической боли при обоих вариантах отводят повышенной выработке ХК и последующему нарастанию не только стимулированной, но и базальной панкреатической секреции с увеличением выработки концентрированного, богатого белками сока. Это, в свою очередь, приводит к повышению интрапанкреатического давления, развитию ишемии и стимуляции ноцицептивных нервных окончаний. Физиологическим ингибитором выработки ХК выступают панкреатические протеазы, которые поступают в двенадцатиперстную кишку. Однако при внешнесекреторной недостаточности ПЖ такая обратная связь утрачивается. Поэтому для купирования данного варианта боли необходимо перорально вводить в начальный отдел двенадцатиперстной кишки ферментные препараты (Forsmark C.E., 2010). При этом обеспечивается «медикаментозная декомпрессия», призванная потенцировать эффект инвазивной эндоскопической или хирургической декомпрессии (Chauhan S., Forsmark C.E., 2010).

Предложено разделять боль на типы: тип А — короткие эпизоды боли продолжительностью до 10 суток, разделенные длительными безболевыми интервалами, длящимися месяцами и даже годами; тип В — тяжелые болевые эпизоды, возникающие не менее 2 дней в неделю на протяжении более 2 месяцев (Owyang C., DiMagno M.J., 2009). Тип А более характерен для идиопатического старческого (позднего) и наследственного панкреатита, прогностически более благоприятного (консервативное лечение). Тип В чаще встречается при алкогольном (около 60 %) и идиопатическом ювенильном (раннем) панкреатите, ассоциированном с осложненным течением (первичные псевдокисты, билиарная обструкция), что обычно требует инвазивного вмешательства.

Следует отметить, что от 3 до 20 % пациентов с ХП никогда не испытывали боли, поэтому диагноз у них устанавливается на основании сочетания морфологических/инструментальных изменений и признаков панкреатической недостаточности (Liao Z. et al., 2014). Диагностика внешнесекреторной недостаточности ПЖ основана на клинических признаках: диарея, полифекалия, стеаторея, дефицит питательных веществ. Однако такая симптоматика появляется только на далеко зашедших стадиях развития заболевания при гибели более чем 90 % ацинарных клеток (Fieker A. et al., 2011). На более ранних этапах может быть использован дыхательный С¹³ и эластазный стул-тест. Тем не менее в настоящее время не существует доступных и информативных тестов для ранней диагностики внешнесекреторной недостаточности ПЖ (Lévy P. et al., 2014).

С чего же начинается лечение пациента с ХП с преобладанием панкреатической боли? В первую очередь с подтверждения ее именно панкреатического происхождения. Этого бывает не так просто добиться. Если при «болезни больших протоков» изменения в ПЖ легко визуализируются, то при «болезни малых протоков», особенно в дебюте заболевания, только морфологическое исследование (малодоступное в повседневной клинической практике) подтверждает диагноз. Следует помнить, что патология ПЖ является значительно более редкой причиной диспептического синдрома, чем заболевания желудка, поэтому эндоскопическое исследование последнего обязательно (Chauhan S., Forsmark C.E., 2010).

В качестве немедикаментозных мер всем больным с патологией ПЖ рекомендовано изменение образа жизни. В первую очередь необходимо отказаться от употребления алкоголя. Доказано, что продолжение приема алкоголя достоверно увеличивает летальность больных с панкреатитом и частоту обострений. Менее значимо влияние прекращения употребления алкоголя на выраженность болевого синдрома. Как известно, алкоголь увеличивает панкреатическую боль за счет стимуляции внешней секреции ПЖ. Однако при выраженной внешнесекреторной недостаточности (когда стимулировать уже просто нечего) прием алкоголя не только не усиливает боль, но может даже ее приглушать благодаря своему седативному воздействию. Тем не менее во всех рекомендациях подчеркивается необходимость отказа от употребления алкоголя (Bornman P.C. et al., 2010; Frulloni L. et al., 2010). Учитывая, что курение не только потенцирует негативный эффект алкоголя, но и способствует прогрессированию ХП, рекомендован и полный отказ от курения (Maisonneuve P. et al., 2005). Для уменьшения боли также рекомендуется диета с ограничением жиров (Bornman P.C. et al., 2010).

Сложной задачей является лечение боли (особенно типа В) у пациентов с ХП. При наличии таких болей в первую очередь необходимо исключить осложнения панкреатита (псевдокиста, абсцесс, обструкция панкреатического протока, пептическая язва, дуоденостаз), которые должны лечиться соответствующим образом. Как было отмечено выше, у пациентов с типом боли В чаще встречается осложненный вариант панкреатита, при котором необходимо проведение инвазивных вмешательств. Согласно Кокрановскому обзору 2012 года (Ahmed Ali U. et al., 2012), при обструктивном варианте хронического болевого панкреатита (с дилатацией протока) раннее оперативное вмешательство превосходит по эффективности эндоскопическое и медикаментозное лечение как в купировании боли, так и в замедлении прогрессирования внешнесекреторной недостаточности.

Отсутствие органических осложнений, а также неэффективность и/или невозможность их устранения являются показанием к назначению обезболивающих препаратов. Обычно используется step-up-терапия — вначале легкие анальгетики (парацетамол, НПВП), при отсутствии эффекта — наркотические анальгетики с минимальными побочными эффектами (трамадол, пропоксифен), затем опиаты (морфин). Адекватное обезболивание имеет большее значение, чем потенциальное развитие опиоидной зависимости, поэтому при наличии показаний следует назначать достаточные дозы опиатов. Обезболивающие препараты целесообразно давать перед едой, предотвращая тем самым постпрандиальное возникновение/усиление боли. Добавление разных классов антидепрессантов потенцирует анальгетический эффект обезболивающих препаратов. К тому же антидепрессанты устраняют часто присутствующую у этих больных депрессию, а также уменьшают гиперчувствительность периферической и центральной нервной систем к ноцицептивной стимуляции. Еще одной доказавшей свою эффективность в рандомизированных клинических исследованиях группой препаратов, помогающей при такой гиперчувствительности, являются блокаторы a2Q потенциалзависимых Са-каналов — прегабалин (Gupte A.R., Forsmark C.E., 2014).

Как уже упоминалось выше, большое значение в патогенезе боли имеет избыточная секреция ХК. Этот механизм важен при всех формах ХП. Торможение выработки ХК и обеспечение физиологического покоя ПЖ достигаются назначением ферментных препаратов, содержащих высокие дозы протеаз, которые должны действовать в проксимальной части двенадцатиперстной кишки.

Проведенные клинические исследования подтвердили это положение. При использовании ферментных препаратов достоверный обезболивающий эффект достигался у четверти пациентов с поражением крупных протоков и у 70 % — с поражением мелких. Так как протеазы ингибируются в кислом желудочном содержимом, их целесообразно сочетать с приемом антисекреторных препаратов — Н₂-гистаминоблокаторов или ингибиторов протонной помпы. Следует помнить, что ингибиторы протонной помпы начинают действовать через 6–8 часов от момента приема, поэтому в начале лечения лучше пользоваться Н₂-блокаторами.

Когда же для купирования боли следует назначать ферментные препараты?

В случае отсутствия расширения панкреатического протока (когда показана механическая декомпрессия) и неэффективности НПВП в течение 6–8 недель во время каждого приема пищи следует использовать панкреатические ферменты, содержащие высокие дозы протеаз (Bornman P.C. et al., 2010). Отсутствие эффекта требует отмены ферментов. Прекращение или значительное уменьшение боли позволяют продлить прием этих препаратов до 6 месяцев. Затем следует попытаться отменить ферменты. У половины пациентов с «болезнью малых протоков» боли не возобновлялись, второй половине при рецидиве болей вновь назначались ферменты (Singh V.V. et al., 2003). Как было показано в исследовании Zubarik R. и Ganguly E. (2011), боли лучше купировались ферментными препаратами у пациентов с достоверными эндосонографическими критериями ХП (Rosemont criteria). К сожалению, данный вид диагностики в нашей стране пока что практически недоступен.

Важную роль в патогенезе панкреатита играет усиление пероксидации с повреждением тканей ПЖ. Это усугубляется дефицитом антиоксидантов, связанным с мальабсорбцией и диетическими ограничениями у пациентов. Добавление комплекса антиоксидантов достоверно уменьшает выраженность и частоту возникновения болей. Поэтому, несмотря на отсутствие строгих доказательств эффективности, учитывая хорошую переносимость антиоксидантов, их рекомендуют применять для лечения панкреатической боли, особенно у пациентов с хроническим алкогольным панкреатитом (Grigsby B. et al., 2012; Gupte A.R., Forsmark C.E., 2014).

При отсутствии адекватного медикаментозного обезболивания приходится прибегать к инвазивным вмешательствам. Предложено проводить малоинвазивную лапароскопическую или эндоскопическую блокаду/деструкцию солнечного сплетения, возможна торакоскопическая радиочастотная абляция nn.splanchnici. Также применяется электростимуляция спинного мозга или менее инвазивная магнитная стимуляция коры головного мозга (Puylaert M. et al., 2011). Следует отметить, что эффективность всех этих процедур невелика, поэтому они могут проводиться только у отдельных больных в центрах с большим опытом подобных вмешательств (Bornman P.C. et al., 2010). Сохранение болей может потребовать открытого оперативного лечения — резекции ПЖ (Chauhan S., Forsmark C.E., 2010).

Развитие внешнесекреторной недостаточности служит показанием к назначению заместительной терапии панкреатическими ферментами. На современном этапе они применяются не только при клинически манифестной недостаточности, но и при ее субклинических формах (Delhaye M. et al., 2014). Препаратом номер один в лечении внешнесекреторной недостаточности ПЖ является панкреатин, с высоким содержанием панкреатической липазы. Следует отметить, что его использование позволяет устранить симптоматику недостаточности, а также купировать боли (Liao Z. et al., 2013). Для эффективного воздействия панкреатина на пищевой субстрат необходимо соблюдение нескольких условий:

— наличие кислотоустойчивой оболочки, защищающей ферменты от соляной кислоты в желудке;

— синхронная эвакуация пищи и панкреатина в двенадцатиперстную кишку;

— равномерное распределение ферментов в пищевом комке и их своевременное выделение из лекарственной формы;

— в двенадцатиперстной кишке необходимо обеспечить щелочную среду, оптимальную для действия панкреатина (Trang T. et al., 2014).

Соответствуют этим критериям растворимые в кишечнике микротаблетки/микросферы. Следует отметить, что в современных международных рекомендациях использование таблеток панкреатина для лечения внешнесекреторной недостаточности даже не рассматривается (Bornman P.C. et al., 2010; Liao Z. et al., 2013; Pezzilli R. et al., 2013; Delhaye M. et al., 2014). Несмотря на множество публикаций о преимуществах той или иной лекарственной формы панкреатина, по мнению T. Trang et al. (2014), «микротаблетки», «микрокапсулы» и «микросферы» являются синонимами, и их клиническая эффективность примерно одинакова. Возможно, имеющие меньший диаметр мини-микросферы обладают некоторыми преимуществами, однако требуются дополнительные прямые сравнительные исследования с последовательным назначением разных препаратов одним и тем же больным. В последнем Кокрановском обзоре указано отсутствие строгих доказательств преимущества той или иной формы панкреатина при лечении внешнесекреторной панкреатической недостаточности у больных с муковисцидозом (Somaraju U.R., Solis-Moya A., 2014). В настоящее время принято использовать достаточно высокую дозу панкреатических ферментов — 25 000–40 000 IU липазы во время каждого приема пищи в зависимости от содержания в ней жиров. Не следует за один раз давать более 10 000 IU липазы на 1 кг массы больного, особенно в детском возрасте (Fieker A. et al., 2011; Pezzilli R. et al., 2013). Тем не менее в одной из последних серьезных работ Т. Trang et al. рекомендуют использовать значительно меньшие дозы панкреатина (до 12 000 IU липазы на прием пищи), а в случае недостаточной эффективности (оценивается по коэффициенту абсорбции жиров — CFA более 85 %) — добавлять еще 7000 IU. К тому же авторы давали панкреатин не однократно, а разделив дозу на 3–4 порции за один прием пищи. При сохранении низкого CFA рекомендован одновременный прием антисекреторных препаратов (Н₂-блокаторов или ингибиторов протонной помпы) для нейтрализации соляной кислоты (Trang T. et al., 2014). Такая схема назначения панкреатина позволяет при сопоставимой эффективности снизить затраты на лечение. Дело в том, что современные высокодозированные кишечнорастворимые формы панкреатина в виде микро-/мини-микросфер стоят достаточно дорого, а дополнительное увеличение дозы далеко не всегда обеспечивает адекватный прирост CFA (Trang T. et al., 2014). Панкреатин относится к одному из наиболее безопасных препаратов. Из осложнений, помимо редко встречающихся аллергических реакций, при использовании очень высоких доз панкреатина описано перианальное раздражение.

Среди более чем полутора десятков панкреатических ферментов, зарегистрированных в Украине, достойное место занимает препарат Эрмиталь производства Nordmark Arzneimittel GmbH & Co. KG, Германия. Панкреатин, призводимый этой компанией, выпускается во Франции под названием Евробиол. Препарат отвечает всем требованиям, предъявляемым к панкреатину. Он выпускается в виде капсул, содержащих кислотоустойчивые микротаблетки, которые растворяются в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Преимуществом Эрмиталя является выпуск в нескольких дозировках (10 000, 25 000 и 36 000 ЕД), что позволяет дифференцированно подходить к назначению препарата в зависимости от потребности больного и эффективности терапии. Оптимально сбалансированный состав ферментов препарата Эрмиталь (табл. 1) позволяет гибко подходить к терапии пациентов с разной степенью экзокринной недостаточности поджелудочной железы. К тому же цена Эрмиталя достаточно демократична, что особенно важно в настоящее время в нашей стране.

Таким образом, в настоящее время препаратами первого ряда в лечении хронического панкреатита служат микротаблетированные кишечнорастворимые формы панкреатина, позволяющие не только компенсировать внешнесекреторную панкреатическую недостаточность, но и облегчать панкреатические боли. Панкреатином, отвечающим всем современным требованиям, является Эрмиталь производства Nordmark Arzneimittel GmbH & Co. KG, Германия.