Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (527) 2015 (тематический номер)

Статья опубликована на с. 29-32

Вирус гепатита С (ВГС, HCV) — одна из главных причин хронических заболеваний печени. На сегодняшний день, по данным Всемирной организации здравоохранения, насчитывается более 180 млн хронических носителей вируса гепатита С. Из них 4 млн инфицированных зарегистрировано в США, 5 млн — в Западной Европе, от 3 до 4 млн человек — в России (Ющук Н.Д., 2010). В нашей стране отмечается устойчивый рост заболеваемости данной патологией, и, по оценочным данным, вирусом HCV инфицировано до 3 % населения Украины (Зайцев И.А., 2010).

Следует отметить, что серьезность существующей проблемы обусловлена рядом особенностей возникновения и течения вирусного гепатита С. Острая фаза заболевания нередко протекает скрыто, и на протяжении длительного времени человек не подозревает об инфицировании, испытывая лишь повышенную утомляемость и некоторое снижение работоспособности. Как правило, диагноз выявляется значительно позже, когда возникают существенные осложнения со стороны печени, случайно обнаруживается повышение содержания печеночных ферментов в крови либо выявляется увеличение печени по результатам ультразвукового исследования. Поэтому такие пациенты чаще всего попадают в поле зрения врача уже со сформировавшимся вирусным гепатитом или развившимся на его фоне циррозом.

Цирроз печени (ЦП) как финальная стадия хронического заболевания печени традиционно ассоциировался с возможностью проведения только патогенетической и симптоматической терапии, позволяющей отсрочить развитие жизнеугрожающих осложнений. Вместе с тем, в отсутствие элиминации этиологического фактора, патологический процесс продолжал неуклонно прогрессировать, приводя рано или поздно к летальному исходу. К основным причинам смерти больных циррозом печени, помимо печеночной комы, инфекционных осложнений и кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, относится гепатоцеллюлярная карцинома, риск развития которой многократно повышается в первую очередь при циррозе, вызванном вирусом гепатита В (HBV) или С. Так, проспективное изучение 404 больных с компенсированным циррозом в исходе хронического гепатита С (ХГС) (Niederau C. et al., 1998) показало, что за 85,7 ± 36,0 мес. наблюдения у 28 % больных развивается хотя бы одно осложнение, в том числе гепатоцеллюлярная карцинома — у 19 %, асцит — у 17 %, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода — у 5 %, декомпенсация — у 17 %, энцефалопатия — у 2 %.

Также известно, что хронический гепатит С ведет к формированию цирроза печени в среднем у 20 % больных в течение 20–40 лет. Риск декомпенсации данной патологии составляет 3,6–6,0 % в год, риск развития гепатоцеллюлярной карциномы — 1,4–3,3 % в год. При декомпенсированном циррозе у 2,6–4,0 % больных ежегодно наступает летальный исход (Weigand К., 2008). Причем трансплантация печени у пациентов с циррозом печени HCV-этиологии не позволяет радикально решить проблему, поскольку почти у всех из них развивается рецидив вирусной инфекции в трансплантате.

Поэтому согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD) 2013 г. больным циррозом печени в исходе хронического гепатита С следует применять этиотропную противовирусную терапию (ПВТ) в следующих случаях.

1. Пациентам с компенсированным циррозом (класс А по Чайлду — Пью) HCV-этиологии можно назначать стандартный режим противовирусной терапии пегилированным интерфероном (ИФН) и рибавирином, но при условии усиленного контроля за нежелательными явлениями (класс I, уровень A).

2. Больные с декомпенсированным циррозом (класс С по Чайлду — Пью) HCV-этиологии должны быть включены в лист ожидания трансплантации печени (класс I, уровень B).

3. При субкомпенсированном циррозе (класс В по Чайлду — Пью) HCV-этиологии терапию ИФН-aльфа следует начинать с малых доз (класс IIb, уровень B).

4. При циррозе HCV-этиологии для улучшения качества жизни и сохранения возможности проведения интерферонотерапии могут применяться ростовые факторы (класс IIb, уровень C).

Новые возможности для лечения хронического гепатита С открылись с появлением пегилированного ИФН-α, который является стандартным интерфероном, конъюгированным с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Процесс пегилирования ИФН-α привел к снижению скорости выведения препарата почками, увеличению периода полураспада, более длительной циркуляции препарата в крови в необходимой терапевтической концентрации, что позволило уменьшить количество необходимых инъекций до 1 раза в неделю. Именно благодаря этим свойствам пегилированный ИФН обладает большой противовирусной активностью и низкой антигенностью.

В настоящее время существует два поколения пегилированных ИФН. Пегинтерферон α-2b (пегинтрон) относится к первому поколению и является пролекарством ИФН с массой 12 кДа, в котором молекула ПЭГ присоединена к интерферону нестабильной эфирной связью, легко поддающейся гидролизу. Вследствие этого препарат выпускается в виде сухого вещества и нуждается в разведении перед непосредственным использованием; в организме человека быстро метаболизируется пептидазами. Также в ходе клинических исследований Formann, Ferenci et al. (2002) было установлено, что достаточная концентрация препарата для вирусной супрессии поддерживается на протяжении 72–80 часов, то есть 3–3,5 суток, поэтому необходимо его назначение 2 раза в неделю. Кроме того, пегинтерферон a-2b вызывает достаточно резкое колебание концентрации препарата в сыворотке, что приводит к большому количеству побочных эффектов.

Пегасис (пегинтерферон α-2а) — представитель новой генерации пегилированных ИФН, является стабильной молекулой с разветвленным ПЭГ массой 40 кДа, связанной с молекулой ИФН ковалентным амидным мостиком в области лизина. Результаты клинических исследований с применением препарата Пегасис продемонстрировали, что данный препарат обладает способностью сохранять постоянную концентрацию в плазме на протяжении 168 часов, что гарантирует постоянную и стабильную вирусную супрессию и достижение наивысшего устойчивого вирусологического ответа (УВО). А благодаря отсутствию колебаний его концентрации в сыворотке побочные явления наблюдаются реже, чем при терапии обычными ИФН. Вследствие ограниченного распределения Пегасис применяется в фиксированной дозе 180 мкг независимо от массы тела, так как объем крови у людей является достаточно стабильной величиной, даже при наличии значительных различий массы тела (Lamb et al., 2000).

Важным прогностическим параметром успешной противовирусной терапии считается достижение устойчивого вирусного ответа, который, в свою очередь, во многом определяется уровнем фиброза печени. Ответ на противовирусную терапию и уровень прогрессирования фиброза при хроническом гепатите С обусловлены рядом общих факторов, включающих пол, возраст, генотип HCV, вирусную нагрузку. Не первый генотип HCV, низкая вирусная нагрузка и ранняя стадия фиброза печени являются благоприятными факторами, определяющими ответ на ПВТ. Кроме того, женский пол, молодой возраст также относятся к прогностическим факторам эффективности терапии. У молодых женщин и детей имеется низкий риск прогрессирования фиброза.

Оценивая влияние различных факторов на показатели УВО при хронической HCV-инфекции с F3- и F4-стадией фиброза, М. Manns et al. (2001) показали, что в монофакторном анализе генотип HCV являлся сильным прогностическим фактором, определяющим низкий уровень УВО при наличии 1, 4, 5 или 6-го генотипов вируса. Устойчивый вирусный ответ в этой группе больных составил 19 % в отличие от 45 % в группе со 2-м или 3-м генотипом HCV.

Стадии фиброза F2–F4 также являлись отрицательными прогностическими факторами для ответа на противовирусную терапию: УВО составил 20 % при стадии фиброза F2–F4 и 35 % — при фиброзе F3 или F4. Также не менее важную роль в успехе терапии играли режим и длительность ПВТ: УВО чаще отмечался при комбинированной терапии и длительности лечения 48 недель. Другие признаки, включенные в монофакторный анализ (возраст при проведении ПВТ, пол, продолжительность болезни и вирусная нагрузка), не влияли на уровень УВО.

Многофакторный анализ подтвердил сильное прогностическое значение в достижении УВО не 1-го генотипа HCV и медленного прогрессирования фиброза. Комбинированная противовирусная терапия пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином в течение 48 недель также являлась благоприятным фактором прогноза лечения при хроническом гепатите С (F3) и циррозе печени (F4) (ЦП + С).

Кроме того, было показано, что больные ЦП + С обычно плохо отвечают на стандартную монотерапию интерфероном альфа: УВО колеблется от 5 до 20 %. Применение же пегилированных интерферонов в терапии компенсированного ЦП + С позволило повысить УВО с 15 до 30 %, а монотерапия пегилированным интерфероном альфа-2а дает гистологическое улучшение у 54 % больных компенсированным ЦП + С.

Эффективность и безопасность препарата Пегасис в лечении вирусных гепатитов С были доказаны и в ряде других многоцентровых международных исследований.

Так, в период с июня 2002 по июль 2007 года в 86 центрах России было проведено многоцентровое открытое исследование IV фазы ML 16709. Его главной целью являлась комплексная оценка эффективности, безопасности и переносимости комбинированной терапии рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С. В данное исследование было включено 4907 пациентов в возрасте старше 18 лет, в сыворотке крови которых определялись антитела к HCV, РНК HCV, а также повышенный уровень аланинаминотрансферазы. У многих пациентов диагноз хронического гепатита был подтвержден гистологически, хотя при невозможности выполнения биопсии печени и отказе от проведения данной процедуры больные также могли быть включены в исследование.

У 2,4 % обследованных был установлен диагноз цирроза печени в стадии компенсации (класс А по Чайлду — Пью); признаки слабого фиброза печени определялись у 16 % больных, умеренного — у 11,6 %, выраженного — у 4,9 %. Пегасис назначался в дозе 180 мкг в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 800–1200 мг/сут. Продолжительность такой терапии составляла от 12 до 48 недель. Период последующего наблюдения за пациентами составил 24 недели.

В качестве основного первичного критерия эффективности терапии в исследовании ML 16709 выступал устойчивый вирусологический ответ — исчезновение РНК HCV через 24 недели после завершения лечения. Также исследователями рассматривался такой критерий, как ранний вирусологический ответ (РВО), под которым подразумевается отсутствие в крови пациента РНК HCV через 12 недель лечения.

Анализ полученных в ходе исследования ML 16709 результатов подтвердил высокую эффективность режима комбинированной противовирусной терапии на основе препаратов Пегасис и Копегус — достичь УВО удалось у 62 % пациентов. Причем при инфицировании 1-м генотипом HCV этот показатель был ниже (53 %), чем при наличии 2-го или 3-го генотипа вируса (у больных данной подгруппы УВО удалось добиться в 77 % случаев).

Следует отметить, что пол пациентов не оказывал какого-либо влияния на частоту достижения УВО, — этот показатель оказался абсолютно одинаков у мужчин и женщин. Также не оказывала статистически значимого влияния на частоту получения положительного результата терапии и степень исходной вирусной нагрузки: при низкой вирусной нагрузке УВО регистрировали у 65 % пациентов, при высокой — у 61 %.

Вместе с тем в исследовании ML 16709 была продемонстрирована четкая взаимосвязь между возрастом больного и вероятностью получения у него УВО после завершения противовирусной терапии. Так, в группе лиц моложе 33 лет УВО наблюдался в 72 % случаев, а старше 33 лет — только у 54 % пациентов. По мнению авторов исследования, существенно сказался на результатах проводимой противовирусной терапии такой фактор, как наличие у пациента фиброза печени: даже при минимальной выраженности данных органических изменений частота УВО значительно ниже (56 %), чем у пациентов без гистологических признаков фиброза (66 %). Это подчеркивает огромную значимость для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С как можно более раннего начала специфической терапии, ведь чем раньше будет начато лечение, тем больше шансов на его успех и предотвращение прогрессирования заболевания.

Ранний вирусологический ответ в данном исследовании составил 83 % и четко коррелировал с УВО. Отсутствие в крови пациента РНК HCV через 3 месяца после лечения может рассматриваться клиницистами как прогностический фактор достижения в последующем УВО.

Особо стоит отметить хорошую переносимость режима комбинированной терапии препаратами Пегасис и Копегус: только 3,4 % пациентов прекратили участие в исследовании ML 16709 из-за развития побочных реакций.

Таким образом, исследование ML 16709 продемонстрировало высокую эффективность комбинированного применения препаратов Пегасис и Копегус, что позволяет рекомендовать их для лечения хронического вирусного гепатита С, в том числе в случаях инфицирования 1-м генотипом HCV, наиболее трудно поддающихся терапии.

Подобные данные были получены в работах Hadzyannis et al. (2004) и S. Zeuzem et al. (2005), посвященных изучению эффективности комбинированной терапии Пегасис + рибавирин. Установлено, что частота достижения устойчивого вирусологического ответа в общей популяции пациентов с хроническим вирусным гепатитом С на фоне комбинированной терапии препаратом Пегасис (180 мкг/нед) и рибавирином (1000–1200 мг/сут) в течение 48 недель составляет 63–66 %, при инфицировании 1-м генотипом HCV на фоне того же режима лечения — колеблется в пределах 52–60 %.

Также в некоторых случаях у пациентов с хроническим гепатитом С возникает необходимость повторного лечения препаратами ИФН, что преимущественно связано с рецидивированием заболевания либо отсутствием ответа после первого курса терапии. Еще в 1996 году в работе Bonkovsky et al. была показана нецелесообразность повторных курсов терапии ИФН у отрицательных респондеров, то есть больных ХГС, у которых уже при первой попытке применения ИФН трехмесячный контроль не выявил положительных сдвигов.

Однако в связи с разработкой пегилированных ИФН, эффективность которых значительно превышает таковую стандартного ИФН, а также ввиду различий в проявляемой эффективности разных поколений пегилированных ИФН, связанных с особенностями их фармакокинетики и фармакодинамики, возникла необходимость в изучении целесообразности повторной ИФН-терапии больных ХГС, не ответивших на предшествующий курс лечения.

Первое глобальное исследование REPEAT по изучению эффективности комбинации препаратов Пегасис и Копегус (рибавирина) у больных с ХГС, не ответивших на комбинированную терапию пегинтерфероном α-2b и рибавирином, было проведено P. Marcellin в 2005 году.

В него было включены 950 пациентов, не ответивших на терапию пегинтерфероном α-2b и рибавирином, у которых на 12-й неделе или в конце лечения определялась РНК ВГС. Участники исследования были распределены на 4 группы: А и В, принимавшие Пегасис по 360 мкг/нед в течение 12 недель (индукционная доза), затем по 180 мкг/нед в последующие 60 или 36 недель соответственно; С и D, получавшие Пегасис в дозе 180 мкг/нед в течение 72 или 48 недель соответственно. Четыре группы сравнения были сопоставимы по исходным характеристикам. Все пациенты получали Копегус (рибавирин) в дозе 1000–1200 мг/день. РНК ВГС определяли качественным и количественным методом полимеразной цепной реакции. Данные, полученные в группах А и В (индукционная доза препарата Пегасис), а также в группах С и D (Пегасис в стандартной дозе), были объединены.

Основные результаты исследования REPEAT позволили установить, что у 45 % больных, получавших стандартные дозы препаратов Пегасис и Копегус, был достигнут ранний вирусологический ответ, который определялся как отсутствие в крови РНК ВГС или снижение ее уровня на ≥ 2 log по сравнению с исходным (n = 469). В группе пациентов, получавших индукционные дозы препарат Пегасис в течение первых 12 недель терапии, уровень РВО составил 62 %. РВО у больных с выраженным фиброзом или циррозом печени, получавших Пегасис в индукционной дозе, был достигнут в 50 % случаев (n = 119).

При этом профиль и частота возникновения неблагоприятных эффектов были сопоставимы у больных, получавших Пегасис в стандартных и индукционных дозах. Наиболее распространенными побочными явлениями были гриппоподобные симптомы, утомляемость, депрессия и нарушения со стороны системы крови.

Автором был сделан вывод, что полученные результаты дают «трудно поддающимся лечению» пациентам шанс и надежду на излечение. Высокодозовая индукционная терапия препаратом Пегасис в течение первых 12 недель более эффективна, чем применение препарата в стандартной дозе, у больных, не ответивших на терапию пегинтерфероном альфа-2b.

Таким образом, мировой опыт применения комбинированной терапии Пегасис + рибавирин показал эффективность и безопасность данного лечения у пациентов с хроническим гепатитом С и целесообразность их назначения при циррозе печени.