Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (527) 2015 (тематический номер)

Статья опубликована на с. 33-37

Одной из самых распространенных болезней мочевыводящих путей является уролитиаз. Как известно, это хроническое рецидивирующее заболевание, снижающее практически все аспекты качества жизни пациента. Следует отметить, что мочекаменная болезнь (МКБ) влияет на качество жизни не только кратковременно за счет болевых приступов, но и длительно, приводя к стойкой утрате здоровья. Так, уролитиаз повышает риск развития хронической почечной недостаточности на 50–100 % и в 2–2,4 раза потребность в хроническом гемодиализе (Alexander R.T. et al., 2012; Keddis M.T. et al., 2013; Shoag J. et al., 2014). В нашей стране по распространенности МКБ занимает малопочетное второе место, уступая только инфекции мочевыводящих путей. По самым скромным подсчетам, около 0,8 % населения Украины страдает этим заболеванием. Данный показатель ближе к азиатскому (1–5 %), в то время как в странах Европы и Северной Америки он достигает 10–15 %. В 2011 году в Украине зарегистрировано 286 тысяч человек, больных МКБ, впервые в этом году заболело более 65 тысяч человек (173 на 100 тыс. населения). Следует отметить, что за 4 года этот показатель увеличился на 20 %. Чаще МКБ поражает мужчин, причем с возрастом ее распространенность увеличивается, и у людей старше 65 лет она встречается вдвое чаще, чем у молодых (Wiederkehr M.R. et al., 2011). К сожалению, в последние два десятилетия в мире увеличивается распространенность МКБ, отмечается ее «омоложение» и уменьшение половой дифференцировки (Scales C.D. Jr et al., 2012; Scales C.D. Jr, 2013; Roudakova K. et al., 2014).

Следует отметить, что у пациентов с МКБ очень высок риск рецидива камнеобразования. Так, в тайваньском исследовании показано, что через год рецидив развился у 6 % больных, а через 5 лет — уже у 35 % (Huang W.Y. et al., 2013). В среднем на протяжении жизни вероятность такого рецидива при отсутствии профилактических мероприятий достигает 40 % (Johri N. et al., 2010, López M. et al., 2010). Однако у части пациентов заболевание не ограничивается одним рецидивом. В разных странах от 5 до 25 % больных испытывают более двух рецидивов камнеобразования (Tuerk C. et al., 2013). К тому же у пациентов с МКБ достоверно выше вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе сопровождающихся кальцинозом аорты и ее крупных ветвей (Shavit L. et al., 2015). Метаанализ 6 когортных исследований, включивший почти 50 тысяч пациентов и более чем три с половиной миллиона человек в контрольной группе, показал увеличение риска развития ишемической болезни сердца на 20 %, острого инфаркта миокарда — на 30 %, инсульта — на 40 %, причем у женщин риск оказался даже выше, чем у мужчин (Liu Y. et al., 2014). В тайваньском исследовании было показано, что за пять лет риск развития инсульта увеличивается на 43 % по сравнению с аналогичной популяцией (Chung S.D. et al., 2013). По-видимому, это связано с наличием общих факторов риска МКБ и сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь метаболического синдрома. У таких пациентов вдвое выше общая и сердечно-сосудистая летальность по сравнению с общей популяцией.

Как известно, по составу мочевые камни делятся на кальциевые (оксалатные и фосфатные), струвитные (трипельфосфатные), уратные и цистиновые. Три четверти всех почечных камней состоят из оксалата кальция (кальциевой соли щавелевой кислоты), однако у половины этих пациентов в составе камней в разных количествах обнаруживаются и кристаллы гидроксиаппатита, от 10 до 20 % камней состоят из струвита, около 5 % — из уратов и 1–2 % — из цистина (Aggarwal K.P. et al., 2013).

Несмотря на разнообразный состав мочевых камней, имеются общие механизмы их образования. Так как чаще всего образуются кальциевые камни, то одним из основных факторов, способствующих их образованию, является гиперкальциурия. Из–за чего же она может развиться?

1. Увеличение кишечного всасывания при стабильной костной массе приводит к гиперкальциурии.

2. Даже незначительное превышение костной резорбции над синтезом сопровождается увеличением кальциурии (на 20 % для каждого ммоля кальция).

3. Повышение клубочковой фильтрации и/или уменьшение канальцевой реабсорбции также сопровождается гиперкальциурией.

Следует отметить, что кишечник, костная ткань и почки в метаболизме кальция выступают в качестве единого органа, поэтому изменение в одном из них приводит к реакции со стороны других. Как в кишечном, так и в канальцевом эпителии происходит всасывание/реабсорбция кальция с участием одинаковых механизмов и транспортных систем, включающих активный трансмембранный и пассивный внеклеточный пути.

Рассмотрим роль кишечника во всасывании кальция. При достаточно высоком пищевом потреблении этого катиона задействован пассивный парацеллюлярный путь всасывания ионов кальция из просвета кишечника (преимущественно подвздошной кишки) во внеклеточную жидкость по градиенту концентрации. В случае ограниченного диетического поступления кальция включается активный мембранный транспорт, требующий энергетических затрат и локализующийся в двенадцатиперстной и тощей кишке. Активный транспорт регулируется витамином D (кальцитриолом), а пассивный зависит от времени нахождения химуса в тонкой кишке и степени ионизации кальция. Последняя напрямую связана с уровнем внутрипросветного рН, поэтому низкая желудочная секреция или применение ингибиторов протонной помпы могут уменьшить всасывание кальция. По системе обратной связи высокое содержание ионизированного кальция в крови тормозит продукцию витамина D, что уменьшает активный транспорт в энтероцитах (Bushinsky D.A. et al., 2007; Stackhouse G.B. et al., 2007).

На мембране энтеро- и колоноцитов расположены рецепторы витамина D (VDR), стимуляция которых приводит к активации мембранных кальциевых каналов TRPV6 и экспрессии кальцийтранспортирующих протеинов кальбиндинов (в первую очередь кальбиндина D9K). С их помощью и осуществляется активный транспорт ионов кальция внутрь клетки. Максимальное количество кальбиндинов отмечается на апикальной мембране энтероцитов проксимального отдела тонкой кишки. Второй функцией кальбиндинов является связывание внутриклеточного кальция для предотвращения повреждения им клеток (Christakos S. et al., 2011). В последнее время описаны и другие, не зависящие от витамина D, кальцийтранспортирующие механизмы, например кальциевые каналы L-типа Ca(v) 1.3 (Kellett G.L. et al., 2011). Показана роль некоторых гормонов в независимом от витамина D всасывании кальция. Эстрогены стимулируют активное всасывание кальция, воздействуя на эстрогенные рецепторы-а (ER–а), а пролактин увеличивает как активный (повышая уровень кальцитриола), так и пассивный транспорт (влияя на клаудин 15). Глюкокортикоиды ингибируют независимое от витамина D кишечное всасывание, влияя на экспрессию TRPV6 и кальбиндина D9K (Christakos S. et al., 2011).

В настоящее время изучаются механизмы пассивного транспорта кальция в кишечнике. Установлено, что основное всасывание происходит в области плотных контактов энтероцитов. Важную роль в прохождении кальция в этой зоне отводят белкам клаудинам (claudin-2 и 12) (Christakos S. et al., 2011). Установлена роль натриево-водородного антипорта (NHE3) в такой регулировке и упоминавшегося выше клаудина-15 (Ghishan F.K. et al., 2012). Показано, что пассивный транспорт зависит от некоторых гормонов, факторов роста, цитокинов, токсинов (Stackhouse G.B. et al., 2007). Описано воздействие кальцитриола на внеклеточный транспорт путем увеличения экспрессии таких матриксных протеинов, расположенных в области плотных контактов, как кадгерин (cadherin-17) — белок клеточной адгезии и аквапорин (aquaporin-8) — белок каналов плотных контактов (Christakos S. et al., 2011).

Из энтероцита во внеклеточную жидкость кальций выводится посредством двух активных транспортных систем: основной — кальций-АТФазной помпой (PMCA1b) и вспомогательной — натрий-кальциевым обменником (NCX1). Следует отметить, что экспрессия PMCA1b стимулируется кальцитриолом (Stackhouse G.B. et al., 2007).

Как уже упоминалось выше, чаще всего кальцийсодержащие камни состоят из оксалата, т.е. кальциевой соли щавелевой кислоты. Рассмотрим метаболизм оксалата в человеческом организме. Выводящиеся почками оксалаты, из которых и образуются мочевые камни, имеют двойное происхождение. Это экзогенные оксалаты, т.е. абсорбировавшиеся в кишечнике из пищи, и эндогенные, вновь синтезированные в организме. Каждый из них обеспечивает примерно половину экскретирующихся оксалатов. Эндогенный оксалат образуется в результате множества происходящих в печени метаболических процессов. Синтез щавелевой кислоты и ее солей осуществляется из таких веществ, как серин, глицин, гидроксипролин, этиленгликоль, и многих углеводов. Достаточно серьезным источником оксалата может являться аскорбиновая кислота, особенно при приеме ее в высоких и сверхвысоких дозах.

Всасывание оксалатов осуществляется на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Начинается оно еще в желудке, в проксимальной части тонкой кишки оксалаты преимущественно секретируются, а в дистальной — адсорбируются. В толстой кишке также возможна их как абсорбция, так и секреция. Однако ведущую роль играет тонкий кишечник, в котором всасывается от 2 до 18 % принятых с пищей оксалатов. От чего зависит столь значительный диапазон биодоступности? Некоторые ионы, в первую очередь кальция и магния, образуя со щавелевой кислотой труднорастворимые соли, ограничивают ее кишечную абсорбцию. Второй причиной, уменьшающей количество внутрикишечных оксалатов, являются некоторые микроорганизмы, населяющие просвет тонкой кишки. В первую очередь это Oxalobacter formigenes, обладающий способностью использовать оксалаты в качестве метаболического субстрата, вследствие чего всасываться становится просто нечему (Shah O. et al., 2007; Torzewska A. et al., 2013). Показано, что, помимо непосредственного потребления оксалатов, данный микроорганизм увеличивает кишечную секрецию и уменьшает реабсорбцию оксалатов путем воздействия на chloride/oxalate anion exchanger (CFEX, SLC26A6), расположенный на клетках кишечного эпителия (Hatch M. et al., 2006). Установлено, что заселение толстого кишечника O.formigenes является протективным фактором, более чем в три раза уменьшающим концентрацию оксалатов в плазме крови и достоверно снижающим риск рецидива оксалатных камней (Siener R. et al., 2013). В настоящее время неясно, как происходит заселение кишечника этим микроорганизмом, какие факторы, кроме диетического потребления оксалатов, влияют на его популяцию, как изменяется заселение кишечника при различной кишечной патологии (Knight J. et al., 2013). Обсуждается потенциальная роль и других микроорганизмов в кишечной деградации оксалатов: Eubacterium lentum, Enterococcus faecali и Lactobacillus acidophilus (Siva S. et al., 2009). В настоящее время недостаточно изучено влияние антибиотиков и других факторов, изменяющих биоценоз кишечника, на развитие оксалатного уролитиаза. Хотя высказывается предположение, что найденная в украинской взрослой популяции меньшая заселенность кишечника O.formigenes, по сравнению с украинскими детьми, в первую очередь связана с широким применением антибиотиков (Sidhu H. et al., 1997). А в небольшом индийском исследовании продемонстрирована большая частота развития нефролитиаза и меньшая распространенность O.formigenes у людей, принимавших антибиотики (Mittal R.D. et al., 2005). Проводилось несколько исследований, показавших потенциальную возможность использования разных штаммов пробиотиков для коррекции гипероксалатурии, вызванной повышенным кишечным всасыванием оксалатов (Liebman M. et al., 2011). В настоящее время считается очень перспективным применение пробиотиков на основе O.formigenes, а может быть, и других штаммов микроорганизмов для первичной и вторичной профилактики оксалатного нефролитиаза. Проведенные in vitro исследования показали перспективность использования некоторых штаммов (Lactobacillus plantarum PBS067, Lactobacillus acidophilus LA-14, Bifidobacterium breve PBS077, Bifidobacterium longum PBS078) не только в снижении гипероксалатурии, но и в подавлении выработки некоторых провоспалительных интерлейкинов (Giardina S. et al., 2014). Однако делаются выводы о необходимости дальнейших серьезных исследований (Torzewska A., 2013).

Рассмотрим механизмы абсорбции оксалатов. В высококислой среде желудка молекулы щавелевой кислоты могут непосредственно проникать через базальную мембрану эпителия. Для всасывания оксалатов в кишечнике они должны находиться в ионизированной форме. Найдено несколько транспортных механизмов в энтеро- и колоноцитах. Это АТФ-зависимые каналы и несколько типов анионных обменников семейства SLC26, из которых в кишечнике найдены подтипы А2, А3, А6. При работе этих обменников возможна как секреция, так и реабсорбция оксалатов (Bushinsky D.A. et al., 2007; Shah O. et al., 2007). Также установлена их роль в увеличении кишечного всасывания оксалатов, развитии гипероксалатурии и формировании камней, причем не только в почках, но и в мочевом пузыре (Sakhaee K. et al., 2009).

К еще одному из факторов, способствующих образованию кальциевых камней, относится гипоцитратурия. Она выявляется у 15–60 % пациентов с МКБ. Цитраты в моче выполняют две важные функции: служат хелаторами кальция и являются физиологическим буфером, обеспечивающим щелочную среду мочи. Любой ацидоз приводит к повышению всасывания цитрата и развитию гипоцитратурии. Известно, что любая секреторная диарея сопровождается кишечной потерей бикарбонатов и ацидозом (Bushinsky D.A. et al., 2007).

Дополнительным фактором, способствующим образованию не только уратных, но и оксалатных камней, может быть гиперурикозурия. Известно, что для успешного формирования оксалатных камней необходимы центры кристаллизации, в качестве которых и выступают кристаллы уратов. Показано, что около 5 % мочевых камней содержат не только соли кальция, но и мочевую кислоту. У больных с подагрой в 17 % обнаруживают смешанные кальциево-уратные камни. При анализе большой группы пациентов с кальциевыми камнями обнаружено, что у 15 % было увеличено выведение мочевой кислоты, а у 14 % гиперурикозурия сочеталась с гиперкальциурией (Bushinsky D.A. et al., 2007).

Подробнее рассмотрим нарушения обмена мочевой кислоты. Как уже упоминалось выше, уратные камни по распространенности находятся на 2-м месте после кальциевых. В зависимости от страны их удельный вес колеблется от 5 % в США до 40 % в Израиле. Известно, что мочевая кислота является конечным звеном в цепи метаболизма пуринов. Рассмотрим роль кишечника в метаболизме мочевой кислоты. В человеческом организме мочевая кислота образуется из двух источников. Первым экзогенным источником являются пищевые продукты, вторым эндогенным — собственный синтез. Как уже упоминалось, мочевая кислота образуется из пуринов, поэтому продукты, богатые последними, являются основными ее источниками. В просвете кишечника пурины ферментируются вначале до инозина, затем последовательно преобразуются в гипоксантин и ксантин. Под воздействием фермента ксантиноксидазы ксантин превращается в мочевую кислоту. Большинство пуринов потребляются человеком из мяса и мясопродуктов (печень, почки, сердце), птицы, рыбы и морепродуктов, грибов, орехов, некоторых овощей и фруктов, а также вина и пива. В зависимости от уровня потребления их в пищу количество образовавшейся мочевой кислоты может варьировать в достаточно широких пределах. В крови мочевая кислота на 95 % представлена солью урата натрия, а 5 % ее связаны с белками.

Выводится мочевая кислота также несколькими путями. Две трети ее выделяется почками, остальная треть — преимущественно через желудочно-кишечный тракт, хотя возможно выделение через кожу и слюнные железы. Выделившаяся в просвет кишечника мочевая кислота может разрушаться кишечной микрофлорой с образованием углекислого газа и аммония. СО₂ затем выделяется через легкие или естественные отверстия, а аммоний служит пищевым субстратом для микроорганизмов.

Следует заметить, что для формирования уратных камней большее значение имеет рН мочи. При его снижении меньше 5,5, т.е. уже в слабокислой среде, мочевая кислота становится плохо растворимой в воде и начинает кристаллизоваться. Интересно отметить, что если у пациентов с оксалатными камнями отмечаются только кратковременные утренние эпизоды ацидификации мочи, то при мочекислом уролитиазе регистрируется круглосуточное снижение ее рН. Это объясняется тем, что при кратковременном снижении рН образуются небольшие кристаллы урата натрия, не способные достигнуть клинически значимых размеров, однако они могут служить центрами кристаллизации оксалатов (Cameron M. et al., 2012). Как известно, рН мочи зависит от количества выделяющихся водородных ионов и состояния буферных систем мочи. Образование протонов увеличивается при ацидозе. Поэтому любой продолжительный ацидоз в значительной степени повышает риск образования уратных камней. Среди причин ацидификации мочи выделяют: увеличение пищевого поступления водородных ионов (чаще за счет большого количества белков), нарастание метаболического образования протонов (метаболический синдром, лактоацидоз при больших физических нагрузках), потеря бикарбонатов при любой диарее. Буферные системы мочи представлены в первую очередь аммонием, вспомогательную роль играют фосфаты, креатинин, ураты, цитраты и оксалаты. У пациентов с уратным камнеобразованием отмечается не только увеличение продукции/кишечного всасывания водородных ионов, но и уменьшение почечной экскреции аммония. В то же время у больных с оксалатными камнями выделение аммония не нарушено (Wiederkehr M.R. et al., 2011). Еще одним механизмом, способствующим развитию ацидоза и образованию уратных камней, может быть увеличение кишечной продукции водородных ионов вследствие изменения кишечной микрофлоры (Sakhaee K. et al., 2014).

Учитывая рассмотренные патогенетические механизмы, в настоящее время выделяют следующие факторы риска МКБ. К потенциально обратимым факторам принято относить: диету с избытком соли, белка и дефицитом кальция, метаболический синдром, жаркий климат, работу в горячих условиях. Необратимы следующие факторы: отягощенный семейный анамнез, первичная гипероксалатурия и цистинурия, генетическая предрасположенность (Scales C.D. Jr, 2013). К факторам риска рецидивов камнеобразования относят: гиперкальциурию, малый объем мочи, гиперурикозурию и гипоцитратурию (Bushinsky D.A. et al., 2007).

К важным обратимым факторам риска относится метаболический синдром, примерно на 30 % увеличивающий заболеваемость МКБ (Rendina D. et al., 2014). Даже изолированная гиперинсулинемия повышает кишечную абсорбцию кальция, что приводит к развитию гиперкальциурии. В настоящее время отсутствуют строгие доказательства положительного влияния нормализации массы тела на частоту развития мочевых камней. Тем не менее ожирение и метаболический синдром принято относить к потенциально модифицируемым факторам риска (Scales C.D. Jr, 2013).

Однако не у всех людей с повышенной массой тела и нездоровой диетой развивается уролитиаз. Это может объясняться наличием или отсутствием врожденных изменений метаболизма (в первую очередь кишечного всасывания), необходимых для реализации диетических факторов риска. И действительно, наследственная предрасположенность примерно в 2,5 раза повышает вероятность развития МКБ (Scales C.D. Jr, 2013). Считается, что 15 % больных нефролитиазом и около половины пациентов с рецидивирующими камнями имеют генетическую предрасположенность (Dawson P.A. et al., 2013). В настоящее время известно более трех десятков генов, ассоциированных с моногенной формой данной патологии. Среди них найдены аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х-хромосомой (Edvardsson V.O. et al., 2013). В мире проводятся серьезные исследования для уточнения локализации мутаций при различных вариантах данной патологии, а также начинают разрабатываться методы генной терапии. Чаще всего мутации обнаруживаются в генах, кодирующих транспортные системы почечных канальцев (SLC) (Halbritter J. et al., 2014).

Учитывая разные патогенетические механизмы развития МКБ, рассмотрим некоторые генетические особенности кальциевого нефролитиаза, связанные с кишечным всасыванием. Абсорбтивная гиперкальциурия может быть связана с мутацией гена растворимой аденилатциклазы (soluble adenylate cyclase — sAC), расположенного в 1-й хромосоме. Показано, что при такой мутации происходит увеличение кишечной абсорбции кальция и развивается остеопороз (Reed B.Y. et al., 2002; 2007). Во вторую группу генов, ответственных за такой вариант гиперкальциурии, входят гены, кодирующие рецепторы TRPV5 и TRPV6. Как уже упоминалось выше, данные рецепторы расположены на эпителии энтероцитов и стимулируют активное кишечное всасывание кальция. Установлено, что мутация гена TRPV6 у больных с МКБ сопровождается повышением кишечной абсорбции кальция и гиперкальциурией (Suzuki Y. et al., 2008). В то же время в голландской популяции не удалось показать роль мутации гена другого кальциевого рецептора — TRPV5 в генезе МКБ (Renkema K.Y. et al., 2009). В последние годы много внимания уделялось изучению роли полиморфизма гена Calcium-Sensing Receptor CaSR (3q13.3-21) в генезе гиперкальциурии. Такие рецепторы найдены на мембранах паращитовидных, С-клетках щитовидных желез, эпителии почечных канальцев, остеобластов, кишечном эпителии. Найдено несколько мутаций этого гена. Мутация Arg990Gly сопровождается гиперкальциурией и приводит к нефролитиазу в разных популяциях. Мутация rs7652589 и rs1501899 также приводит к развитию МКБ при сохраняющейся экскреции цитратов (Sayer J.A. et al., 2008; Vezzoli G. et al., 2012). Причем в итальянском исследовании обнаружена роль мутации только rs6776158 (A > G) в промоторе гена 1 у больных с МКБ, при этом в мозговом веществе почек отмечалось снижение синтеза мРНК CaSR и клаудина-14 (CLDN-14) (Vezzoli G. et al., 2013). В последнем систематизированном обзоре, посвященном изучению роли мутаций гена CaSR в патогенезе МКБ, говорится о недостаточном количестве данных для определения окончательных выводов и о необходимости продолжения исследований в разных популяциях (Besiroglu H. et al., 2014).

Большое внимание уделялось изучению роли мутации гена рецепторов витамина D (VDR) в генезе МКБ. В 90-е годы прошлого столетия была показана роль таких мутаций в изменении кишечного всасывания кальция и развитии остеопороза, что послужило основой изучения VDR-мутаций у больных с уролитиазом (Scott P. et al. 1999). Как показали дальнейшие исследования, имеется несколько мутаций гена VDR. К наиболее изученным относятся BsmI (rs1544410), Fok1 (rs2228570), TaqI (rs731236) и ApaI (rs7975232). В метаанализе 4 исследований показано, что при мутациях BsmI bb и Fok1 FF отмечается достоверное увеличение выведения кальция с мочой, хотя, как отмечают авторы, необходимы дальнейшие углубленные исследования (Zhou T.B. et al., 2014). Этой же группой авторов проанализированы 6 исследований взаимосвязи тех же мутаций гена VDR с уролитиазом. В разных популяциях получены неоднозначные данные. У азиатов установлена четкая связь VDR-мутаций (Fok1 f и ff, TaqI TT и ApaI) с развитием МКБ, в то же время у западноевропейцев и североамериканцев такая связь отсутствовала (Zhou T.B. et al., 2014). Также делается вывод о необходимости проведения более широких исследований мутаций гена VDR в разных популяциях. С учетом роли половых гормонов в кишечном всасывании кальция изучалась роль мутаций генов андрогеновых и эстрогеновых рецепторов. Показано, что CAG-мутация андрогеновых рецепторов и TA эстрогеновых приводит к увеличению риска развития МКБ у мужчин, особенно при сочетании с мутациями гена VDR (Chen W.C. et al., 2001; Mittal R.D. et al., 2010).

Таким образом, видно, что многие звенья патогенеза камнеобразования генетически детерминированы и ассоциируются с мутациями ряда генов. Однако в настоящее время отсутствует целостное понимание роли каждой мутации. К тому же в разных популяциях значимыми оказываются разные мутации или сочетание нескольких мутаций. Также следует учитывать и то, что при разных типах камней играет роль мутация разных генов. Практически отсутствует информация о роли генетических мутаций у пациентов с разными типами камней в Украине.

Заболевания кишечника также вносят свой вклад в развитие МКБ. Известно, что чаще всего при патологии кишечника образуются оксалатные и уратные камни (Cirillo M. et al., 2008).

Лучше всего изучено влияние кишечной патологии на образование оксалатных камней (Bushinsky D.A. et al., 2007). Всасывание оксалатов зависит от их содержания в пище, всасывающей способности слизистой оболочки тонкой (и в меньшей степени толстой) кишки, скорости кишечного транзита, содержания в просвете кишечника некоторых ионов и бактерий (Liebman M. et al., 2011). Как уже упоминалось выше, ионы кальция и магния образуют в просвете кишечника нерастворимые комплексы с оксалатами, тем самым препятствуя их всасыванию и, соответственно, снижая почечную экскрецию оксалатов. При развитии синдрома мальабсорбции в просвете кишечника появляются невсосавшиеся жирные кислоты, при взаимодействии с ионами кальция образующие мыла. В отсутствие свободного кальция увеличивается всасывание оксалатов, что сопровождается повышением риска образования оксалатных камней. Так, у больных с синдромом мальабсорбции, связанной с тонкокишечной резекцией, показана четкая корреляция между степенью стеатореи и выраженностью оксалатурии, снижением цитратурии и развитием МКБ (Siener R. et al., 2013). Подобный механизм камнеобразования наблюдается и у пациентов, подвергшихся бариатрическим операциям по поводу патологического ожирения. Показано, что через 6 и 12 месяцев после желудочно-тонкокишечного шунтирования достоверно увеличивается уровень стеатореи, степень всасывания оксалатов и гипероксалатурия (Kumar R. et al., 2011). Описана гипероксалатурия и в еще одной группе пациентов с ожирением, у которых стеаторея была вызвана приемом ингибиторов энтеролипазы (Ferraz R.R. et al., 2004).

У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), целиакией, резекцией тонкой кишки, внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы отмечается гипероксалатурия и повышается риск образования оксалатных камней (Bushinsky D.A. et al., 2007). По данным множества исследований, ВЗК в несколько раз повышают риск развития МКБ. Так, МКБ обнаруживается у 7–15 % пациентов с ВЗК, а риск возрастает в 10–100 раз по сравнению с популяцией (Andersson H. et al., 1987; Pardi D.S. et al., 1998). В более поздних исследованиях у 38 % больных ВЗК был выявлен нефролитиаз, показано увеличение риска при активном неспецифическом язвенном колите более чем в 4 раза по сравнению с популяцией. При болезни Крона уролитиаз в 2,3 раза чаще встречается у больных с илеоколитическим поражением по сравнению с изолированным подвздошным или толстокишечным (Cury D.B. et al., 2013). В среднем при болезни Крона МКБ встречается у 6,3 % (от 3 до 8 %), а при неспецифическом язвенном колите — у 4,4 % (3–10 %) пациентов, причем резекция кишечника втрое увеличивает риск камнеобразования (Moran M.E. et al., 2007).

С какими же механизмами может быть связано увеличение риска развития уролитиаза при ВЗК? В одной работе с небольшим количеством пациентов было показано, что при ВЗК реже, чем у здоровых (10 vs 56 %), кишечник заселен O.formigenes. Также при ВЗК оказались повышенными уровни кальциурии и оксалатурии. При этом риск развития у них МКБ увеличивался (Kumar R. et al., 2004). Известно, что любая диарея приводит к дегидратации и, соответственно, повышению концентрации мочи, а также к ацидозу за счет потери бикарбонатов. В свою очередь, ацидоз приводит к гиперкальциурии. Как известно, для ВЗК характерен системный воспалительный ответ, сопровождающийся значительным повышением уровня провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6 и TNF (Fakhoury M. et al., 2014; Neurath M.F. et al., 2014). Одним из проявлений этого является активация остеокластов и развитие остеопороза (Targownik L.E. et al., 2014). Показано, что при ВЗК происходит активация CD4+ T–лимфоцитов, которые начинают выделять такие провоспалительные цитокины, как IL-17 и TNF-альфа, привлекающие в костный мозг основные предшественники остеокластов — моноциты. Происходит остеокластическая трансформация моноцитов с последующим развитием остеопороза (Ciucci T. et al., 2014). Как уже упоминалось выше, любой остеопороз приводит к гиперкальциемии, повышению почечного выведения кальция и значительно повышает риск развития МКБ. Еще одной причиной повышения риска камнеобразования при патологии кишечника может быть изменение потребления кальция. Известно, что низкий уровень диетического кальция увеличивает риск камнеобразования. Установлено, что уменьшение потребления кальция с молочными продуктами достоверно сопровождается нарастанием риска симптоматической МКБ (Taylor E.N. et al., 2013). Как было недавно показано, почти у двух третей пациентов с ВЗК отмечается непереносимость лактозы, приводящая к ограничению употребления молочных продуктов и кальция (Brasil Lopes M. et al., 2014; Vernia P. et al., 2014).

Как видно из рассмотренных выше механизмов камнеобразования, крайне важна роль кишечника в патогенезе практически любых видов мочевых камней. В первую очередь это происходит из-за изменения кишечного всасывания, секреции, внутрипросветного переваривания и связывания основных субстратов камнеобразования: кальция, оксалатов и уратов. Не меньшее значение имеет кишечник в регуляции кислотно-основного и водно-электролитного балансов организма, также тесно связанных с процессами камнеобразования. Все эти механизмы зависят от генетически детерминированных особенностей строения рецепторов и транспортных систем кишечника. Патология кишечника, и в первую очередь ВЗК, значительно повышает риск камнеобразования. Поэтому дальнейшее изучение роли кишечника открывает перспективы для ранней диагностики и профилактики МКБ.