Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (527) 2015 (тематический номер)

Статья опубликована на с. 38-42

Введение

Впервые способность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) вызывать желудочные кровотечения была описана Douthwaite и Lintott еще в 1938 году [4]. За прошедшие с тех пор 75 лет побочные эффекты (ПЭ) НПВП на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) хорошо изучены и детализированы. В настоящее время общепризнано, что гастроинтестинальная токсичность НПВП является главным фактором, ограничивающим их широкое применение при воспалительных состояниях. Несмотря на попытки создания новых препаратов, более щадящих слизистую оболочку (СО), изъязвления и кровотечения, индуцированные приемом НПВП, по-прежнему остаются одной из главных клинических проблем [9]. Например, в проспективном анализе лекарственных ПЭ, приведших к госпитализации более 18 000 пациентов в Великобритании, НПВП были основным классом лекарств, вызывающих ПЭ (у 30 % больных), а НПВП-индуцированные язвы и кровотечения обусловили 61 % смертей, связанных с ПЭ лекарств [22].

Данная проблема чрезвычайно актуальна, поскольку число госпитализаций и смертей, связанных с приемом НПВП, а также экономические затраты на лечение НПВП-гастропатий c каждым годом неуклонно растут. Состояния, связанные с применением НПВП, вносят существенный вклад в общие цифры заболевамости и смертности во многих странах мира. Показано, что среди пациентов, принимающих НПВП, риск возникновения пептических язв повышается в 3–4 раза [9]. Риск развития таких язвенных осложнений, как перфорации и кровотечения, у таких пациентов составляет 25–35 %. Относительный риск развития кровотечения, перфорации и смерти вследствие язв, по обобщенным данным нескольких исследований, составляет соответственно 3, 6 и 7,6 [20, 25]. Риск может быть наиболее высоким сразу после начала приема НПВП, но, что важно, продолжает возрастать на протяжении всей длительности НПВП-терапии. Угрожающие жизни осложнения, такие как кровотечение, перфорация или обструкция, возникают с частотой около 1,5 % в год, и им обычно не предшествуют какие-либо гастроинтестинальные симптомы [20]. Следует отметить, что не у всех лиц, использующих НПВП, эндоскопически выявляются гастроинтестинальные повреждения, и они далеко не всегда легко определяются по наличию симптомов. За исключением диспепсии, обычные проявления у лиц, употребляющих НПВП, недостаточно коррелируют и с язвообразованием [12]. Так, асимптомные, выявляемые только при эндоскопии язвы определяются у 40 % пациентов, длительно употребляющих НПВП [23].

Существует целый ряд факторов, которые могут влиять на уровень риска возникновения НПВП-гастропатий. В настоящее время доказано, что пожилой возраст, язвенная болезнь в анамнезе, сопутствующие заболевания (сердечная, печеночная или почечная недостаточность), высокие дозы НПВП, прием 2 и более НПВП, одновременное применение антикоагулянтов или кортикостероидов, инфицирование Helicobacter pylori (Hp) повышают риск развития язв и их осложнений [15, 20].

В результате активного изучения патогенеза НПВП-индуцированных поражений гастродуоденальной зоны (НПВП-гастропатий) в течение нескольких последних десятилетий была установлена важнейшая роль подавления синтеза простагландинов (ПГ) в СО в индукции образования язв желудка [28]. Также были достигнуты впечатляющие результаты в лечении и превенции НПВП-индуцированных повреждений гастродуоденальной зоны с помощью блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов (Н₂-ГБ) и ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые стали краеугольным камнем профилактики и лечения НПВП-гастропатий. Кроме того, были созданы новые комбинированные препараты, содержащие в одной таблетке ингибиторы желудочной секреции (Н₂-ГБ или ИПП) и НПВП, такие, например, как Vimovo, содержащий в одной таблетке напроксен и эзомепразол, который уже утвержден FDA и применяется в клинической практике.

Патогенез НПВП-гастропатий

Рассматривая патогенез НПВП-гастропатий, следует подчеркнуть, что способность различных НПВП вызывать гастродуоденальное повреждение очень хорошо коррелирует с их способностью ингибировать синтез ПГ в СО гастродуоденальной зоны [29]. В то время как большинство ПГ, синтезируемых здоровой СО желудка, происходят из циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), имеется множество доказательств того, что ЦОГ-2-производные ПГ тоже играют ключевую роль как в защите гастродуоденальной СО, так и в заживлении повреждений СО по всему ЖКТ [23]. Когда в СО гастродуоденальной зоны имеется воспаление, экспрессия ЦОГ-2 значительно усиливается и вклад ЦОГ-2-производных эйкозаноидов в защиту СО значительно увеличивается [5]. НПВП, селективно ингибирующие ЦОГ-1 или ЦОГ-2, вызывают меньше гастродуоденальных повреждений, чем НПВП, ингибирующие оба энзима. Поэтому прием ингибиторов ЦОГ-2 уменьшает риск развития гастродуоденальных повреждений, хотя полностью его не устраняет [11, 13]. К сожалению, это преимущество теряется, когда НПВП принимаются совместно даже с низкими дозами аспирина, применяющегося для уменьшения риска развития серьезных кардиоваскулярных ПЭ, свойственных селективным ингибиторам ЦОГ-2 [11].

Таким образом, подавление синтеза ПГ в СО является одним из ключевых моментов, способствующих развитию ее повреждений. Установлено, что ПГ усиливают или стимулируют многие аспекты защиты СО [23]. В частности, они стимулирует секрецию слизи и бикарбонатов эпителиальными клетками, что защищает эти клетки от повреждений вследствие агрессивного воздействия кислоты и пепсина, а также способствует восстановлению поврежденного эпителия. Основные ПГ, синтезируемые гастродуоденальной СО (ПГЕ₂ и ПГI₂), являются потенциальными вазодилататорами, усиливающими кровоток в СО, когда барьерная эпителиальная функция нарушена. Усиленный кровоток помогает нейтрализовывать обратную диффузию ионов водорода и выработку кислоты, а также растворять и удалять потенциально токсические субстанции, поступающие в субэпителиальное пространство. Поддержание кровотока в СО во время повреждения эпителия необходимо для быстрого восстановления и заживления поверхностных повреждений ткани, пока они не распространились на более глубокие слои слизистой. Кроме того, ПГ также играют ключевую роль в индукции заживления язв, образующихся вследствие первичного подавления синтеза ЦОГ-1-производных ПГ и снижения кровотока в СО желудка, отмечающегося сразу после применения НПВП. Супрессия синтеза ПГ также сопровождается прилипанием нейтрофилов к сосудистому эпителию микроциркуляторного русла СО, что тоже способствует ее повреждению. Эти эффекты возникают на самых ранних стадиях патогенеза повреждений СО и являются следствием ингибиции активности ЦОГ-2, а воздействие на этот фактор способствует превенции повреждения СО [29]. Усиленная лейкоцитарно-эндотелиальная адгезия связана с нарушением регуляции молекулярной экспрессии факторов эндотелиальной (межклеточная адгезия молекул 1, Р-селектин) и лейкоцитарной (CD11/18) адгезии, которая частично возникает в ответ на усиленное высвобождение лейкотриена B₄ и фактора некроза опухоли TNF-альфа [26].

С учетом того, что подавление синтеза ПГ в СО гастродуоденальной зоны рассматривается как важнейший патогенетический механизм развития ее повреждений, они могут быть предупреждены путем введения экзогенных ПГ или других медиаторов защиты СО, таких как оксид азота (NO) или сульфид водорода (Н₂S) [6–8, 28, 31]. И оксид азота, и сульфид водорода являются потенциальными ингибиторами адгезии лейкоцитов на сосудистом эндотелии, в связи с чем они также могут рассматриваться как агенты, уменьшающие или предотвращающие НПВП-индуцированные гастродуоденальные повреждения [30]. Поскольку эти биологические вещества также являются вазодилататорами, они способны предотвращать уменьшение кровотока в СО, которое обычно сопровождает применение НПВП.

Установлено, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 вызывают меньше гастродуоденальных повреждений и кровотечений, чем неселективные НПВП, поскольку они не ингибируют агрегацию тромбоцитов. К сожалению, как уже указывалось выше, преимущество ингибиторов ЦОГ-2 теряется, когда для снижения риска тромботических осложнений они применяются совместно с низкими дозами аспирина [11]. В связи с этим межлекарственные взаимодействия между аспирином, применяемым с антитромбоцитарной целью, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 вызывают большой интерес. Установлено, что аспирин необратимо ацетилирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, препятствуя конверсии арахидоновой кислоты в ПГH₂. Тем не менее ацетилированная ЦОГ-2 еще способна метаболизировать арахидоновую кислоту в 15(R)-гидроксиэпитетраеновую кислоту, которая посредством 5-липоксигеназы может превращаться в 15(R)-эпилипоксин A₄ и его эпимер — липоксин А₄, являющийся потенциальной противовоспалительной субстанцией, подавляющей адгезию нейтрофилов на сосудистом эндотелии [29, 31]. Более того, липоксин А₄ оказывает потенциальные защитные эффекты на СО желудка. Когда ингибиторы ЦОГ-2 применяются вместе с аспирином, конверсия арахидоновой кислоты в 15(R)-гидроксиэпитетраеновую кислоту и дальнейшая продукция гастропротективного 15(R)-эпилипоксина A₄ блокируется [23]. Следствием этого является развитие более выраженных повреждений СО желудка, чем при раздельном применении аспирина или ингибиторов ЦОГ-2 [14].

Хотя доказательства того, что подавление синтеза ПГ в СО является центральным механизмом НПВП-индуцированного повреждения гастродуоденальной зоны, неоспоримы, нерешенным остается вопрос о значимости местных раздражающих эффектов НПВП на СО, чаще всего проявляющихся в виде образования эрозий, которые при отсутствии подавления синтеза ПГ обычно не склонны к прогрессированию в язвы и кровотечения [23]. Действительно, имеются доказательства того, что местное раздражающее действие НПВП само по себе к образованию язв не приводит. В частности, парентеральное применение НПВП вызывает такое же образование язв, как и их пероральное применение [24].

Эффективность антисекреторных препаратов (Н_2-ГБ и ИПП) в уменьшении частоты развития НПВП-гастропатий убедительно свидетельствует также о ключевой роли кислоты в патогенезе этих повреждений. Когда защита СО вследствие подавления синтеза ПГ ослабевает, слизистая желудка менее способна противостоять повреждающим эффектам кислоты. В участках поверхностного повреждения СО при участии слизи и коагулируемых протеинов образуется область с повышенным рН, так называемая «мукоидная шапочка», способствующая восстановлению эпителия. Однако если кровоток в СО значительно уменьшается (вследствие воздействия НПВП или вазоконстрикции), рН в пределах «мукоидной шапочки» быстро падает, поскольку кислота проникает в более глубокие слои слизистой, способствуя развитию язв и кровотечений. Возникновению последних способствует также то, что при интрагастральном рН ниже 4,0 тромбоциты становятся неспособными к агрегации [29].

Профилактические стратегии при НПВП-гастропатиях

Понимание механизмов повреждения ЖКТ при применении НПВП в последние годы существенно углубилось, что привело к разработке различных схем профилактики и лечения НПВП-гастропатий. Наиболее рациональным подходом считается целенаправленная эндоскопическая диагностика и первичная профилактика НПВП-гастропатий с учетом рассмотренных выше риск-факторов. Результат такого подхода — 40% редукция частоты тяжелых гастроинтестинальных эффектов [23]. Рутинная профилактика НПВП-гастропатий включает в себя парентеральное введение НПВП, применение наименее токсичных НПВП (ибупрофена, диклофенака, ингибиторов ЦОГ-2, ЦОГ-3), применение кишечнорастворимых форм, проведение локальной НПВП-терапии в сочетании с физиотерапией, комбинирование НПВП с антисекреторными, антацидными, гастропротекторными средствами, эрадикацию H.pylori [23].

Согласно рекомендациям American Rheumatology Association (2002, 2009), при высоком риске возникновения НПВП (2 и более риск-фактора, наличие осложнений в анамнезе) необходимо вместо классических НПВП назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2 в комбинации с ингибиторами протонной помпы, при умеренном риске (1 риск-фактор) можно ограничиться только назначением селективного ингибитора ЦОГ-2, а при низком риске (риск-факторов нет) применять классические НПВП [15].

Поскольку пептические язвы, кровотечение и перфорация могут возникнуть в любой период НПВП-терапии и часто без предвестников, то при возникновении любой НПВП-ассоциированной диспепсии обязательна эндоскопия, хотя возможно и эмпирическое применение ингибиторов ИПП или проведение эрадикации H.pylori у инфицированных больных [1].

В тех случаях, когда НПВП-гастропатия все же возникла и подтверждена эндоскопически, используются 4 основные стратегии лечения и профилактики.

Первая стратегия, наиболее простая и понятная, — это полное прекращение приема НПВП или ЦОГ-2-ингибитора, отказ от курения, алкоголя, сопутствующего приема стероидов, антикоагулянтов, дезагрегантов и других гастротоксических средств, а также лечение язв или эрозий ИПП, которое оказывается эффективным в 90 % случаев и более. Вторая стратегия — это продолжение приема НПВП, если их отмена невозможна из-за тяжести основного заболевания, замена его селективным ингибитором ЦОГ-2 и одновременное лечение язв и/или эрозий ИПП или синтетическим аналогом простагландинов (мизопростолом) [2]. Третья стратегия — это проведение профилактического лечения для предупреждения язвообразования во время приема НПВП или селективного ингибитора ЦОГ-2, что рекомендуется при высоком риске НПВП-гастропатий [2]. В этих случаях препаратами выбора также являются ИПП или мизопростол. К сожалению, мизопростол имеет высокий уровень побочных эффектов, таких как поносы, запоры и тошнота. К тому же мизопростол в Украине не зарегистрирован, а его антисекреторная и противоязвенная активность достоверно ниже, чем у ИПП [28]. Достойной альтернативой мизопростолу является применение синтетического аналога ПГ — ребамипида (Мукогена), который наряду с высокой эффективностью имеет хорошие переносимость и профиль безопасности. И наконец, четвертая стратегия, рекомендуемая тремя последними Маастрихтскими консенсусами по диагностике и лечению Нр-инфекции, включая Маастрихт-4 (2010), — проведение эрадикации H.pylori у всех инфицированных больных, у которых планируется длительная терапия НПВП, аспирином или коксибами [1, 19, 27].

Наиболее распространенной превентивной и лечебной стратегией в настоящее время является дополнительное применение ИПП, которые способны устранить или резко уменьшить вторичный повреждающий компонент воздействия НПВП — следующую за ингибицией простагландинового синтеза кислотную атаку, которая является непосредственной причиной образования и углубления эрозий и язв слизистой оболочки [2]. В последние годы проведено много рандомизированных клинических исследований (РКИ), касающихся изучения эффективности ИПП и различных стратегий их применения в профилактике и лечении НПВП-гастропатий. Большая часть этих исследований проведена с применением омепразола. Имеется большое число доказательств того, что ИПП способны значительно уменьшать частоту и тяжесть НПВП-гастропатий, а также ускорять их заживление [23, 24]. Применение ИПП с целью защиты желудка и двенадцатиперстной кишки от НПВП-индуцированного повреждения постоянно расширяется, чему способствует значительное распространение безрецептурных ИПП и появление на рынке новых комбинированных препаратов, содержащих в одной таблетке НПВП и ИПП или Н₂-ГБ.

К сожалению, хроническое подавление желудочной секреции с помощью ИПП может ассоциироваться с существенным числом неблагоприятных эффектов, включая развитие избыточного бактериального роста в тонкой кишке [18]. Применение ИПП также ассоциируется с повышенным риском различных инфекций, наиболее значимой среди которых является Clostridium difficile, а также с ухудшением всасывания кальция, железа, магния и витамина В₁₂, способствующим развитию переломов костей вследствие повышения риска остеопороза [9, 21].

Как известно, у хронических пользователей НПВП такие аналоги ПГЕ₁, как мизопростол, уменьшают частоту развития гастродуоденальных язв [29]. К сожалению, высокая частота побочных эффектов, в первую очередь плохо контролируемой диареи, ограничивает его широкое применение. Как уже было сказано выше, в настоящее время вместо мизопростола чаще назначается ребамипид (Мукоген), который достоверно превосходит плацебо в предотвращении краткосрочной НПВП-индуцированной гастропатии и сопоставим по эффективности с традиционными методами профилактики (ИПП, Н₂-гистаминоблокаторы, мизопростол) повреждений слизистой оболочки желудка при приеме НПВП. Кроме того, Мукоген хорошо переносится, возникающие побочные (0,1 %) эффекты, как правило, легкой степени тяжести и не требуют отмены препарата.

Определенные надежды были связаны с разработкой предшественников НПВП (пролекарств), которые, как ожидалось, при прохождении через желудок не ингибируют синтез ПГ и не вызывают изъязвлений. К сожалению, клинические исследования показали, что частота язв и кровотечений при применении НПВП-пролекарств существенно не снижается по сравнению с традиционными НПВП. Это нашло свое отражение в сравнительно низком распространении такого препарата, как сулиндак [30].

Последние систематические обзоры и метаанализы поддерживают преимущества эрадикации Нр-инфекции при пептических язвах и язвенных кровотечениях у пациентов, длительно принимающих НПВП. Так, в недавнем метаанализе Vergara et al., включившем 5 исследований из независимых исследовательских центров, охватывающих 939 пациентов, длительно принимающих НПВП, эрадикация Нр-инфекции давала существенные преимущества в предупреждении язв и их осложнений [27]. В группе больных, которым проводилась эрадикация, пептические язвы развились в 7,4 % случаев против 13,3 % в контрольной группе (отношение шансов (ОШ) 0,43; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,20–0,93). При этом пациенты, впервые начавшие прием НПВП, показали более значительное снижение частоты образования язв и их осложнений (ОШ 0,26; 95% ДИ 0,14–0,49) по сравнению с пациентами, которые длительно принимали НПВП (ОШ 0,95; 95% ДИ 0,54–1,72). В 3 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) у первичных НПВП-пользователей показано, что эрадикация Нр-инфекции уменьшала последующий риск развития язв и их осложнений. При этом только в одном из этих исследований изучались пациенты, имевшие в анамнезе диспепсию или пептические язвы. В этом исследовании [1] было показано, что частота эндоскопически выявляемых язв составила 12 % в эрадикационной группе и 34,4 % — в группе плацебо (относительный риск 0,65; Р = 0,0026). В исследовании, проведенном Labenz et al., показано, что пациенты без предшествующего язвенного анамнеза продемонстрировали более значимое снижение образования язв при проведении эрадикации, приеме ИПП или их сочетании по сравнению с плацебо [12]. При этом достоверных различий между группами больных, которым проводилось лечение, не было, что говорит в пользу того, что и эрадикация Нр-инфекции, и прием ИПП одинаково эффективны в первичной профилактике язвообразования.

В настоящее время продолжается поиск и разработка новых НПВП-пролекарств и кислотоснижающих средств, способных уменьшать частоту НПВП-гастропатий [30]. Изучается также эффективность комбинированных препаратов, содержащих НПВП и фосфатидилхолин, которые в исследованиях на животных продемонстрировали способность значительно уменьшать повреждающие эффекты НПВП на желудок при сохранении их противовоспалительной и противоболевой эффективности [17, 20]. В двойном слепом 6-недельном эндоскопическом исследовании фосфатидилхолин-ибупрофен показал свою эффективность при остеоартрите у пожилых больных, которые обычно более чувствительны к НПВП-гастро- и дуоденопатиям, при этом профиль гастроинтестинальной безопасности был лучше, чем при монотерапии ибупрофеном [16]. В другом простом слепом исследовании при эндоскопии сравнивали частоту гастродуоденальных повреждений при приеме аспирина (325 мг) и эквимолярных доз фосфатидилхолин-аспирина в течение 7 дней. Частота повреждений желудка среди больных, получавших фосфатидилхолин-аспирин, была наполовину, а частота дуоденальных повреждений — на одну треть меньше, чем среди больных, получавших обычный аспирин [3]. К сожалению, в этом исследовании не изучалась антитромботическая эффективность, поэтому пока нет подтверждения того, что фосфатидилхолин-аспирин оказывает такое же антиагрегантное действие, как и аспирин.

NO-высвобождающие НПВП интенсивно изучаются уже на протяжении нескольких лет, а один из этих препаратов (NO-высвобождающий напроксен) уже изучен в клинических исследованиях. Пока этот препарат официально не одобрен, поскольку до конца не установлены его преимущества в отношении гастродуоденальной токсичности по сравнению с обычным напроксеном. Сейчас также разрабатываются дериваты НПВП, высвобождающие сульфид водорода (Н₂S), которые в экспериментальных исследованиях на животных демонстрировали противовоспалительные свойства, но не вызывали гастроинтестинального повреждения [5–7, 28, 31].

Заключение

В заключение следует еще раз напомнить, что гастродуоденальные повреждения, связанные с приемом НПВП, являются серьезной и крайне актуальной проблемой, особенно принимая во внимание объемы использования этих препаратов. По причине того, что популяция старшего возраста находится в группе высокого риска и именно этой популяцией преимущественно используются НПВП, очень вероятно, что клиницисты все чаще будут сталкиваться с такими пациентами и повышенным сопутствующим риском язвенных кровотечений и других осложнений. Среди различных фармакологических стратегий, использующихся для первичной и вторичной профилактики НПВП-индуцированных гастродуоденальных повреждений у пациентов, которым показана постоянная терапия НПВП, эрадикация Нр-инфекции и сопутствующая терапия ИПП являются наиболее клинически и экономически эффективными. В качестве альтернативы ИПП для профилактики НПВП-гастропатий рекомендуется также применение ребамипида (Мукогена).