Газета «Новости медицины и фармации» Пульмонология. Аллергология. Антимикробная терапия (530) 2015 (тематический номер)

Статья опубликована на с. 28-32

Пневмония является одной из самых актуальных проблем современной медицины и состоит из целого ряда эпидемиологических, клинических, фармакологических и социальных аспектов. Парадокс пневмонии заключается в том, что, с одной стороны, достигнуты впечатляющие результаты в понимании патогенеза инфекционного процесса, повышении эффективности химиотерапии, а с другой — отмечается увеличение числа больных с тяжелым течением болезни и рост смертности [1].

Наличие данной проблемы общепризнанно, и исследования в этом направлении активно ведутся практически во всех странах мира. Так, в США ежегодно диагностируется 4–5 млн случаев заболевания, при этом от 600 000 до 1 000 000 пациентов требуют госпитализации, а в 45 000–60 000 случаев констатируется смерть непосредственно от пневмонии или ее осложнений [2]; общая стоимость лечения больных пневмонией превышает 1 миллиард долларов в год [3].

В европейских странах (Великобритания, Франция, Италия, Германия, Испания) пневмонию переносят более 3 млн человек ежегодно [3, 4], в Украине — 200–250 тыс., при этом смертность среди взрослого населения составляет 5 %, у пациентов, требующих госпитализации, доходит до 21,9 %, у пожилых — 46 % [5].

Таким образом, учитывая высокую распространенность пневмоний, наличие осложнений, экономические потери и значительный показатель смертности пациентов, важной задачей врача является рациональный подход к выбору оптимальной антибактериальной терапии при данной патологии.

Определение, классификация и этиология пневмоний

Согласно современным представлениям пневмония — это полиэтиологическое, преимущественно бактериальное, острое инфекционно-воспалительное заболевание респираторных отделов легких с наличием внутриальвеолярной экссудации. Причем инфильтрацию легочной ткани верифицируют при рентгенологическом затемнении (по показаниям — спиральная компьютерная томография, рентгенотомография) [6]. Основой классификации пневмоний являются условия инфицирования.

В соответствии с этим различают [7]:

1. Внебольничную пневмонию (распространенные, бытовые).

2. Внутрибольничную (возникшую спустя 48 часов после поступления больного в стационар).

3. Аспирационную.

4. Пневмонию у лиц с тяжелыми дефектами иммунитета.

Большинство случаев заболевания приходится на долю внебольничных пневмоний (ВП).

Наиболее частыми бактериальными возбудителями внебольничных пневмоний традиционно являются пневмококки и гемофильные палочки. Вместе с тем в последние годы все больше акцентируется эпидемиологическая значимость ранее малоизвестных агентов, таких как легионеллы, микоплазмы, хламидии, пневмоцисты, грибы. Серьезной проблемой является возрастающая приобретенная резистентность к антибиотикам многих микроорганизмов. У молодых лиц пневмонии чаще вызываются моноинфекцией, а у лиц старше 60 лет — ассоциациями возбудителей, обычно представленных сочетанием грамположительной и грамотрицательной флоры. Частота микоплазменных и хламидийных пневмоний значительно варьирует (5–15 %) в зависимости от эпидемиологической ситуации и возрастного контингента. Этим инфекциям более подвержены молодые люди.

Если же отдельно оценивать этиологию внебольничных пневмоний средней тяжести и тяжелого течения, т.е. требующих чаще всего стационарного лечения, то превалирующим причинным фактором также является S.pneumoniae (15–35 %). Вторым по частоте агентом, по данным зарубежных исследований, является Legionella pneumophila, а в нашей стране второе место (около 10 %) занимает Haemophilus influenzae. Кроме того, при тяжелых внебольничных пневмониях в отличие от пневмоний легкой и средней степени тяжести довольно большую долю возбудителей заболевания составляют Staphylococcus aureus, грамотрицательные бактерии, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa. Вирусные инфекции являются причиной 5 % всех тяжелых пневмоний, при этом основное значение имеет вирус гриппа. Вирусные пневмонии характеризуются сезонным преобладанием, преимущественно в зимнее время. Имеются описания тяжелых случаев внебольничных пневмоний, вызванных M.pneumoniae и Ch.pneumoniae, однако в целом значение этих атипичных агентов при тяжелых пневмониях невелико [8].

В последнем руководстве Американской торакальной ассоциации по лечению внебольничных пневмоний (Guidelines for management of adults with community-acquired pneumonia, ATS, 2001) приведены следующие сведения об этиологии ВП [9].

Амбулаторные пациенты с ВП: Str.pneumoniae — 9–20 % (в мокроте); Mycoplasma pneumoniaee — 13–37 % (серологически); Chlamydophila pneumoniae — 17 %; Legionella spp. — 0,7–13 %; респираторные вирусы — 36 %.

Стационарные больные без показаний к госпитализации в отделение интенсивной терапии: Str.pneumoniae — 20–60 %; H.influenzae — 3–10 %; Mycoplasma pneumoniae — до 10 %; Chlamydophila pneumoniae — до 10 %; Legionella spp. — до 10 %; кишечная грамотрицательная флора — до 10 %; Staphylococcus aureus — до 10 %; вирусы — до 10 %; P.aeruginosa — 4 %.

Стационарные больные отеделений интенсивной терапии (10 % всех больных ВП): Str.pneumoniae — 30 %; Enterobacteriaceae — 22 %; P.aeruginosa — 10–15 %.

Аспирационные пневмонии обусловлены попаданием в дыхательные пути из желудка (при регургитации) неклостридиальных облигатных анаэробов (Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Fusobacterium nucleatum, Peptococcus и др.), чаще всего в сочетании с разнообразной грамотрицательной палочковой микрофлорой.

Пневмонии у лиц с тяжелыми нарушениями иммунитета связаны с цитомегаловирусной инфекцией, патогенными грибами, Pneumocystis carinii, микобактериями туберкулеза, а также практически со всеми микробными агентами, упоминавшимися в других рубриках.

Общие принципы лечения

Первая задача, которую необходимо решить, — это определение места лечения пациента. От степени тяжести заболевания зависит объем различных лечебно-диагностических мероприятий.

Внебольничные пневмонии условно разделяют на 3 группы [8]:

1) не требующие госпитализации;

2) требующие госпитализации в стационар;

3) требующие госпитализации в отделения интенсивной терапии.

Пневмонии, не требующие госпитализации. Самая многочисленная группа, на ее долю приходится до 80 % всех случаев. Такие больные имеют легкое течение заболевания и могут получать терапию в амбулаторных условиях, летальность не превышает 1 %.

Пневмонии, требующие госпитализации в стационар. Эта группа составляет около 20 % всех пневмоний, пациенты имеют фоновые хронические заболевания и выраженные клинические симптомы, риск летальности госпитализированных больных достигает 10 % и более.

Критерии внебольничной пневмонии, требующей госпитализации в стационар:

— возраст > 70 лет; наличие хронического инвалидизирующего заболевания (хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), застойная сердечная недостаточность, хроническая печеночная или почечная недостаточность, сахарный диабет, алкоголизм или наркомания, иммунодефицитные состояния, включая вирус иммунодефицита человека); отсутствие ответа на предшествующую антибактериальную терапию в течение 3 дней;

— снижение уровня сознания; возможная аспирация; частота дыхания > 30 в минуту; нестабильная гемодинамика; сепсис или метастатическая инфекция; вовлечение в процесс нескольких долей легкого; значительный плевральный выпот; образование полостей;

— лейкопения (< 4000 клеток/мм³) или выраженный лейкоцитоз (> 20 000 клеток/мм³);

— анемия (гемоглобин < 90 г/л); острая почечная недостаточность (мочевина крови > 7 ммоль/л) [8].

Критерии внебольничной пневмонии, требующей госпитализации в отделение интенсивной терапии: острая дыхательная недостаточность: гипоксемия (PaO₂/FiO₂ < 250 мм рт.ст., < 200 мм рт.ст. у пациентов с ХОБЛ); признаки утомления диафрагмы; потребность в искусственной вентиляции легких; нестабильная гемодинамика: шок (систолическое артериальное давление (АД) < 90 мм рт.ст. или диастолическое АД < 60 мм рт.ст.); потребность в вазопрессорах более 4 часов; диурез < 20 мл/ч (при отсутствии гиповолемии); острая почечная недостаточность, требующая проведения диализа; ДВС-синдром; менингит; кома [8].

Современные подходы к выбору оригинальных антибактериальных препаратов в пульмонологическом отделении терапевтического стационара

Основой лечения больных негоспитальной пневмонией всех степеней тяжести является антибиотикотерапия. Установление диагноза пневмонии является облигатным при назначении антибиотиков. Кроме того, следует помнить, что задержка начала антибактериальной терапии недопустима, даже при отсутствии результатов бактериоскопии или бактериологии, также не оправданна сколько-нибудь продолжительная отсрочка с введением первой дозы антибиотика из-за необходимости забора материала для микробиологического исследования [22]. Таким образом, антибиотикотерапия негоспитальной пневмонии в подавляющем большинстве случаев является эмпирической, поскольку на момент установления диагноза врачу чаще всего не известна этиология заболевания.

Следует отметить, что на сегодняшний день наблюдается снижение терапевтической эффективности антибактериальных средств [23], связанное прежде всего:

— с расширением спектра этиопатогенов (условно-патогенная флора, вирусно-бактериальные ассоциации, микст- и коинфекции и др.);

— увеличением числа устойчивых штаммов микроорганизмов (вследствие нерациональной антибиотикотерапии, применения препаратов в неадекватных дозах, недоброкачественных (иногда фальсифицированных) лекарственных средств, недостаточной длительности курса лечения, самолечения (в том числе с использованием препаратов новейших поколений), внутривидовых мутаций микроорганизмов и др.);

— появлением новых данных об изменениях фармакодинамики (в зависимости от возраста пациента, сопутствующих заболеваний, осложнений, локализации поражения и др.);

— недостаточностью концентрации препарата в очаге инфекции;

— неблагоприятными условиями для действия антибиотиков в очаге инфекции;

— увеличением количества осложнений и побочных эффектов (аллергические реакции, токсическое действие, агранулоцитоз, псевдомембранозный колит);

— факторами, зависящими от макроорганизма (диета, образ жизни больного, комплайенс и т.д.);

— повышением стоимости лечения.

Для оптимизации антимикробной химиотерапии важным и необходимым аспектом является знание эпидемиологии заболевания, распространенности лекарственно-устойчивых штаммов основных респираторных патогенов и микробного паспорта региона. При лечении среднетяжелой и тяжелой пневмонии у пациентов, госпитализированных в пульмонологическое отделение терапевтического стационара, приоритетно применение комбинированных антибактериальных препаратов, включающих бета-лактамные антибиотики с ингибиторами бета-лактамаз. Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики данных антибактериальных препаратов, с одной стороны, обеспечивают эффективность и безопасность лечения, с другой — профилактику растущей антибиотикорезистентности (за счет воздействия на бета-лактамазы). В настоящее время получены многочисленные свидетельства того, что применение данных комбинаций оптимизирует клинические исходы заболевания (уменьшает риск летального исхода, сокращает госпитальный этап лечения) по сравнению с монотерапией бета-лактамами. Также следует отметить, что, учитывая тяжесть течения пневмонии, предпочтение отдается оригинальным препаратам, обеспечивающим максимальную эффективность и безопасность, поскольку генерические препараты не всегда являются био- и терапевтически эквивалентными, а также могут содержать неизвестные примеси.

Кроме того, при назначении антибактериальной терапии важно учитывать индивидуальные особенности больного (возраст, наличие сопутствующей патологии, аллергии и др.), противопоказания к применению того или иного препарата; особенности течения заболевания; оптимальный путь введения препарата; адекватную дозу и ритм введения препарата, поддержание его терапевтической концентрации в органах и тканях; обеспечение необходимой длительности терапии (при этом следует принимать во внимание наличие интоксикации, клиническую симптоматику, лабораторные критерии); стоимость препарата [24].

Комбинация «цефтриаксон + сульбактам» (Сульбактомакс)

С целью предотвращения появления резистентных бактерий была предложена комбинация цефалоспорина (цефтриаксон) с ингибитором бета-лактамазы (сульбактам) (Payasi и соавт., 2010). Препарат Сульбактомакс содержит эту комбинацию и является инновационным антибиотиком, обладающим расширенным спектром антибактериальной активности; он активен в отношении большинства возбудителей инфекций различной локализации, включая штаммы микроорганизмов, продуцирующих лактамазы широкого и расширенного спектра (БЛРС) действия.

Также важно то, что цефтриаксон и сульбактам не взаимодействуют между собой и не изменяют фармакокинетические показатели друг друга. Фармакологическая совместимость цефтриаксона с сульбактамом изучалась в нескольких исследованиях, в которых было установлено отсутствие фармакокинетического взаимодействия компонентов [10, 11]. Сходные результаты были получены и в исследованиях комбинации сульбактама с другими бета-лактамными антибиотиками: цефоперазоном, ампициллином, амоксициллином, пиперациллином [12–15]. Поэтому дозирование ингибиторозащищенных бета-лактамов определяется исходя из кратности введения антибиотика. Если ампициллин/сульбактам применяется 4 раза в сутки, то амоксициллин/сульбактам — 3 раза, цефоперазон/сульбактам — 2 раза, цефтриаксон/сульбактам — 1–2 раза.

Область клинического использования цефтриаксона/сульбактама не отличается от таковой цефтриаксона — наверное, самого успешного из цефалоспоринов III поколения. Добавление к нему сульбактама — синтетического сульфона пенициллановой кислоты — увеличивает микробиологическую активность комбинации за счет связывания сульбактама с пенициллинсвязывающими белками, на которые не действует цефтриаксон, и расширяет спектр антибактериальной активности за счет микроорганизмов, вырабатывающих цефалоспориназы. В первую очередь это относится к БЛРС, появление и широкое распространение которых отдельные авторы поспешили объявить концом эры цефалоспоринов [16]. В отличие от ингибиторозащищенных пенициллинов (за исключением пиперациллина/тазобактама) комбинации сульбактама с цефалоспоринами (цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим) проявляют высокую активность в отношении продуцентов плазмидных БЛРС типа ТЕМ, но менее активны в отношении микроорганизмов, вырабатывающих БЛРС типа SHV и плазмидные цефамициназы [17].

На антибактериальную активность ингибиторозащищенных бета-лактамов, несомненно, будут оказывать влияние тип и количество вырабатываемых бета-лактамаз, а также особенности использованного антибиотика и ингибитора бактериальных ферментов. В частности, сульбактам имеет ряд преимуществ перед другими ингибиторами.

Во-первых, он в меньшей степени индуцирует продукцию хромосомных бета-лактамаз, характеризуясь низкими темпами роста резистентности микроорганизмов. Во-вторых, сульбактам обладает природной бактерицидной активностью в отношении Acinetobacter spp., Bacteroides fragilis и Neisseria gonorrhoeae; что касается других инфекционных агентов, то собственная активность ингибиторов бета-лактамаз минимальна и сопоставима. В-третьих, он обладает значительно большей, чем клавуланат или тазобактам, устойчивостью к изменениям рН раствора. С практической точки зрения это означает, что в условиях обычного инфекционно-воспалительного процесса, протекающего со значительными вариациями кислотности среды, сульбактам активнее проникает в ткани. В-четвертых, сульбактам в отличие от клавулановой кислоты устойчив к метаболизму и выводится преимущественно в неизмененном виде, что определяет минимальную вероятность возникновения нежелательных реакций со стороны печени и желчевыводящих путей, а его устойчивость в водных растворах обусловливает возможность длительного хранения [18].

Опыт клинического применения препарата Сульбактомакс в терапии внебольничных пневмоний: эффективность и безопасность

Одним из показаний к применению препарата Сульбактомакс являются инфекции дыхательных путей, в том числе пневмонии. Эффективность и безопасность его использования у пациентов с внебольничными пневмониями была оценена в ряде работ.

Так, Ю.М. Мостовой и соавт. (2010) изучали эффективность препарата Сульбактомакс в лечении внебольничной пневмонии у 32 взрослых пациентов (17 мужчин и 15 женщин). Средний возраст пациентов составлял 58,9 ± 10,8 года. Больным назначали Сульбактомакс в суточной дозе 1,5–3 г в 2 приема внутривенно с последующим переходом на внутримышечный путь введения. Длительность лечения варьировала от 6 до 15 суток и в среднем составляла 9,5 ± 1,3 суток. Клиническую эффективность антибиотикотерапии оценивали в соответствии с критериями Европейских рекомендаций по клинической оценке антимикробных препаратов.

Результаты исследования продемонстрировали, что из 32 включенных пациентов 31 (96,9 %) завершил исследование, при этом у всех отмечался благоприятный клинический эффект. Позитивная динамика клинико-лабораторных показателей выявлена у всех пациентов, получавших Сульбактомакс, начиная уже с 3–5-х суток лечения. Через 3–5 дней после завершения лечения отмечали практически полное регрессирование одышки, болей в грудной клетке, хрипов, нормализацию температуры тела, существенное улучшение показателей крови и нормализацию рентгенологической картины в легких. Не обнаружено признаков токсичности препарата и других побочных эффектов.

Таким образом, на основании полученных данных авторы пришли к выводу, что эффективность лечения пациентов со среднетяжелой и тяжелой ВП является высокой, составляет практически 100 % и Сульбактомакс может быть рекомендован в качестве препарата первой линии у пациентов со среднетяжелой и тяжелой внебольничной пневмонией [19].

В работе В.Г. Майданника и соавт. сообщалось о сравнительной эффективности терапии бета-лактамными антибиотиками и комбинацией цефтриаксон/сульбактам (Сульбактомакс) у 63 детей со среднетяжелой и тяжелой пневмонией. Пациенты были случайным образом распределены на группы с тем, чтобы получать бета-лактамы (n = 30; амоксициллина клавуланат, цефуроксим, цефотаксим и другие) или Сульбактомакс (n = 33). Последний назначали в 2 приема в суточной дозе 50–70 мг на 1 кг массы тела по цефтриаксону (не более 2 г) и 25–35 мг на 1 кг по сульбактаму. Большинству пациентов препарат вводили внутримышечно. Проанализировав полученные данные, авторы пришли к заключению, что уже с 3-го дня лечения в группе детей, получавших в схеме комплексной терапии Cульбактомакс, отмечалось достоверное ускорение позитивной динамики по сравнению с пациентами, получавшими другие бета-лактамные антибиотики. На фоне дальнейшего лечения выявлено регрессирование признаков пневмонии и снижение индекса тяжести течения до 42,8 ± 1,6 на 10–14-й день лечения, что было достоверно ниже, чем в группе контроля (76,7 ± 2,1, P < 0,05). Авторы также сообщали о значительно более быстром обратном развитии признаков дыхательной недостаточности у пациентов, принимавших Сульбактомакс, по сравнению с теми, у кого использовали другие бета-лактамные антибиотики (39,4 против 13,3 %). Примечательно, что на 10-й день заболевания у 20 % детей контрольной группы отмечали признаки дыхательной недостаточности, в то время как у пациентов, принимавших Cульбактомакс, таковые отсутствовали.

На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что на фоне лечения препаратом Cульбактомакс ускоряется динамика обратного развития симптомов пневмонии, при этом средняя продолжительность лечения по сравнению с другими бета-лактамными антибиотиками значительно сокращается (11,1 ± 0,9 суток против 14,8 ± 1,1 суток), что указывает на большую клиническую эффективность препарата Сульбактомакс [20].

В исследовании И.Б. Ершовой и соавт. (2007) также изучалась эффективность препарата Сульбактомакс в лечении детей с внебольничными пневмониями. В данное исследование было включено 72 ребенка (44 мальчика и 28 девочек) в возрасте от 5 до 18 лет с документированным диагнозом внебольничной пневмонии. Клиническое обследование проводили при поступлении в стационар и после окончания курса антибиотикотерапии (на 12–14-й день пребывания в стационаре). В эти же сроки выполняли бактериологическое исследование мокроты и оценивали чувствительность к антибактериальным препаратам (метод — Е-тест). Осуществляли серологическое исследование для выявления Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, C.psittaci, Coxiella burnetii, Legionella pneumophila. Пациентов со средней степенью тяжести заболевания (система PORT) было 73,6 % (n = 53).

Случайным образом все пациенты были распределены на две группы. Первой группе пациентов (n = 31) был назначен Cульбактомакс: детям до 12 лет — в дозе 50 мг на 1 кг массы, старше 12 — по 1,5 г 1 раз в день. Вторая группа (n = 41) получала цефтриаксон: пациенты до 12 лет — в дозе 50 мг на 1 кг, старше 12 — по 1 г 1 раз в день в течение 10 дней.

Проанализировав полученные данные, авторы отметили, что по таким показателям, как длительность пребывания в стационаре, длительность терапии, аускультативные данные после лечения, побочные эффекты и общие результаты, изучаемые схемы лечения были сопоставимы [21].

Вывод

Таким образом, выбор рациональной антибактериальной терапии легочных инфекций на сегодняшний день представляет сложную проблему, что связано с трудностью верификации микробиологического диагноза и повышением частоты резистентной микрофлоры. Комбинированный препарат Сульбактомакс представляется актуальной и эффективной альтернативой незащищенным цефалоспоринам в лечении пациентов с внебольничными пневмониями II, III и IV групп, как взрослых, так и детей. Ингибиторозащищенный цефтриаксон Сульбактомакс расширяет врачебный арсенал в терапии проблемных пациентов, в частности с тяжелыми внебольничными пневмониями, вызванными продуцентами БЛРС.

Сульбактомакс — ингибиторозащищенный цефтриаксон («Мили Хелскере», Великобритания), является актуальной и высокоэффективной заменой незащищенных цефтриаксонов в лечении пациентов с внебольничными пневмониями II, III и IV групп, как взрослых, так и детей.

Сульбактомакс актуален для стартовой терапии пациентов с внебольничными пневмониями, так как применение незащищенных цефтриаксонов на сегодня недопустимо по причине их активной роли в эскалации резистентности продуцентами БЛРС.