Газета «Новости медицины и фармации» Неврология. Нейрохирургия. Психиатрия (528) 2015 (тематический номер)

Статья опубликована на с. 24-28

По структуре Триттико является антидепрессантом, который принадлежит к классу триазолоперидинов, то есть препаратом, существенно отличающимся от присутствующих на фармакологическом рынке антидепрессантов как по химическому составу, так и по фармакологической классификации.

Триттико был создан в Италии, в научно-исследовательской лаборатории «Анджелини Ресетч Лаборатория», в конце 1960-х гг. (Silvestrini и соавт., 1968) и по своим свойствам является антидепрессантом комплексного действия.

Если посмотреть на тразодон с позиции того, как давно он был создан и впервые появился на фармацевтическом рынке, то его, казалось бы, нельзя назвать современным лекарственным средством. Тем не менее недавно обнаруженные фармакологические свойства и факт устойчивости спроса на этот препарат ставят его в ряд антидепрессантов, которые соответствуют самым современным требованиям. Любопытным является тот факт, что 40 лет назад, работая над созданием абсолютно нового антидепрессанта, группа ученых, возглавляемая Б. Сильвестрини, руководствовалась гипотезой о существовании так называемой умственной боли, которая якобы возникает в состоянии депрессии. При этом было сделано предположение, что основные механизмы возникновения депрессии как формы проявления страдания или умственного расстройства аналогичны механизмам возникновения физической боли и связанных с ней ощущений. Таким образом, тот или иной фармацевтический препарат, предназначенный для повышения болевого порога, каковым, например, является Триттико, может оказывать и антидепрессивное действие. И хотя безапелляционность этой гипотезы в наши дни уже вызывает сомнение, работа, проведенная учеными, увенчалась созданием такого антидепрессанта, который и сегодня не имеет равных по своим параметрам. Хотя это и не было известно на момент создания Триттико, его антидепрессивная активность, основанная на угнетении им обратного захвата серотонина, его эффекты агониста и антагониста серотониновых рецепторов позволяют считать данный препарат предшественником современных мультифункциональных антидепрессантов. Тразодон стал моделью для создания ряда новых химических соединений, послуживших основой производства последующих поколений антидепрессивных препаратов. Из этих препаратов нефазодон не смог по лечебным качествам превзойти своего предшественника и был запрещен к применению как в Европе, так и в США из-за своего гепатотоксического эффекта. Препарат любазодон был отбракован уже на второй стадии испытаний. Что же касается вилазодона, самого последнего из этих препаратов, то он хоть и был допущен к третьей стадии, но уступает тразодону по своим особенностям воздействия на рецепторы.

Фармакодинамика

По своим фармакологическим показателям тразодон относится к группе антагонистов серотониновых рецепторов (5-HT) и селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС). Из всех свойственных ему видов лечебного воздействия влияние тразодона на серотониновые рецепторы выражено сильнее по сравнению с угнетением обратного захвата серотонина. Он действует как антагонист на серотониновые рецепторы 2А подтипа (Ki = 13 нМ/л) и, аналогично буспирону, как частичный агонист 5-HT1A-рецепторов (Kd = 78 нМ/л). Он также обладает явно выраженным блокирующим влиянием на альфа-1-адренорецепторы (Ki = 39 нМ/л). Тразодон оказывает более слабое воздействие на 5-НТ2С-рецепторы (Ki = 192 нМ/л) и на альфа-2-адренергические рецепторы (Ki = 405 нМ/л). Его способность ингибировать обратный захват серотонина (Ki = 189 нМ/л) значительно ниже, чем у флуоксетина (Ki = 12 нМ/л) (Cusack и соавт., 1994; Richelson, 1994; Tatsumi и соавт., 1997). Вследствие уникального профиля воздействия на серотониновые рецепторы тразодон отнесен к числу полифункциональных антидепрессантов из группы антагонистов и ингибиторов обратного захвата серотонина (serotonin antagonists and reuptake inhibitor — SARI) (Stahl, 2009).

Степень воздействия тразодона на рецепторы определяется его дозировкой. Триттико, применяемый в дозах, близких к 50 мг, полностью насыщает 5-HT2A-рецепторы, в значительной степени блокирует альфа-1-адренергические локусы связывания, связывает только половину рецепторов гистамина первого типа и мест обратного захвата серотонина. Этого оказывается достаточно для создания седативного и снотворного эффектов. Для получения антидепрессивного эффекта требуется по крайней мере суточная доза препарата 150–300 мг, что позволяет создать полное насыщение переносчиков серотонина. По эффективности своего противодействия 5-HT2C-рецепторам тразодон сходен с миртазапином, целым рядом трициклических антидепрессантов и агомелатином. Влияние тразодона на переносчики допамина и норадреналина настолько незначительно, что не имеет клинического значения. Непосредственные побочные эффекты тразодона прежде всего вызваны его антагонизмом к альфа-1-адренергическим рецепторам.

Разница между тразодоном и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина

В настоящее время известно более чем 14 подтипов рецепторов серотонина (Stahl, 2008). Теоретически СИОЗС способны воздействовать на все эти рецепторы. Однако все больше исследований доказывают, что степень их влияния на 5-HT1A-рецепторы определяет терапевтический (антидепрессивный и анксиолитический) эффект (Savitz и соавт., 2009). Воздействие на другие серотониновые рецепторы вызывает побочные эффекты СИОЗС. Так, активация 5-HT2A-рецепторов усиливает у пациента ощущение тревоги, а их блокирование способствует сохранению терапевтического эффекта (Celada и соавт., 2004). В благоприятных случаях 5-HT2A- и 5-HT2C-рецепторы теряют чувствительность, одновременно происходит ослабление побочных эффектов. В случае использования тразодона эффект блокады 5-HT2A и 5-HT2C позволяет нивелировать побочное действие СИОЗС. Таким образом, при использовании тразодона ингибирование обратного захвата серотонина, наблюдаемое в пределах антидепрессивной дозы, не связано с увеличением массы тела, сексуальной дисфункцией и повышением тревожного возбуждения. Многолетняя клиническая практика показала, что применение СИОЗС в сочетании с тразодоном приводит к потенцированию антидепрессивного действия и устранению побочных эффектов, свойственных СИОЗС.

Фармакокинетические свойства

Триттико легко усваивается в пищеварительном тракте организма. Максимальный уровень препарата в плазме крови достигается примерно через 1 ч (3–4 ч для лекарственных форм с постоянным высвобождением препарата). Период полувыведения препарата составляет 5–9 ч (Catanese и Lisciani, 1970; Monteleone и Delrio, 1993). Триттико на 89–95 % связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с альбумином. Он метаболизируется в печени путем гидролиза и реакций окисления (Garattini, 1974), 95 % его метаболитов выводятся из организма с мочой. Активным метаболитом тразодона является метахлорфенилпиперазин (mCPP). Цитохромный изофермент CYP3A4 трансформирует 20 % тразодона в mCPP (Rotzinger и соавт., 1998), период полувыведения которого продолжительнее, чем тразодона (Caccia и соавт., 1981). MCPP действует как агонист в тех областях, где тразодон оказывает противодействующее влияние, то есть в рецепторах 5-HT2A и 5-HT2C. Воздействие такого активного метаболита на серотониновые рецепторы в еще большей степени уменьшает мультифункциональность тразодона (Conn и SaundersBush, 1987; Marek и соавт., 1992). Однако взаимодействие между этим препаратом и его активным метаболитом со временем изменяется вследствие того, что степень агонистического влияния mCCP на серотониновые рецепторы отмечается только на протяжении нескольких часов после приема таблетки, когда содержание тразодона в крови снижается. Курение приводит к снижению содержания тразодона в плазме крови, что свидетельствует об участии изофермента CYP1A2 в метаболизме (Ishida и соавт., 1995).

Эффективность Триттико

Уже в 1980-х гг. тразодон в США стал самым распространенным из всех используемых антидепрессантов, в первую очередь благодаря хорошей переносимости, улучшению длительности и качества сна (Bürke и Preskorn, 1995). Данные исследований показывают, что этот препарат может применяться при лечении депрессии у пожилых людей (Gershon, 1984), бессонницы, вызываемой СИОЗС (Nierenberg и соавт., 1994), остановки дыхания во сне (SalazarGrueso, 1988), а также при лечении бензодиазепиновой лекарственной зависимости (Ansseau и De Roeck, 1993; Liebowitz и El-Mallakh, 1989). Триттико использовали в клинической практике вместо бензодиазепина для проведения продолжительного курса лечения (Rickels и соавт., 1999) и для успокоения возбужденных и агрессивно настроенных пациентов, страдающих деменцией (Sultzer и соавт.; 1997); для восстановления эректильной функции (Fink и соавт., 2003), при алкоголизме (Janiri и соавт., 1998) и хронической боли (Ventafridda и соавт., 1988).

До настоящего времени наиболее распространенной областью применения тразодона остается лечение глубокой (преимущественно униполярной) депрессии. В этом случае его назначают в дозах от 150 до 600 мг. Недавно были опубликованы результаты нескольких плацебо-контролируемых сравнительных исследований лечения униполярной депрессии с применением тразодона в виде лекарственной формы с постоянным высвобождением препарата. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Sheehan и соавт. (2009) продемонстрировали эффективность применения тразодона при упомянутом расстройстве в дозе 150–375 мг в виде лекарственной формы с постоянным высвобождением препарата. Kasper и соавт. (2005) сравнили эффект от применения 20–40 мг пароксетина, а Munizza и соавт. (2006) — 50–100 мг сертралина с эффектом, полученным при использовании 150–450 мг тразодона в виде лекарственной формы пролонгированного действия. Относительно общей картины ремиссии заболевания большой разницы между сравниваемыми препаратами не обнаружено, но в обоих исследованиях подтвердили, что Триттико обладает более высокой эффективностью при лечении депрессии с нарушениями сна в случае использования шкалы оценки депрессии Гамильтона. Побочные эффекты были слабовыраженными, а периодичность их проявления была близка к наблюдаемой при применении СИОЗС. Единственное различие между побочными эффектами заключалось в характере их проявления. Так, для тразодона наиболее характерными были побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, тогда как для СИОЗС — со стороны пищеварительного тракта. Авторы обеих публикаций пришли к выводу о том, что тразодон обладает необходимой эффективностью для лечения депрессии, связанной с серьезными нарушениями сна.

Применение тразодона способствует увеличению общей продолжительности сна за счет уменьшения количества случаев пробуждения ночью и сокращения длительности фазы быстрого сна. В определенной степени этот препарат смягчает воздействие фазы быстрого сна на психику человека, ослабляя таким образом фактор, являющийся одной из наиболее распространенных причин возникновения депрессии. В отличие от трициклических антидепрессантов тразодон не укорачивает спокойную, четвертую фазу сна. Таким образом, ввиду своих благоприятных седативного и снотворного эффектов, которыми не обладают бензодиазепины, этот препарат может использоваться при лечении состояния повышенной тревоги, которое сопровождается бессонницей, вызываемой депрессивным расстройством. Принимая во внимание характер воздействия тразодона на сон, этот препарат применяют также при лечении бессонницы недепрессивного происхождения, которая чаще всего наблюдается у пациентов с алкогольной и наркотической зависимостью, особенно в случаях их предрасположенности к злоупотреблению бензодиазепинами или бензодиазепиноподобными снотворными препаратами. Тразодон также можно использовать для лечения нарушения сна в посттравматический период. Обычная доза тразодона при его применении в качестве снотворного препарата составляет от 25 до 150 мг. Этот препарат назначают при лечении состояний возбуждения у пациентов с деменцией. В данном случае его доза составляет от 50 до 150 мг. Тразодон также эффективен для уменьшения стресса и тревоги, связанных с состоянием общего беспокойства, в дозе более 250 мг. Кроме того, Триттико усиливает эректильную функцию. В суточной дозе, составляющей 150–200 мг, препарат способствует увеличению размера мужского полового органа в состоянии эрекции и продлению времени сохранения этого состояния. После появления на рынке ингибиторов фосфодиэстеразы количество случаев использования тразодона с этой целью существенно уменьшилось.

Применение тразодона в качестве снотворного средства, вероятно, является наиболее распространенной областью его несанкционированного использования в клинической психофармакологии. «Несмотря на неоднозначность суждений, несанкционированное использование препарата не обязательно означает, что его применение является нежелательным» (Stahl, 2009, с. 539). Это может свидетельствовать о том, что производители не сочли целесообразным обратиться за официальным рекомендательным документом по применению данного препарата в соответствии с его назначением, несмотря на то что такой документ является обязательным для всех медицинских инстанций. Нам, практикующим психиатрам, следует помнить, что любое практикующее медицинское учреждение обязано придерживаться стандартов, утвержденных официальными государственными инстанциями, специализирующимися в соответствующей области деятельности, а не руководствоваться мнением финансовых или политических кругов (несмотря на постоянные попытки склонить к обратному) (Stahl, 2009, с. 540). Производителям фармацевтической продукции не разрешается никоим образом рекламировать лекарства, не утвержденные государственными органами здравоохранения к применению и не включенные в национальный протокол лечения того заболевания, для которого они предназначены предприятием-изготовителем. При этом не допускается использование каких-либо ограничительных мер по отношению к медицинскому работнику, который применяет в своей профессиональной практике препарат при наличии достаточно убедительных сведений о результатах его применения.

Ярким примером этого является тразодон. Как снотворный препарат он представляет собой наиболее популярный предмет судебных разбирательств в США, стране-родоначальнице подобных споров, возникающих несмотря на то, что это показание к применению тразодона производитель препарата не утвердил в Национальном агентстве США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (the US Food and Drug Administration). Невзирая на то что препарат еще не успел пройти плановые исследования, полученный от его применения фармакодинамический эффект на фоне результатов использования препарата в клинических условиях доказывает, что в качестве снотворного тразодон не вызывает привыкания и зависимости, а также не ассоциируется с какими-либо побочными эффектами.

С высокой степенью вероятности можно рассматривать тразодон как альтернативу амитриптилину и нейролептикам первого и второго поколений при лечении органических психосиндромов, характерных для тревожных состояний. Известно также, что в случаях, когда спутанность сознания, связанная с возбужденным поведением, возникает у пациентов, страдающих слабоумием, использование нейролептиков второго поколения не только не предусмотрено требованиями Национального фонда страхования здоровья, но и не оговаривается заводом-изготовителем в инструкции по применению препарата. Поскольку частота сочетания слабоумия и депрессии значительна, применение тразодона для лечения многих тревожных состояний у пожилых людей не только клинически обосновано, но и может быть нормативно одобрено.

Переносимость тразодона

Влияние препарата на эрекцию редко (1 : 10 000–1 : 6) приводит к приапизму, когда эрекция становится болезненной и длится более 3 ч. Обычно такое состояние наблюдается в первые 4 нед. лечения, но в некоторых случаях — в течение 1,5 года после начала лечения. Данное состояние может наблюдаться независимо от дозировки препарата; если у пациента возникает болезненная и продолжительная эрекция на протяжении более чем 1 ч, ему следует обратиться к врачу и приостановить прием препарата. К более частым, чем приапизм, побочным эффектам относятся: седативный эффект, головокружение, ортостатическая гипотензия, головная боль, тошнота и сухость во рту (Haria и соавт., 1994).

Могут также возникнуть проблемы со зрением, проявляющиеся в виде эффекта последовательного образа. Ортостатическая гипотензия может обнаруживаться в тех случаях, когда пациент принимает препарат на пустой желудок или одновременно с антигипертензивными средствами.

Использование тразодона не связано с возникновением каких-либо побочных эффектов антихолинергического свойства, но в отдельных случаях может вызывать проблемы со зрением, задержку мочи и запор.

В отличие от большинства антидепрессантов этот препарат не приводит к прибавке в весе. Редко сообщалось об аритмогенном эффекте тразодона у пациентов с заболеваниями сердца. Также редко наблюдали случаи нейтропении. Риск возникновения эпилептических припадков, вызванных применением тразодона, незначителен. Следует с осторожностью использовать тразодон у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Передозировка тразодона

При передозировке препарата значительно повышается частота возникновения и тяжесть описанных выше побочных эффектов. Отмечаются выраженная гипотензия, сильный седативный эффект и атаксия. Большинство проявлений интоксикации тразодоном проходят без осложнений. Смертельные случаи при передозировке наблюдаются редко (De Meester и соавт., 2009). Какой-либо антидот при передозировке тразодона отсутствует. При передозировке тразодона используют симптоматическую и поддерживающую терапию. Кроме того, как и в случаях передозировки при применении других препаратов, в больнице проводят мероприятия общей детоксикации (промывание желудка, форсированный диурез).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Как уже отмечалось выше, тразодон при одновременном применении с антигипертензивными препаратами вызывает гипотензию. Хотя не сообщается о случаях гипертензивного криза во время терапии тразодоном нарушений сна, вызванных ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), его эффект угнетения обратного захвата серотонина усиливается при высоких дозах антидепрессантов и может сочетаться с эффектом ингибиторов МАО, увеличивая риск возникновения серотонинового синдрома. Препарат взаимодействует с карбамазепином, повышая его содержание в крови, в то время как уровень тразодона в крови снижается. Тразодон может увеличивать уровень дигоксина и фенитоина в крови. С осторожностью следует назначать его вместе с варфарином. Ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию основных метаболитов тразодона и mCPP и, таким образом, повышают риск mCPP-связанных побочных эффектов (седативный эффект, головная боль, тошнота).

Способ применения и дозы

Обычно начальная доза Триттико составляет 50 мг перед сном и может увеличиваться на 50 мг через каждые 2–3 дня. Такое контролируемое назначение обеспечивает более низкие пиковые концентрации препарата в плазме крови и более «гладкий» его уровень в крови. При этом начальная доза может составлять 75 мг и согласно указанным выше рекомендациям увеличиваться на 75 мг через каждые 2 дня. Терапевтическая доза варьирует от 150 до 600 мг. При применении препарата в виде таблеток пролонгированного действия терапевтическую дозу следует разделить на два или три приема в сутки в соответствии с переносимостью препарата пациентом. При использовании препарата в виде таблеток с постоянным высвобождением лекарственного вещества терапевтическую дозу следует принимать один раз в сутки перед сном. Часто после достижения дозы 300 мг врач задерживает следующее увеличение дозы. У пожилых людей максимальная переносимая доза составляет от 300 до 400 мг ежедневно. Молодые пациенты лучше переносят более высокую дозу — 600 мг.

Заключение

Тразодон является фармацевтическим препаратом, который не только относится к группе SARI, но и представляет собой особый препарат даже внутри своей группы благодаря многофункциональным эффектам, проявляющимся через оптимальный рецепторный спектр. В психофармакологии при общем подходе к терапии может наблюдаться изменение предпочтения от молекул с «чистым», четко ограниченным рецепторным профилем в сторону препаратов с более широким диапазоном действия. В этом отношении тразодон напоминает антипсихотик клозапин, терапевтический эффект которого также связан с комплексным рецепторным профилем. Это послужило причиной того, что данный препарат стал эталоном для дальнейшего развития нейролептиков.

При лечении монополярной депрессии безвредность и переносимость тразодона близки к таковым СИОЗС. При этом состоянии эффективная суточная доза составляет 150–600 мг. В Западной и Центральной Европе таблетки пролонгированного действия лекарственного препарата продаются в дозировке 75 и 150 мг. Тразодон был и остается наиболее востребованным препаратом данной группы в некоторых странах. Во многих странах Триттико начали чаще назначать для лечения нарушений сна и сексуальных расстройств, связанных с приемом СИОЗС. На практике в тех странах, где тразодон хорошо известен, практикующие врачи стали использовать тразодон в сочетании с антидепрессантами из группы СИОЗС, что дает удовлетворительный результат. Одной из причин такого комбинированного подхода явилось подавление побочных эффектов СИОЗС, вызванных блокадой 5-НТ2-рецепторов, другой — усиление антидепрессивного эффекта. В дозах, превышающих 150 мг, тразодон увеличивает экспрессию гена и ответ аденилатциклазы на 5-НТ1А-рецепторе (Subhash и соавт., 2002), а этот рецептор, как было сказано выше, играет важную роль в развитии антидепрессивного эффекта.

В постсоветских странах (Венгрия, Украина, Россия) назначение бензодиазепиновых анксиолитиков не имеет таких ограничений, как в других странах. Несомненно, бензодиазепины имеют выраженный эффект зависимости (Griffith и Johnson, 2005), поэтому их замещение препаратами, которые не вызывают привыкания или зависимости, в некоторых случаях может быть клинически обосновано. Если депрессия отсутствует, такое использование тразодона считается несанкционированным, но его применение в лечении депрессивных состояний, осложненных нарушениями сна, не только доказывает эффективность этого препарата, но и одобрено предприятием-производителем.

Впервые опубликовано в Neuropsychopharmacol.

Hung. — 2010. — 12 (4). — Р. 477–482