Журнал «Почки» 4 (10) 2014

Статья опубликована на с. 7-11

Сахарный диабет (СД) в настоящее время является серьезной медицинской и социальной проблемой. Согласно прогнозам ВОЗ, к 2030 году количество больных СД превысит 592 млн [1]. Но проблема состоит не только в распространенности СД, но и в быстром развитии осложнений, которые приводят к снижению качества жизни больного, инвалидизации и смерти. Для больных СД характерны раннее развитие и высокая частота сосудистых осложнений: при 2-м типе — макроваскулярных (поражение церебральных, коронарных и периферических сосудов) и микроваскулярных (ретинопатия, нефропатия, нейропатия), при 1-м типе — микроваскулярных. Особенностью течения СД 2-го типа является наличие хронических осложнений на момент установления клинического диагноза, что усугубляет течение заболевания и затрудняет возможности компенсации.

В настоящее время в Украине зарегистрировано 1,3 млн больных СД. При этом данные эпидемиологических исследований указывают на то, что количество пациентов с недиагностированными случаями СД в 2–2,5 раза превышает количество выявленных пациентов. Таким образом, для эндокринологов, терапевтов, семейных врачей важна проблема скрининга латентного СД.

Одним из методов выявления нарушений углеводного обмена является определение уровня гликемии. При этом необходимо учитывать, что полученный результат отражает концентрацию глюкозы только на момент взятия крови, а значения гликемии имеют значительные колебания в течение суток. Таким образом, корреляция между единично определенным уровнем глюкозы и реальным уровнем гликемии слабая, и поэтому сделать вывод о достоверном наличии или отсутствии нарушения углеводного обмена у пациента между измерениями не представляется возможным. В рекомендациях ВОЗ (2006 г.) указано, что в 30 % случаев не представляется возможным диагностировать СД, используя определение гликемии натощак.

Показателем, который дает интегрированное представление об уровне гликемии на протяжении длительного промежутка времени, является гликированный гемоглобин (HbA_1с). Многие исследования подтверждают взаимосвязь HbA_1с и уровня гликемии пациента [2, 3].

В научной литературе в последние годы сложилось представление о двух, казалось бы, сходных процессах — гликозилировании и гликировании. Гликозилирование, а точнее, трансгликозилирование — это перенос остатка моносахарида на другой моносахарид с образованием гликозидной связи, который является ферментативным процессом [4]. Гликирование (неферментативное гликозилирование) — это неферментативное присоединение к аминогруппе белка (пептида или аминокислоты) моносахаридного остатка с образованием основания Шиффа, а затем кетамина. Для данного процесса необходимы следующие условия: 1) наличие свободных и неэкранированных NH₂-групп у белка; 2) наличие альдегидов; 3) достаточное время контакта; 4) способность белка быстро менять конформацию и возвращаться в исходное состояние [4]. То есть термин «гликированный гемоглобин» более точно отражает процесс специфического соединения гемоглобина эритроцитов с глюкозой. Для обозначения неферментативного присоединения сахара к белку объединенная комиссия IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) по биохимической номенклатуре рекомендует использовать термин «гликирование», который предпочтительнее, чем термин «неферментативное гликозилирование» [4]. Существуют разные варианты гликированных гемоглобинов: HbA_1а, HbA_1b, HbA_1c. Корреляцию со степенью выраженности СД дает только вариант HbA_1c. Процесс гликирования необратим, его скорость (а также концентрация HbA_1c) прямо пропорциональна уровню гликемии.

У здоровых людей концентрация HbA_1c в крови колеблется от 4 до 5,9 %, у больных СД его уровень зависит от степени гипергликемии. Образовавшийся HbA_1c аккумулируется внутри эритроцитов и сохраняется в течение всего срока жизни эритроцита. Поскольку эритроциты, циркулирующие в крови, имеют разный возраст, рекомендуется ориентироваться на полупериод жизни эритроцитов — 60 суток. Таким образом, концентрация HbA_1с отражает уровень гликемии пациента за 60 (до 90) дней до исследования [5]. Наибольшее влияние на уровень HbA_1с оказывают последние 30 дней перед взятием анализа. Уровнем гликемии за это время обусловлено 50 % величины HbA_1с. Таким образом, ценность определения HbA_1с в том, что он характеризует средний уровень глюкозы в крови на протяжении длительного промежутка времени, то есть состояние углеводного обмена на протяжении последних 2–3 месяцев.

С точки зрения клинической ценности определение HbA_1c обладает рядом преимуществ в сравнении с определением гликемии:

— результат HbA_1c не зависит от приема пищи (возможно определение не натощак), физических нагрузок, психоэмоционального состояния пациента;

— взятие крови может проводиться в любое время: HbA_1c стабилен в широком диапазоне температур и временном интервале;

— возможность хранения образца крови для определения HbA_1c при 2–8 °С до 7 суток;

— обладает существенно более низкой биологической вариабельностью.

Существует прямая зависимость между значениями HbA_1c и уровнем гликемии (пре- и постпрандиальным), которая представлена в табл. 1.

Интерпретация результатов HbA_1с может быть затруднена. Разброс значений HbA_1с у двух людей с одинаковым средним показателем уровня глюкозы в крови может достигать 1 %, что обусловлено наличием разницы в лабораторных технологиях и индивидуальными различиями пациентов. Это подтверждает важность стандартизации методов исследования HbA_1с.

Стандартизация методов исследования гликированного гемоглобина

При исследовании HbA_1c необходимо учитывать метод его определения и аналитическую надежность используемого способа. Еще несколько десятилетий назад отсутствовала стандартизация методов измерения HbA_1c, что снижало клиническую эффективность использования данного теста. В 1993 году Американской ассоциацией клинической химии была разработана Национальная программа по стандартизации исследований HbA_1c (NGSP — The National Glycohemoglobin Standardization Program). В настоящее время производители тест-систем для измерения HbA_1c обязаны проходить проверку и получить сертификат соответствия DCCT (DCCT — Diabetes Control and Complications Trial). Американской диабетической ассоциацией (АДА) рекомендовано всем лабораториям использовать только тесты, сертифицированные NGSP [6, 7]. Основное требование, предъявляемое организацией NGSP к методам определения HbA_1c, — воспроизводимость с коэффициентом вариации (CV) менее 4 %. К сожалению, методы, использующиеся в лабораториях, далеко не всегда отвечают этим требованиям. Низкий CV является критически важным, если уровень HbA_1c в крови пациента близок к установленным границам компенсации СД. Значение CV выше 5 % не дает возможности использовать определение HbA_1c с диагностической целью, поскольку приведет к постановке ложноотрицательного диагноза.

На сегодняшний день известно более 20 методов определения HbA_1c [1]. Условно их можно разделить на хроматографические (жидкостная хроматография, аффинная хроматография), электрофоретические, иммунохимические, колориметрические. У каждого метода есть свои преимущества и недостатки (табл. 2).

При всем многообразии методов, предлагаемых для определения HbA_1c, наиболее полно соответствует современным требованиям метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), принятый NGCP как референсный метод [8], который используется в большинстве ведущих лабораторий мира. Суть метода состоит в сорбции всех вариантов гемоглобина на ионообменной смоле колонки с последующим их разделением по различным фракциям под действием градиента рН буфера и детектированием.

Таким образом, при выборе лабораторией анализатора для исследования HbA_1c преимущество должно отдаваться анализаторам на основе референсного метода DCCT, каким является ВЭЖХ. Использование стандартизированных методов исследования дает лаборатории возможность получать максимально достоверные результаты исследований. Результатом отсутствия стандартизации лабораторного метода являются высокая ненадежность и разброс результатов HbA_1c, что приводит к недооценке или переоценке диагностики СД. Поэтому в повседневной клинической практике при получении результата HbA_1c врач должен задаться вопросом: исследование HbA_1c проведено в стандартизированной лаборатории или нет? То есть чрезвычайно важно, чтобы врач использовал в своей работе результаты исследований, полученные только в тех лабораториях, которые проводят исследование HbA_1c методами, сертифицированными NGSP.

Результаты измерения HbA_1c должны быть выражены в предложенных IFCC (International Federation of Clinical Chemistry) единицах (ммоль/моль) и соответствующих показателях NGSP (%).

Роль HbA_1c в оценке гликемического контроля у больных СД подтверждена результатами United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) и DCCT. HbA_1c — достоверный предиктор микро- и макрососудистых осложнений диабета, показатель рисков патологий беременности и плода. Согласно данным исследований, проводимых DCCT, риск развития и прогрессирования отдаленных осложнений СД 1-го типа коррелирует со степенью эффективности контроля уровня гликемии, выраженного в содержании HbA_1c в крови [9]. Достижение целевых показателей HbA_1c является ключевым моментом в предотвращении развития хронических осложнений [9–11].

Терапевтические цели при лечении сахарного диабета 2-го типа

Приказом МЗ Украины № 1118 от 21.12.2012 г. «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при цукровому діабеті 2 типу» определены цели терапии, которые необходимо достичь при лечении СД 2-го типа (табл. 3).

АДА указывает на необходимость персонализированного подхода к определению целевых уровней HbA_1c и ведению пациентов с СД 2-го типа (табл. 4).

При выборе индивидуального целевого уровня HbA_1c следует учитывать:

1) возраст пациента. При этом необходимо понимать, что функциональное изнашивание органов и систем (биологический возраст) каждого человека строго индивидуально, в результате чего невозможно четко разграничить цели гликемического контроля;

2) ожидаемую продолжительность жизни (ОПЖ). Данное понятие позволяет оценить общее состояние пациента и вероятность развития у него сосудистых осложнений (даже в большей степени, чем возраст). Так, цели гликемического контроля могут быть менее строгими у пациентов с ОПЖ < 5 лет, поскольку прогноз жизни такого пациента, как правило, определяется тяжелым основным заболеванием (например, онкологической патологией). У пациентов молодого и среднего возраста с высокой ОПЖ рекомендуется достижение более строгих целей контроля гликемии для предупреждения развития сосудистых осложнений СД;

3) наличие тяжелых осложнений. В исследовании ACCORD подтверждено, что при наличии у пациента сердечно-сосудистых осложнений при достижении нормогликемии возрастает частота развития гипогликемических состояний, которые влекут за собой кардио- и цереброваскулярные катастрофы;

4) риск развития тяжелых гипогликемий. Возможность строгого контроля гликемии ограничена, поскольку влечет за собой высокий риск сердечно-сосудистой смертности.

Терапевтические цели при лечении сахарного диабета 1-го типа

Согласно современным рекомендациям (AДA, 2013), значение HbA_1c < 7,0 % является целевым для большинства пациентов с СД 1-го типа при условии отсутствия гипогликемических реакций. Таким образом, обеспечивается эффективная профилактика микрососудистых осложнений диабета. При этом у некоторых пациентов (небольшой стаж диабета, отсутствие осложнений СД и сопутствующих заболеваний) рекомендуется рассматривать более жесткие целевые значения HbA_1c < 6,5 %, если они могут быть достигнуты при отсутствии гипогликемических состояний. У пациентов с тяжелыми гипогликемиями в анамнезе, тяжелыми диабетическими осложнениями или сопутствующими заболеваниями рекомендуется установить менее жесткие цели — HbA_1c < 8 %.

У детей, подростков целевые значения HbA_1c могут колебаться от 7 до 8,5 % в зависимости от возраста, наличия гипогликемических эпизодов, физической активности, возможности контроля приема углеводов (табл. 5).

Учитывая возможности высокой стандартизации исследования HbA_1c, в настоящее время АДА (2010 г.) предлагает использовать HbA_1c не только как критерий компенсации СД, но и с целью ранней диагностики нарушений углеводного обмена (табл. 6). Пороговым предложено считать значение HbA_1c, равное 6,5 %.

С 2012 г. использование HbA_1c для диагностики СД одобрено и в Украине (приказ МЗ Украины № 1118 от 21.12.2012 г. «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при цукровому діабеті 2 типу»).

Таким образом, если учесть последние рекомендации диабетологических организаций, то показаниями к определению HbA_1c являются:

— скрининг и диагностика СД;

— мониторинг течения и контроля проводимого лечения больных СД, определение степени компенсации СД;

— обследование беременных женщин с целью диагностики гестационного диабета, оценки риска врожденных патологий плода;

— оценка рисков общей смертности, инфарктов миокарда, ишемических инсультов, диабетической ретинопатии, нефропатии, нейропатии, колоректального рака.

При интерпретации результата HbA_1c необходимо учитывать наличие факторов, влияющих на уровень данного показателя (табл. 7).

Таким образом, использование уровня гликированного гемоглобина рекомендовано в качестве критериев компенсации СД и диагностики нарушений углеводного обмена. При этом врач должен остановить свой выбор на стандартизированном методе исследования, а также учесть наличие различных факторов, влияющих на уровень HbA_1c.