Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Hypertension" 1 (39) 2015

Back to issue

Ацетилсалициловая кислота — ключевая позиция в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений

Authors: Татьяна Чистик

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version

Статья опубликована на с. 22-28

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) являются приоритетным направлением современной медицины. Это обусловлено тем, что заболевания системы кровообращения преобладают в структуре общей смертности в большинстве стран мира. По данным Всемирной организации здравоохранения, продолжительность жизни людей в разных странах на 50 % определяется заболеваемостью органов кровообращения, поэтому вопрос профилактики этой патологии — один из важнейших в современной медицине. Значимым звеном профилактики ССЗ является применение антитромбоцитарных препаратов.

Как отмечается в рекомендациях Европейского общества кардиологов и других научных обществ по сердечно-сосудистой профилактике, помимо нормализации образа жизни огромное и все возрастающее значение имеет медикаментозная терапия. В этот арсенал входят антигипертензивные препараты, липидоснижающие средства (в основном статины), препараты, подавляющие активность ренин-ангиотензиновой системы, и антиагреганты. Назначение антиагрегантных или антитромботических препаратов признано обязательным звеном профилактики и терапии большинства сердечно-сосудистых заболеваний.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) — одно из самых хорошо изученных лекарственных средств (ЛС). Анальгетические и антипиретические свойства салициловой кислоты и ее эфиров, содержащихся во многих высших растениях, были известны еще со времен Гиппократа, применявшего отвар листьев ивы для снятия боли у детей. Отвар и порошок из коры ивы с XVII века использовали в Англии как средство от лихорадки. Название кислоты — «салициловая» — происходит от латинского названия ивы — Salix alba. За последнее столетие из средства для лечения простуды и лихорадки АСК превратилась в препарат, занимающий центральное место в терапии заболеваний сердца и сосудов. Расширение сферы применения АСК связано с фундаментальными исследованиями процессов коагуляции, тромбообразования, воспаления и их роли в сосудистой патологии. АСК по-прежнему не утратила своего статуса эталонного антитромбоцитарного средства как наиболее доступный, эффективный, относительно безопасный препарат. Только в США > 50 млн человек применяют регулярно АСК для профилактики ССЗ, что составляет 10–20 млрд таблеток ежегодно.

Патофизиология тромбоцитов

Тромбоциты являются основными компонентами нормального гемостаза и ключевыми участниками патологического тромбообразования вследствие их способности к адгезии и аккумуляции в местах повреждения сосудистой стенки. Хотя активация и адгезия тромбоцитов рассматриваются как физиологический ответ на внезапное повреждение или разрыв атеросклеротической бляшки, направленный на восстановление ее целостности, неконтролируемое прогрессирование этого процесса приводит к формированию тромба внутри сосуда с его окклюзией и развитием транзиторной ишемии или инфаркта органа. Доступные в настоящее время антитромбоцитарные препараты оказывают влияние на некоторые этапы в процессе активации, адгезии, высвобождения активных веществ и агрегации тромбоцитов и тем самым существенно влияют на риск развития артериального тромбоза, что, впрочем, неотделимо от повышенного риска кровотечений.

При обсуждении вопросов, связанных с проведением антитромботической терапии, важно помнить о том, что ежедневно в обычных физиологических условиях продуцируется приблизительно 1011 тромбоцитов, однако при необходимости уровень продукции может увеличиваться в десятки раз. Тромбоциты образуются вследствие фрагментации цитоплазмы мегакариоцитов с максимальной продолжительностью жизни около 10 дней у мужчин. Они являются безъядерными кровяными клетками, которые служат источником в циркулирующей системе хемокинов, цитокинов и факторов роста. Помимо этого, активированные тромбоциты могут синтезировать простаноиды, главным образом тромбоксан А2, из арахидоновой кислоты. Хотя тромбоциты не синтезируют протеины de novo, они могут вносить некоторые конструктивные элементы в протеины, включая интерлейкин-1, в течение нескольких часов. Таким образом, тромбоциты участвуют в воспалительных процессах и повреждении сосудистой стенки, о чем ранее не было известно, а антитромботическое лечение может, соответственно, оказывать влияние на воспалительные и пролиферативные ответы, обусловленные сигналами связанных с тромбоцитами белков.

Механизм действия АСК

Антитромбоцитарный эффект АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) в тромбоцитах, катализатора синтеза эйкозаноидов — метаболитов арахидоновой кислоты. Угнетение активности ЦОГ-1 сопровождается снижением образования и концентрации тромбоксана А2 (ТХА2) в тромбоцитах, ответственного за выделение серотонина, аденозина дифосфата и других тромбоцитарных факторов, тем самым предотвращаются активация и агрегация тромбоцитов, а также вазоконстрикция. Блокируются и дополнительные эффекты тромбоксана А2 — увеличение размеров атеросклеротических бляшек под влиянием тромбоцитарного фактора роста и процесса тромбообразования как следствия процесса агрегации тромбоцитов.

Доказано, что воспалительные изменения атеросклеротической бляшки являются одной из причин ее уязвимости, повышающей риск развития атеротромботических осложнений. Одним из механизмов противовоспалительного действия АСК является ингибирование синтеза простагландинов. АСК вызывает также образование липоксинов — эндогенных медиаторов, обладающих противовоспалительной активностью.

Фармакодинамика АСК зависит от суточной дозы этого ЛС: низкие дозы (75–325 мг) вызывают торможение агрегации тромбоцитов; в средних (1500–2000 мг) АСК оказывает анальгезирующее и жаропонижающее (антипиретическое) действие; в высоких дозах (4000–6000 мг) проявляется противовоспалительный эффект ЛС. Результаты контролируемых клинических исследований подтвердили представление о том, что АСК снижает риск развития инфаркта миокарда и ишемических мозговых инсультов именно за счет инактивации тромбоцитарной ЦОГ-1. Поскольку тромбоциты лишены ядра, возобновление образования тромбоксанов возможно только после выхода нового пула тромбоцитов в кровяное русло. Таким образом, непрерывного подавления функции тромбоцитов легко достичь при применении АСК в низких дозах. Несмотря на то, что время полужизни АСК составляет всего около 20 мин, при низких терапевтических дозах антитромбоцитарный эффект сохраняется в течение 24–48 ч после приема одной дозы. Через 7–10 сут. (продолжительность жизни тромбоцита) после отмены препарата тромбоцитарная активность полностью восстанавливается.

Дополнительные эффекты АСК

Кроме вышеизложенного антитромботического эффекта, АСК стабилизирует «взрывоопасную» атероматозную бляшку вследствие антиоксидантного действия аспирина, защищающего эндотелий сосудов от продуктов перекисного окисления – свободных ОН- радикалов.

АСК может регулировать (повышать) в клетках эндотелия экспрессию и активность оксида азота — NO-синтазы, через которую реализуется его и эндотелий-протективное, и антиоксидантное действие.

АСК защищает эндотелий сосудов от свободных радикалов, возникающих под влиянием свободных ионов железа (АСК стимулирует продукцию ферритина, который связывает свободные радикалы железа в крови).

Также в эксперименте было установлено ингибирующее влияние АСК на пролиферацию гладкомышечных клеток сосуда, что может тормозить процесс атерогенеза.

Позиции АСК в современных рекомендациях. Рекомендации по первичной профилактике

Эффективность АСК в первичной профилактике ССО изучалась в 6 плацебо-контролируемых исследованиях с общим числом включенных лиц около 58 тыс. Абсолютная польза применения этого препарата зависела от уровня сердечно-сосудистого риска в контрольной группе (то есть у пациентов, получавших плацебо). Следовательно, при обсуждении целесообразности назначения АСК с целью первичной профилактики необходимо в первую очередь оценить индивидуальный риск развития ССО в ближайшие 5–10 лет. На основании этой информации и известной степени снижения риска под действием АСК можно рассчитать число ССО, которых удастся избежать при длительном лечении этим препаратом, и определить, перевешивает ли польза лечения возможный риск, связанный с развитием геморрагических осложнений.

В исследовании WHS (Women’s Health Study) оценивалось профилактическое действие низких доз АСК (100 мг через сутки) у почти 40 тыс. здоровых женщин в возрасте 45 лет и старше. Через 10 лет наблюдения было выявлено относительное снижение риска первого нефатального инсульта на 17 % (р = 0,04), ишемического инсульта (ИИ) — на 24 % (р = 0,009) без увеличения риска геморрагического инсульта (р = 0,31), но не было обнаружено влияния на риск фатального или нефатального инфаркта миокарда (ИМ) (р = 0,83) или смерти от сердечно-сосудистых причин.

Следует принять во внимание, что большинство женщин, участвовавших в исследовании WHS, были моложе 65 лет и могли быть отнесены к группе низкого риска, и только около 10 % из них были старше 65 лет. Однако именно в этой небольшой подгруппе и был продемонстрирован наибольший профилактический эффект АСК. Риск больших ССО снизился на 26 %; достоверно снизился риск как инсультов (на 30 %; р = 0,05), так и ИМ (на 34 %; р = 0,04).

Рекомендации по вторичной профилактике

Для оценки роли АСК во вторичной профилактике сосудистых событий у пациентов с ранее перенесенными ССЗ были разработаны и проведены сотни клинических исследований, показавших последовательное и весьма значительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Одним из самых крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных этой стратегии, стало исследование ISIS-2, в котором 17 187 пациентов с острым инфарктом миокарда были случайным образом распределены на терапию АСК, стрептокиназой, обоими препаратами или ни одним из них.

АСК в дозе 160 мг/сут по сравнению с плацебо обеспечила значительное снижение уровня сосудистой смертности уже через 5 нед. терапии (9,4 vs 11,8 %, р < 0,00001). Показатели частоты серьезных кровотечений, требующих переливания крови, были похожими в группах АСК и плацебо (0,4 %). После 35 дней лечения значительное увеличение риска мозговых кровоизлияний на фоне приема АСК также отсутствовало. Другие исследования, проведенные у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), нестабильной стенокардией, болезнями периферических артерий и т.д., показали столь же многообещающие результаты.

Метаанализ, выполненный рабочей группой исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, АТТ), включающий данные 195 рандомизированных клинических исследований вторичной сердечно-сосудистой профилактики у пациентов группы высокого риска с сердечно-сосудистыми заболеваниями, продемонстрировал, что применение антиагрегантов, в том числе АСК, на 25 % снижает риск серьезных сердечно-сосудистых событий. При этом данный показатель составляет 13,2 %, включая сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт.

Анализ по отдельным нозологиям показал значительное снижение сердечно-сосудистого риска у пациентов с острым инфарктом миокарда, перенесенным инфарктом миокарда, стабильной и нестабильной стенокардией, острым инсультом, перенесенным инсультом, транзиторной ишемической атакой и болезнью периферических артерий.

Более поздний метаанализ 16 исследований, выполненный той же группой ученых и включивший только плацебо-контролируемые РКИ АСК с участием пациентов, перенесших ИМ, инсульт или ТИА, также показал значительное снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий на фоне терапии АСК (6,7 vs 8,2 %, p < 0,0001).

Американская диабетологическая ассоциация (American Diabetes Association — ADA) для вторичной профилактики заболеваний крупных сосудов у больных сахарным диабетом (СД) рекомендует применение АСК (80–325 мг/сут). Более того, ADA рекомендует АСК в качестве препарата для первичной профилактики у пациентов с классическими факторами риска, такими как отягощенный семейный анамнез по ИБС, курение, артериальная гипертензия, избыточная масса тела (более 120 % идеальной массы тела), отклонение от нормы показателей липидов крови.

Кроме того, назначение АСК больным сахарным диабетом способствует профилактике осложнений заболевания. Так, по данным длительных наблюдений, в течение 14 лет, регулярный прием АСК предотвращает ампутацию нижних конечностей у этих пациентов. Риск ампутаций среди пациентов, у которых сахарный диабет развился в возрасте до 30 лет, снижался примерно на 20 %.

Эффективная доза АСК

Хорошо известно, что максимальную пользу в профилактике ССЗ приносит применение низких доз АСК. Тем не менее в различных РКИ по оценке эффектов АСК использовались различные варианты низких доз препарата, что несколько осложняет процесс выбора дозировки для конкретного пациента. Для внесения ясности в этот вопрос эксперты АТТ провели сравнительный анализ различных доз АСК (от 50 до 1500 мг в день) с точки зрения их способности к вторичной профилактике СС-осложнений. Было отмечено снижение риска сосудистой смерти, ИМ и цереброваскулярных событий на фоне использования доз от 75 мг/сут и выше с тенденцией к увеличению пользы при использовании АСК в дозах 75–150 мг/сут.

Ретроспективный анализ исследования PCI-CURE был посвящен сравнению эффектов разных доз АСК у пациентов с острым коронарным синдромом, подлежащих чрескожному коронарному вмешательству. В отношении рисков СС-смерти, ИМ и инсульта была отмечена похожая эффективность высокой (200 мг и более), умеренной (101–199 мг) и низкой (100 мг и менее) доз АСК. Тем не менее тяжелые кровотечения чаще возникали при использовании высоких доз по сравнению с низкими дозами препарата (3,9 vs 1,9 %, ОР 2,05, 95% ДИ 1,20–3,50, р = 0,009). Эти данные свидетельствуют о более выраженной пользе низких (менее 100 мг) доз АСК.

Также заслуживают внимания данные из РКИ CURRENT-OASIS 7 (25 086 пациентов с острым коронарным синдромом), в котором помимо сравнения двойной и стандартной доз АСК проводилось сравнение высокой (300–325 мг) и низкой (75–100 мг) доз АСК.

Через месяц терапии достоверные различия в риске СС-смерти, ИМ или цереброваскулярных событий между высокими и низкими дозами АСК отсутствовали (4,2 vs 4,4 %, p = 0,61), в то же время высокая доза АСК приводила к повышению частоты серьезных желудочно-кишечных (ЖК) кровотечений (0,4 vs 0,2 %, p = 0,04) по сравнению с низкой дозой препарата.

Таким образом, согласно доказательным данным, применение более высоких доз АСК не способствует дополнительному снижению СС-риска, повышая при этом риск геморрагических осложнений (прежде всего ЖК-кровотечений), по сравнению с низкой дозой препарата. Поэтому в кардиологической практике разумной дозировкой АСК можно считать самую низкую эффективную дозу препарата (в зависимости от форм выпуска препаратов АСК — 75 или 81 мг/сут).

Резистентность к АСК

Гипотеза о существовании такого явления, как резистентность к АСК, появилась как возможное объяснение возникновения СС-событий у пациентов, получающих адекватную терапию АСК. Резистентность к АСК при этом определяется как неспособность препарата полноценно ингибировать ЦОГ-1 и последующую продукцию тромбоксана А2 в организме конкретного пациента. Метаанализ 15 исследований подтвердил, что состояние резистентности у пациентов, принимающих АСК, связано с 4-кратным повышением риска СС-событий. Тщательное изучение проблемы позволило выявить потенциальные механизмы развития резистентности к АСК, к которым относятся:

— снижение активности всасывания АСК в ЖК-тракте;

— сопутствующее применение препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС);

— полиморфизм ЦОГ-1 и ЦОГ-2;

— снижение нетромбоцитарной/ЦОГ-2-зависимой продукции тромбоксана А2;

— участие других путей активации тромбоцитов (опосредованных аденозиндифосфатом, тромбином, коллагеном, фактором фон Виллебранда, серотонином, катехоламинами);

— индуцированное АСК угнетение продукции простагландина I2;

— несоблюдение пациентом схемы приема препарата АСК (некомплайентность).

Одним из современных исследований, посвященных вопросу резистентности к АСК, стало опубликованное в этом году исследование Labuz-Roszak et al., посвященное оценке распространенности феномена резистентности среди больных СД и поиску связанных с ней факторов риска. Исследуемая группа состояла из 96 пациентов с диагнозом сахарного диабета 2-го типа; оценка функции тромбоцитов проводилась методом импедансной агрегометрии цельной крови. Среди участников исследования 51 пациент (53,1 %) оказался чувствительным к эффектам АСК и 45 пациентов (46,9%) — устойчивыми к эффектам препарата. Из множества факторов, проходивших оценку на связь с резистентностью к АСК (пол, возраст, доза АСК, продолжительность СД, индекс массы тела, частота сердечных сокращений, уровни артериального давления), связанными с феноменом оказались только продолжающееся курение и повышение концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности более 3,5 ммоль/л.

Нежелательные эффекты, связанные с применением АСК

К самым частым клинически значимым побочным эффектам применения АСК относится раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, вплоть до образования эрозий и язв. Механизм ульцерогенного действия АСК связан с раздражающим действием препарата, то есть с возможностью АСК через провоспалительные цитокины вызывать апоптоз эпителиальных клеток желудка. Кроме того, НПВС, в том числе и АСК, способны ингибировать в тканях желудка биосинтез простагландинов и вследствие этого снижать протекторную функцию слизистой оболочки желудка.

Язвы и эрозии желудка, образовавшиеся вследствие побочного действия НПВС, имеют ряд особенностей. Чаще всего они множественные, локализуются на малой кривизне желудка, отличаются выраженной кровоточивостью и нередко приводят к выраженным, а порой и фатальным кровотечениям. Клинические проявления таких язв незначительны вследствие противовоспалительного и обезболивающего действия АСК.

При комбинировании АСК с другими НПВС риск кровотечения увеличивается в 4 раза по сравнению с таковым при приеме только АСК. Риск массивного кровотечения увеличивается при неконтролируемой артериальной гипертензии и сопутствующем использовании антикоагулянтов.

По данным исследования CURE, частота желудочно-кишечных кровотечений напрямую зависит от дозы АСК: при дозе менее 100 мг/сут жизненно опасные кровотечения наблюдались у 1,2 % больных, при дозе от 100 до 161 мг/сут — у 1,7 %, при дозе АСК более 200 мг/сут — у 2,5 % больных, т.е. частота геморрагий была выше у больных, получавших АСК в дозах, превышающих 100 мг/сут.

Актуальность применения кишечно-растворимой формы ацетилсалициловой кислоты (Лоспирина)

С учетом того, что применение ацетилсалициловой кислоты с целью первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений является пожизненным, риск развития угрожающих жизни осложнений возрастает. В связи с этим применение кишечно-растворимой формы ацетилсалициловой кислоты приобретает особое значение.

J. Walker и соавторы (2007) указывают, что результаты эндоскопического исследования здоровых волонтеров в 5 РКИ продолжительностью от 5 дней до 3 мес. выявили более низкую частоту возникновения повреждений слизистой оболочки при приеме кишечно-растворимой формы АСК по сравнению с обычной или формой с буферными добавками (buffered).

Н. Nema и соавторы (2009) провели эндоскопическое обследование 190 пациентов с ишемической болезнью сердца, принимавших АСК в низких дозах. По данным исследования, частота возникновения дефектов слизистой оболочки у пациентов, принимавших кишечно-растворимые формы АСК, составила 37,6 %, тогда как в группе принимавших форму с буферной добавкой данный показатель был выше — 60,7 %.

В исследовании R. Dietr et al. (2003) было продемонстрировано, что применение АСК в кишечно-растворимой оболочке улучшает переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта при переводе с обычной формы АСК. При этом частота возникновения изжоги уменьшается в 5 раз, а частота возникновения симптомов болей в желудке — в 6 раз.

В исследовании «случай — контроль», проведенном H.G. Dammann (1998), с участием 1202 пациентов было выявлено, что наилучшей безопасностью обладает кишечно-растворимая форма АСК. При ее назначении риск возникновения кровотечений из верхних отделов ЖКТ составлял 2,3 %, тогда как применение буферной и обычной формы АСК сопровождалось повышением данного риска в 4,9 и 4,1 % случаев соответственно.

В исследовании И.Е. Михайловой и соавт. (2007) было установлено, что применение АСК с кишечно-растворимым покрытием повышает вероятность соблюдения комплайенса. Это связано с тем, что пациенты в связи с опасениями развития побочных эффектов лечение зачастую проводят нерегулярно или прерывают, иногда без ведома врача.

В исследовании D. Petroski было показано, что при приеме АСК с кишечно-растворимым покрытием воспалительные изменения слизистой оболочки желудка наблюдаются в 2 раза реже, чем при приеме буферных соединений АСК. Кроме того, при оценке повреждения слизистой желудка через 12 недель терапии различными формами АСК было установлено, что минимальное повреждение в 0,72 балла характерно для плацебо, 0,9 — для АСК с кишечно-растворимым покрытием, 1,6 — для АСК с буфером и 2,33 — для обычной АСК.

Лоспирин — доказанная клиническая эффективность и безопасность

Лоспирин («Кусум Фарм», Украина) — современная кишечно-растворимая форма ацетилсалициловой кислоты. Его оболочка гарантированно предотвращает контакт со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта, так как является устойчивой к действию кислоты желудочного сока и растворяется только в щелочной среде.

В 2014 году В.И. Волковым и соавт. на базе четырех клинических центров Украины было проведено открытое контролируемое проспективное клиническое исследование, посвященное изучению эффективности и переносимости препарата Лоспирин у 270 пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца.

К основным задачам исследования были отнесены:

— изучение терапевтической эффективности препарата Лоспирин;

— изучение переносимости и возможных побочных явлений исследуемого препарата;

— определение антиагрегационной активности препарата Лоспирин;

— оценка частоты развития резистентности к препарату Лоспирин;

— определение влияния препарата Лоспирин на выведение метаболитов ТХА2.

Период лечения пациентов составил в среднем 28 дней (± 3 дня). Обследование проводилось на момент включения пациентов в исследование, на седьмой и двадцать восьмой день приема препарата Лоспирин. За 3 дня до начала обследования больные не принимали АСК и другие нестероидные противовоспалительные средства, а также другие антитромбоцитарные препараты. Контрольную группу составили 50 практически здоровых лиц, из которых 30 человек в течение 7 дней после включения принимали АСК, так же как и пациенты основной группы, с последующим исследованием крови и мочи на 7-е сутки.

До начала приема препарата Лоспирин каждый потенциальный участник испытания прошел клинико–лабораторное и инструментальное обследование в соответствии с утвержденным протоколом. После предварительного обследования в испытание были включены только пациенты, соответствующие критериям включения. В качестве базисной терапии назначались: Лоспирин 75 мг, b–адреноблокаторы (бисопролол) и ингибиторы АПФ (эналаприл) в индивидуально подобранных дозах, а также статины и, при необходимости, нитраты короткого и пролонгированного действия.

При обследовании пациентов, помимо стандартных для ИБС методов обследования пациентов, были использованы следующие методы:

— оптическая агрегометрия (количество тромбоцитов; степень, время и скорость агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ и арахидоновой кислотой);

— определение аспиринорезистентности по собственной методике;

— определение методом иммуноферментного анализа 11-дегидро-тромбоксана В2 (по соотношению 11-дегидро-тромбоксана В2 и креатинина в суточной моче).

В ходе исследования было установлено, что применение препарата Лоспирин не привело к каким-либо достоверным изменениям лабораторных показателей (клинического и биохимического исследования крови и клинического исследования мочи), что указывает на отсутствие негативного воздействия на данные параметры и хорошую переносимость препарата.

Результаты исследования активности гемостаза (количество тромбоцитов, агрегация тромбоцитов, АДФ и арахидоновая стимуляция, время кровотечения) продемонстрировали достоверное ее повышение у пациентов с ИБС по сравнению с контролем. Исходные показатели количества тромбоцитов у больных с ИБС оказались достоверно выше, а время кровотечения — ниже, чем в контрольной группе. Также отмечалось исходное повышение агрегации тромбоцитов, что свидетельствует о циркуляции в кровотоке потенциально активных клеток, которые могут при прочих условиях инициировать внутрисосудистое тромбообразование. Образующиеся обратимые микротромбы высвобождают вазоактивные вещества, приводящие к нарушению микроциркуляции и коронарного кровотока.

В динамике лечения отмечалось ингибирование агрегации тромбоцитов препаратом Лоспирин, о чем свидетельствовало снижение суммарного индекса агрегации тромбоцитов и скорости агрегации по сравнению как с 1-м днем, так и с контролем. Причем наиболее ярко это прослеживалось при использовании индуктора — арахидоновой кислоты. У всех лиц группы контроля и у 54 пациентов основной группы (90 %) под воздействием арахидоновой кислоты уже после 5–7 дней приема Лоспирина агрегация вообще не отмечалась, что свидетельствует о высокой эффективности Лоспирина и практически полной блокаде данного механизма агрегации тромбоцитов у большинства пациентов. У 10 % пациентов с ИБС средняя степень снижения индекса агрегации составила 31 % на 7-й день исследования. В конце исследования отсутствие агрегации отмечалось у 86,7 % пациентов основной группы.

Анализ агрегатограмм с АДФ-индуктором также подтвердил ингибирующее влияние Лоспирина. Однако степень снижения не была столь значима, как в случае с арахидоновой кислотой. Анализируя полученные сравнительные данные коллаген- и АДФ-индуцированных агрегатограмм основной группы в динамике, наблюдали снижение степени и скорости индуцированной агрегации тромбоцитов. Причем было установлено, что если для коллаген-индуцированной агрегации характерно практически полное угнетение процесса агрегации тромбоцитов (до 75 %) на фоне 28-дневного лечения препаратом Лоспирин, то для АДФ-индуцированной агрегации было отмечено менее выраженное изменение исследуемых показателей (до 50 %). Данный факт свидетельствует о нарушении в первую очередь вторичной волны агрегации, которая, в свою очередь, отображает процесс высвобождения содержимого гранул тромбоцитов.

Также наблюдалось увеличение времени максимума агрегации (при использовании в качестве индуктора АДФ) под влиянием препарата Лоспирин, что указывает на замедление процесса активации тромбоцитов, вызванное нарушением их функциональной активности. Спонтанная агрегация тромбоцитов уменьшилась практически на 65 % по сравнению с показателями до начала лечения препаратом Лоспирин.

Кроме того, результаты исследования показали, что препарат Лоспирин снижает почечную экскрецию основного метаболита тромбоксана А2 в моче — 11-дегидро-тромбоксана В2 более чем на 80 %, что связано с существенным угнетением эндогенной продукции тромбоксана А2 и уменьшением его активирующего влияния на тромбоциты, особенно на вторую фазу агрегации тромбоцитов. В свою очередь, это приводит к меньшей склонности тромбоцитов к адгезии и агрегации, уменьшению их аутокаталитической активации, т.е. формированию антиагрегантного эффекта.

На основании оценки динамики уровней ТхВ2 в моче в процессе лечения среди обследованных пациентов с ИБС были выделены две группы: пациенты, которые имели высокую чувствительность к АСК (снижение содержания ТхВ2 в моче в процессе лечения было не менее 30 % по сравнению с исходным значением); пациенты, которые показывали «недостаточную» чувствительность к АСК (снижение содержания ТхВ2 в моче за 2 месяца лечения было менее 30 % по сравнению с исходным значением).

Оценка результатов эффективности лечения (n = 270) показала, что препарат Лоспирин оказался эффективным у 236 пациентов (87,4 %) и недостаточно эффективным (что трактовалось как проявление аспиринорезистентности) — у 34 (12,6 %) пациентов.

С учетом динамики вариабельности показателей агрегации на фоне приема Лоспирина, а также динамики уровней метаболита тромбоксана А2 в моче у части обследованных проведена оценка чувствительности к Лоспирину. Оценка антитромбоцитарной эффективности проводилась по следующим критериям:

— антиагрегационный эффект Лоспирина;

— динамика чувствительности к АСК;

— динамика ТхВ2 в моче.

Проведенный анализ показал, что применение Лоспирина было эффективно у подавляющего большинства пациентов с ИБС и лиц контрольной группы (от 86,67 до 96,67 %) в зависимости от критерия оценки, что соответствует литературным данным о частоте встречаемости аспиринорезистентности.

Переносимость препарата оценивалась на основании: субъективных симптомов, сообщаемых пациентом; объективных данных, полученных исследователем в процессе обследования; данных лабораторных показателей.

Анализ показал, что отличная переносимость Лоспирина отмечалась у всех лиц контрольной группы и у 96,7 % пациентов с ИБС, хорошая — у 1,1 % и удовлетворительная — у 2,2 %. Побочных эффектов, требующих отмены препарата, при проведении исследования не возникало.

В группе обследованных, принимавших препарат Лоспирин, у 5 пациентов отмечались незначительные диспептические явления: тошнота, дискомфорт в эпигастрии, которые возникли на фоне нарушения диетического режима. Состояние стабилизировалось самостоятельно и не требовало отмены лекарственного средства. Серьезные побочные эффекты в виде дестабилизации течения ИБС за период проведения исследования не выявлены.

Таким образом, авторы пришли к выводу, что лекарственное средство Лоспирин производства «Кусум Фарм» (Украина) оказывает достоверное влияние на параметры тромбоцитарного гемостаза, на синтез тромбоксана А2 у больных стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса. Таблетки Лоспирин хорошо переносятся больными, не вызывают патологических изменений лабораторных показателей биологических сред организма. Частота аспиринорезистентности на фоне терапии Лоспирином составила от 3,33 до 13,33 % (по разным критериям), что соответствует средним значениям аспиринорезистентности согласно данным литературы. Следовательно, препарат Лоспирин может быть рекомендован к клиническому применению.


Bibliography

1. Севостьянова С. Ацетилсалициловая кислота: современный взгляд на место препарата в профилактике сердечно-сосудистых событий // Medicine Review. — 16.06.2014.

2. Верткин А.Л., Аристархова О.Ю., Адонина Е.В. Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ИБС // Русский медицинский журнал. — 2009. — Т. 17, № 8. — С. 570–575.

3. Булахова Е.Ю., Кореннова О.Ю., Козырева В.А., Курочкина С.Д. Сравнительная оценка переносимости и безопасности препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ишемической болезнью сердца // Артериальная гипертензия. — 2009. — № 4. — С. 493–496.

4. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты // Клин. фармакол. тер. — 2004. — 13(3). — 1–3.

5. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration, Baigent C., Blackwell L., Collins R., Emberson J., Godwin J., Peto R., Buring J., Hennekens C., Kearney P., Meade T., Patrono C., Roncaglioni M.C., Zanchetti A. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta–analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. — 2006. — Vol. 373 (9678). — 1849–1860.

6. Lin K.J., De Caterina R., Rodríguez L.A.G. Low-dose aspirin and upper gastrointestinal bleeding in primary versus secondary cardiovascular prevention // Circulation. — 01.30.2014.

7. Ittaman S.V.L., Vanwormer J.J., Rezkalla S.H. The Role of Aspirin in the Prevention of Cardiovascular Disease // Clin. Med. Res. — 2014, Feb 26.

8. Goltz L., Bodechtel U., Siepmann T. Statins and ASS for primary prevention of cardiovascular and cerebrovascular disease // Dtsch. Med. Wochenschr. — 2014 Feb. — 139(6). — 283–286.

9. Shiffman D., Slawsky K., Fusfeld L., Devlin J.J., Goss T.F. Cost-effectiveness model of use of genetic testing as an aid in assessing the likely benefit of aspirin therapy for primary prevention of cardiovascular disease // Clin. Ther. — 2012 Jun. — 34(6). — 1387–1394.

10. Patrono C., Bachmann F., De Caterina R., Fitzgerald D. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents: The Task Force on the Use of Antiplatelet Agents in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart Journal. — 2004. — Vol. 25. — 166–181.

11. Амосова Е.Н. Аспирин — золотой стандарт профилактики сердечно-сосудистых заболеваний // Здоров’я України. — 2005. — 10. — 14–15.

12. Weiss H.J., Aledort L.M. Impaired platelet-connective-tissue reaction in man after aspirin ingestion // Lancet. — 1967. — 2(7514). — 495–497.

13. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nat. New Biol. — 1971. — 231(25). — 232–235.

14. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. — 2002. — Vol. 324. — 71–86.

15. Pignone M., Williams C.D. Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease in diabetes mellitus // Nat. Rev. Endocrinol. — 6(11). — 619–628. — doi:10.1038/nrendo. 2010.169. 2010.

16. Rao G.H. Management of type-2 diabetes with anti-platelet therapies: special reference to aspirin // Front Biosci (Schol. Ed). — 2011. — Vol. 3. — 1–15.

17. Kim M.A., Kim C.J., Seo J.B., Chung W.Y., Kim S.H., Zo J.H., Rho E.Y., Shin S., Yoon J.H. The effect of aspirin on C-reactive protein in hypertensive patients // Clin. Exp. Hypertens. — 2011. — Vol. 33(1). — 47–52.

18. Kapoor J.R. Enteric Coating Is a Possible Cause of Aspirin Resistance // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol. 52. — 1276–1277.

19. Patrono C., Rocca B. Феномен резистентности к антитромбоцитарным препаратам // Практична ангіологія. — 2008. — 1. — 58–67.

20. Rocca B., Petrucci G. Variability in the responsiveness to low-dose aspirin: pharmacological and disease-related mechanisms // Thrombosis. — 2012. — 376721.

21. Berent R., Sinzinger H. «Aspirin-resistance?» A few critical considerations on definition, terminology, diagnosis, clinical value, natural course of atherosclerotic disease, and therapeutic consequences // Vasa. — 2011. — Vol. 40(6). — 429–38.

22. Eskandarian R., Darabian M., Heshmatnia J., Ghorbani R. Acetyl salicylic acid resistance in patients with chronic stable angina and the correlation with coronary risk factors // Saudi Med. J. — 2012. — Vol. 33(1). — 39–43.

23. Di Minno G. Aspirin resistance and platelet turnover: a 25-year old issue // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. — 2011. — Vol. 21(8). — 542–5.

24. Krasopoulos G., Brister S.J., Beattie W.S. Aspirin «resistance» and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis // BMJ. — 2008. — Vol. 336. — 195–198.

25. Eikelboom J.W., Hankey G.J. Incomplete Inhibition of Thromboxane Biosynthesis by Acetylsalicylic Acid // Circulation. — 2005. — Vol. 118. — 1705–1712.

26. Goodman T., Ferro A., Sharma P. Pharmacogenetics of aspirin resistance: a comprehensive systematic review // Brit. J. Clin. Pharmacol. — 2008. — Vol. 66(2). — 222–232.

27. Michelson A.D., Cattaneo M., Eikelboom J.W. Aspirin Resistance: Position Paper of the Working Group on Aspirin Resistance, Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. // J. Thromb. Haemost. — 2005. — Vol. 3. — 1–3.

28. Kuliczkowski W., Witkowski A., Polonski L., Watala C., Filipiak K., Budaj A., Golanski J., Sitkiewicz D., Pregowski J., Gorski J., Zembala M., Opolski G., Huber K., Arnesen H., Kristensen S.D., De Caterina R. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. — 2009. — 30. — 426–435.


Back to issue