Журнал «Почки» 1 (11) 2015

Статья опубликована на с. 24-32

Введение

Существует высокий риск хронических осложнений из-за микрососудистых и макрососудистых изменений у больных сахарным диабетом (СД) [1]. Число новых случаев этих осложнении возрастает параллельно с длительностью заболевания. Долгосрочные сосудистые осложнения, связанные с микро- и макроангиопатиями, — это диабетическая нефропатия (ДН) и сердечно-сосудистые заболевания соответственно, причем последние являются одними из основных осложнений и причиной смерти у пациентов с СД 2-го типа [2].

Диабетическая нефропатия, серьезное распространенное осложнение сахарного диабета, приводит к терминальной стадии почечной недостаточности практически у 30 % больных диабетом [3]. Первое проявление ДН у человека — микроальбуминурия, которая возникает при увеличении прохождения альбумина, важного белка плазмы, через барьер клубочковой фильтрации. Даже на ранних стадиях повреждений структуры почек в моче можно найти альбумин, его концентрация прямо пропорциональна степени дисфункции почечного фильтра [4–6]. Важность микроальбуминурии как независимого предиктора прогрессирующей болезни почек и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была продемонстрирована в ряде проспективных и эпидемиологических исследований, в частности у пациентов с сахарным диабетом [7–9]. Исследование [10] показало, что риск прогрессирования от нормы к микроальбуминурии, от микро– до макроальбуминурии (табл. 1 с деталями классификации) и от макроальбуминурии до хронической почечной недостаточности составляет 2–3 % в год. Чтобы предотвратить ДН или обратить вспять ее течение, нужно определить факторы риска, участвующие в этиологии заболевания.

Понимание патофизиологических механизмов развития микроальбуминурии — ключ к разработке терапевтических методов лечения с целью затормозить ее развитие и предотвратить более поздние проявления. Активные формы кислорода, воспалительные цитокины и факторы роста играют ключевую роль в повреждении барьерной функции клубочковой фильтрации [11].

Внутриклеточные механизмы защиты от активных форм кислорода включают антиоксидантные ферменты (супероксиддисмутаза (SOD), каталаза и глутатионпероксидаза) и низкомолекулярные антиоксиданты, включая тиолы (SH-группы).

Хорошо известно, что SH-группы защищают компоненты мембранных липидов от перекисного окисления [12, 13]. Авторы показали (неопубликованные данные), что у пациентов с СД 2-го типа уровни SH-групп значительно снижены на различных стадиях хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми людьми (68,50 ± 1,25 мкмоль/л по сравнению сo 120–155 мкмоль/л). Кроме того, содержание малонового диальдегида, конечного продукта перекисного окисления липидов, у больных СД 2-го типа превышает таковое у здоровых людей (5,47 ± 0,20 мкмоль/л по сравнению с 2,52 ± 0,09 мкмоль/л). Это подтверждается данными недавнего исследования, в котором отмечалось повышение количества маркеров окислительного и гликоокислительного повреждения белков у пожилых людей с предиабетическим статусом и у пациентов с диабетом [14].

Стратегия лечения больных сахарным диабетом с микроальбуминурией должна иметь комплексный характер: кроме стандартной антидиабетической терапии, необходимы лекарства, снижающие кровяное давление, и препараты, которые защищают почки. Эти лекарства могут обратить вспять повреждение почек, их применение следует начинать, как только будет зафиксирована любая степень микроальбуминурии. Известно, что многие препараты растительного происхождения нормализуют гликемию у больных сахарным диабетом. Большинство данных получено на крысиной модели с химически индуцированным диабетом в ходе исследований, демонстрирующих гипогликемическую активность, а также улучшение липидного обмена, антиоксидантного статуса и капиллярной функции [15]. Кроме того, в некоторых исследованиях показаны преимущества использования препаратов растительного происхождения, в том числе расторопши, пажитника, корицы, китайской горькой тыквы, женьшеня и чеснока, у пациентов, страдающих СД [16]. Одним из аспектов растущего интереса к растительным препаратам является их общая безопасность, даже при длительном использовании [17–19]. Все чаще пациенты с сахарным диабетом обращаются за советом к специалистам альтернативной медицины и смежных областей в связи с недостаточной эффективностью стандартных схем лечения [20]. Однако до сих пор нет достаточных данных о клинической эффективности растительных препаратов [21, 22].

Растительный препарат Канефрон^® Н («Бионорика», SЕ, Германия) является утвержденным лекарственным средством, которое содержит стандартизированные компоненты травы золототысячника (Centaurium sp.), корня любистка (Levisticum officinale) и листьев розмарина (Rosmarinus officinalis L.). Это средство доступно на европейском рынке уже более 40 лет. Препарат оказывает мочегонный [23, 24], спазмолитический [25, 26], противовоспалительный [27–29], антимикробный [30–33] и нефропротективный эффект [34]. В некоторых клинических исследованиях показан терапевтический эффект препарата Канефрон^® Н у больных с инфекциями мочевыводящих путей и у пациентов с почечнокаменной или мочекаменной болезнью [35, 36]. В Украине продукт зарегистрирован для монотерапии или в качестве дополнительной терапии при острых и хронических инфекциях мочевого пузыря (цистит) и почек (пиелонефрит), хронических невоспалительных заболеваниях почек (гломерулонефрит, интерстициальный нефрит) и для профилактики мочевых камней.

Имеются научные данные о противовоспалительных, сосудорасширяющих и спазмолитических свойствах препарата Канефрон^® Н, а также его способности снижать проницаемость капилляров клубочковой сети при фильтрации. Препарат используют в отделении, в котором работают авторы, в качестве поддерживающей дополнительной терапии при сахарном диабете. Уже показаны некоторые положительные эффекты такой терапии, например нормализация нескольких клинико-химических маркеров. Поэтому впервые цель дизайна открытого исследования состоит в систематическом изучении эффективности и безопасности лечения препаратом Канефрон^® Н в сочетании со стандартной антидиабетической терапией (фармакотерапия и диета) и применением ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у пациентов с диабетом и микроальбуминурией, а для оценки лечения использованы различные лабораторные показатели. Полученные результаты сравнивали с таковыми в когорте пациентов, у которых использовали только стандартную антидиабетическую терапию и ингибитор АПФ.

Материалы и методы

Открытое проспективное рандомизированное в параллельных группах одноцентровое когортное исследование фазы IV проводили в отделении нефрологии Тернопольского государственного медицинского университета у пациентов с СД 2-го типа и микроальбуминурией.

Эффективность препарата Канефрон^® Н в качестве дополнительной терапии, вместе со стандартной антидиабетической диетой и фармакотерапией в сочетании с ингибитором АПФ эналаприлом, сравнивали с эффектами стандартной антидиабетической терапии плюс только эналаприл. Одна покрытая оболочкой таблетка препарата Канефрон^® Н содержит 18 мг измельченной в порошок травы золототысячника (Herba centaurii), 18 мг корня любистка (Levistici radix) и 18 мг листьев розмарина (Folia rosmarini). Суточная доза — по две таблетки три раза в день и 20 мг эналаприла два раза в день. Стандартная антидиабетическая фармакотерапия включает метформин и в некоторых случаях также гликлазид, глимепирид или глибенкламид; эти препараты были назначены в дозе, необходимой для достижения гликемического контроля у каждого пациента, на основании характеристик препарата (табл. 2). Период исследования — 6 месяцев.

Критериями включения были:

1. Диагноз СД 2-го типа, по крайней мере за 6 месяцев до обследования.

2. Установленная микроальбуминурия (> 30 мг в сутки или > 3 мг/100 мл в произвольном образце мочи, или отношение альбумин/креатинин в моче < 2,26 мг/ммоль) в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование.

3. Уровень гликозилированного гемоглобина < 9,5 %.

4. Хорошо мотивированные пациенты, которые желают и могут принять и выполнять правила участия в исследовании. СД 2-го типа диагностирован в соответствии с критериями Международной федерации диабета [37].

Критериями исключения были:

1. Использование исследуемого препарата Канефрон^® Н или любого другого лекарственного средства из растительного сырья в течение 3 месяцев до включения в исследование.

2. Декомпенсация СД 2-го типа, кетоацидоз или гиперосмолярная кома, требующая госпитализации, в течение 6 месяцев до включения в исследование.

3. Острый или хронический гепатит, симптомы болезни печени, уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), трехкратно превышающий верхнюю границу нормы.

4. Опухоли в анамнезе.

5. Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин на 1,73 м²).

6. Застойная сердечная недостаточность (класса III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)).

7. Беременность.

8. Злоупотребление алкоголем и наркотиками.

Комитет по этике исследований с участием людей местного университета одобрил данное исследование. Все пациенты подписали форму информированного cогласия на участие в исследовании. В ходе госпитализации пациенты были произвольно распределены на две группы исследования. Каждый пациент лично выбрал конверт с указанием группы.

Основными параметрами оценки эффективности сопутствующего лечения препаратом Канефрон^® Н были динамика микроальбуминурии, статус системы оксидант/антиоксидант, а также уровни липидов. В качестве вторичного параметра проанализировали функции почек путем оценки скорости клубочковой фильтрации.

Альбумин измеряли по концентрации в утренней моче и экскреции за сутки; кроме того, рассчитывали соотношение альбумин/креатинин в моче. Уровень микроальбуминурии определяли методом иммуноферментного анализа с помощью прибора D10 (США). Функцию почек оценивали по скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по формуле Кокрофта — Голта. Белковый состав крови, концентрации креатинина и мочевины определяли с помощью кинетического турбидиметрического метода, уровень С-реактивного белка измеряли с помощью иммуноферментного анализа. Статус перекисного окисления липидов оценивали путем измерения концентрации малонового диальдегида в сыворотке крови с использованием описанного метода [38]. Все параметры оценки состояния антиоксидантной защиты измеряли в плазме крови. Концентрацию восстановленного глутатиона определяли с помощью метода Элмана [39]. Уровень активности SOD измеряли как степень ингибирования восстановления нитросинего тетразолия в течение 10 минут в присутствии NAD-H и феназинметaсульфата [40]. Активность каталазы определяли с использованием метода [41]. Триглицериды и общий холестерин измеряли с помощью ферментативных методов, холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) — селективного метода седиментации; рассчитывали также уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Для оценки безопасности контролировали уровни аминотрансфераз печени (АЛТ и аспартат-аминотрансферазы). Пациентов также попросили сообщать о любых нежелательных лекарственных реакциях в ходе лечения.

Данные исследования анализировали с помощью Excel (Microsoft, Редмонд, Вашингтон). Данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Независимый t-тест для парных значений использовали для выявления достоверной разницы между обеими группами, а также для обнаружения достоверных отклонений в одной и той же группе до и после лечения. Считалось, что величины р менее 0,05 отражают статистически значимые различия.

Результаты

Исследование проведено в период с марта 2010 года по март 2011 года, в нем участвовали 59 пациентов, разделенных на две группы. Основная группа состояла из 36 пациентов (25 женщин и 11 мужчин), получавших Канефрон^® Н в суточной дозе по две таблетки три раза в день в дополнение к стандартной терапии (антидиабетическая диета и фармакотерапия плюс эналаприл). 23 пациента контрольной группы (13 женщин и 10 мужчин) получали только стандартную терапию. За обеими группами наблюдали в течение всех 6 месяцев лечения. Группы существенно не отличались по возрасту, полу, времени с момента диагностирования диабета, уровню микроальбуминурии, жизненно важным параметрам, уровням липидов, гликемии натощак и гликозилированного гемоглобина. Альбумин-креатининовый индекс в моче подтвердил установленную микроальбуминурию, анализ функции почек выявил стадию хронической почечной недостаточности (табл. 3, 4).

1. Микроальбуминурия

После 6-месячной терапии микроальбуминурия значительно уменьшилась (определено по экскреции альбумина с мочой в течение 24 часов) в группе, получавшей сопутствующее лечение препаратом Канефрон^® Н, со снижением до уровня нормоальбуминурии у 18 пациентов (50 %). Уменьшение (сравнение предлечебных/послелечебных результатов) составило 75,2 % в основной группе и 49,4 % — в контрольной. Кроме того, отношение альбумин/креатинин существенно уменьшилось по сравнению с уровнем на этапе включения: на 46,4 % в основной группе и на 30 % — в контрольной. Наблюдаемое влияние на каждый параметр микроальбуминурии в основной группе существенно превышало (р < 0,01) таковое в контрольной группе (табл. 4).

2. Оксидантный/антиоксидантный статус

Комбинированная терапия привела к значительному (на 38,6 %) снижению концентрации малонового диальдегида. Параметры антиоксидантной защиты, активность каталазы, активность SOD и концентрация SH-групп в основной группе значительно увеличились — на 56,1; 26,7 и 33,3 % соответственно по сравнению с этапом включения (все р < 0,01); уровень перекисного окисления липидов и антиоксидантный статус в контрольной группе существенно не отличались. Сравнение параметров между двумя группами выявило значительные изменения (р < 0,01) в пользу группы, получавшей комбинированное лечение (рис. 1).

3. Уровень липидов

Показатели липидов в основной группе значительно изменились (р < 0,01); уровень общего холестерина снизился на 11,4 %, холестерина липопротеидов низкой плотности (недостоверно) — на 10,5 % и триглицеридов —на 42,5 %, в то время как ЛПВП увеличился на 25,2 %. В контрольной группе наблюдалось менее значительное снижение уровня триглицеридов в течение периода исследования. При сравнении основной и контрольной групп наблюдаемые изменения были более значительными в основной группе (табл. 5).

4. Функция почек

Чтобы оценить функцию почек у пациентов обеих групп, анализировали скорость клубочковой фильтрации. Параметры клубочковой фильтрации до и после периода лечения существенно не отличаются. Достоверных различий между двумя группами не показано (рис. 2).

5. Безопасность

Ни один пациент не был потерян для последующего наблюдения; все пациенты завершили исследование. Соблюдение условий исследования было оценено как «отличное». В трех случаях в основной группе и двух случаях в контрольной зафиксированы нежелательные явления, а именно сухой кашель. Эти явления были оценены как не связанные с исследуемым препаратом. При клинико-химическом анализе ни в одной из групп не выявлено никаких существенных изменений в уровнях аминотрансфераз печени — аланинаминотрансферазы (основная группа от 21,38 ± 1,30 до 17,80 ± 1,16; контрольная — от 21,27 ± 1,34 до 18,03 ± 1,38) и аспартат-аминотрансферазы (основная группа от 22,96 ± 0,78 до 20,64 ± 0,75; контрольная — от 23,98 ± 0,83 до 20,98 ± 1,01).

Обсуждение

Лечение ДН является комплексным, требующим применения препаратов, которые снижают кровяное давление и одновременно защищают почки. Эти препараты могут обратить вспять повреждение почек, их начинают применять, как только диагностируют микроальбуминурию. Повреждение почек все еще обратимо на стадии микроальбуминурии, поэтому ранняя диагностика и последующее лечение всех сопутствующих заболеваний имеют решающее значение для долгосрочного прогноза и могут предотвратить тяготы будущего диализа [11].

Лечение препаратом Канефрон^® Н в дополнение к стандартным антидиабетическим и антигипертензивным лекарственным средствам значительно снижает уровень микроальбуминурии. У многих пациентов (50 %) основной группы содержание альбумина даже снизилось до уровней нормоальбуминурии. Этого не фиксировали у пациентов, получавших только стандартную терапию. Пациентов в обеих группах лечили ингибиторами АПФ, поэтому наблюдаемое снижение концентрации альбумина в моче у пациентов, получавших Канефрон^® Н, нельзя объяснить снижением артериального давления. Предыдущие исследования уже показали, что лечение препаратом Канефрон^® Н уменьшает проницаемость почечных капилляров в ходе клубочковой фильтрации [34]. Есть много теорий относительно факторов, инициирующих патогенез клубочковой дисфункции. Большинство из них включают гипергликемию, гиперлипидемию и увеличение активных форм кислорода [11]. Диабет часто является одной из причин гиперлипидемии. Повышенный уровень триглицеридов в плазме и низкий уровень ЛПВП связывают с развитием ДН, а также с сердечно-сосудистыми осложнениями диабета [42, 43]. Чтобы лучше понять механизм снижения концентрации альбумина в моче после лечения препаратом Канефрон^® Н, мы исследовали уровни липидов и статус системы антиоксидант/оксидант у пациентов. Результаты исследования показали значительно повышенные уровни ЛПВП и существенно сниженные уровни триглицеридов у пациентов основной группы. Тем не менее значительное улучшение по уровню триглицеридов наблюдали лишь в основной группе. Эти результаты показывают, что Канефрон^® Н положительно влияет на уровень липидов.

Несколько исследований у пациентов с СД 2-го типа показали снижение уровня системы антиоксидантной защиты и повышение количества маркеров окислительного повреждения [43]. Свободные радикалы имеют чрезвычайно короткий период полураспада, поэтому в большинстве случаев оксидативный стресс измеряют по специфическим конечным продуктам процесса. В этом исследовании определяли содержание малонового диальдегида, конечного продукта перекисного окисления липидов. В основной группе уровни малонового диальдегида были значительно снижены. Вместе с тем в той же группе уровень антиоксидантных защитных механизмов, определенный как активность SOD и каталазы, был значительно повышен. Это имеет особое значение, поскольку известно, что гипергликемия усиливает оксидативный стресс путем усиленной продукции супероксида и других активных форм кислорода [11]. Этот положительный эффект препарата Канефрон^® Н в отношении антиоксидантного статуса был впоследствии подтвержден значительным увеличением количества тиоловых групп у пациентов основной группы. Тиолы считаются основными антиоксидантами в плазме [45]. Из-за ключевой роли оксидативного стресса в прогрессировании хронической почечной недостаточности внимание к антиоксидантной терапии растет [46].

В опубликованных исследованиях, посвященных изучению растительных или натуральных продуктов, также показаны положительные эффекты у пациентов с диабетом, в частности улучшение обмена глюкозы и липидов, а также их антиоксидантного статуса и функции капилляров [47]. Неизвестно, действует ли Канефрон^® Н непосредственно на барьер клубочковой фильтрации, либо наблюдаемое улучшение параметров микроальбуминурии обусловлено уменьшением эндогенных активных форм кислорода, участвующих в повреждении эпителия клубочков. Более детальное исследование механизма такого действия выходит за рамки данного исследования, но представляет большой интерес для будущих исследований.

Ранее сообщалось лишь об одном случае гепатотоксичности, вероятно, связанной с терапевтическим применением препарата Канефрон^® Н [48]. В настоящем исследовании после 6-месячной терапии не отмечено изменений активности аминотрансфераз печени либо любых других неблагоприятных реакций, связанных с приемом препарата Канефрон^® Н. Эти данные подкреплены в недавнем обзоре [36], в котором описаны результаты 17 клинических исследований с участием более чем 3000 взрослых и детей, которые получали Канефрон^® Н в течение 6 месяцев. Единственным зафиксированным неблагоприятным эффектом был один эпизод кожной сыпи у ребенка с тяжелыми аллергическими реакциями в анамнезе. Таким образом, случай гепатотоксичности остается единственным, без какого-либо подтверждения другими исследованиями или данными.

Заключение

Данные этого исследования подтверждают необходимость включения препарата Канефрон^® Н в схемы лечения пациентов с диабетом и поражениями почек на стадии микроальбуминурии. На основе многообещающих результатов этого исследования можно рекомендовать длительный курс поддерживающего лечения препаратом Канефрон^® Н у пациентов с СД 2-го типа. Использование препарата Канефрон^® Н в течение 6 месяцев было безопасным; не сообщалось о неблагоприятных реакциях, связанных с приемом этого препарата, и он не влиял на уровень аминотрансфераз печени. Это соответствует уже известному профилю безопасности препарата Канефрон^® Н, как показано в других клинических исследованиях. Чтобы более детально изучить результаты этого исследования, следует провести дальнейшие исследования с большим количеством пациентов.

Конфликт интересов: не заявлен.

Рецензирование работы не проводилось.