Журнал «Травма» Том 16, №2, 2015

Статья опубликована на с.  44-49

Вступ

Репаративна регенерація кісткової тканини є складним, генетично запрограмованим процесом, стадійно-часові характеристики якого залежать від дії численних ендогенних та екзогенних факторів. Перебіг остеорепаративного процесу здебільшого пов’язують з особливостями та інтенсивністю травми, характером пошкодження кістки та м’яких тканин, якістю надання первинної та кваліфікованої медичної допомоги, особливостями відновного лікування, наявності обтяжуючої супутньої патології [2, 5]. Одним з основних чинників, що обумовлює розлади репаративного остеогенезу, є порушення кровообігу в місці ушкодження [2, 3]. Недостатній ступінь кровопостачання зони перелому внаслідок масивного ушкодження м’яких тканин, кістки, відшарування та травматизації окістя, порушення медулярного кровообігу призводить до стимуляції хондрогенезу та порушення процесу зрощення кістки [3].

Дослідження останніх років показали [1, 4, 9, 10], що розлади репаративного остеогенезу значною мірою детермінують генетично зумовлені (мутації генів ферменту обміну гомоцистеїну (ГЦ) метилентетрагідрофолатредуктази — MTHFR С677Т та промотору гена синтази оксиду азота — eNOS Т786С) та/або набуті порушення обміну ГЦ і оксиду азоту (NO). Вагомість указаних метаболічних та генетичних розладів підтверджується тим, що їх поширеність серед хворих із несправжніми суглобами довгих кісток є вірогідно вищою, ніж в осіб із консолідованими переломами.

В експериментальних умовах показано [1, 7, 8], що на фоні гіпергомоцистеїнемії (ГГЦ) активізувалися процеси деградації кісткової та хрящової тканини, посилювалися процеси резорбції, сповільнювалось утворення кісткового мозоля, пригнічувалось колагеноутворення. Токсичний вплив високих рівнів ГЦ на кістково-м’язову систему значною мірою реалізовувався через судинні механізми, в основі яких — ендотеліальна дисфункція з порушенням судинної продукції оксиду азоту та гідроген сульфіду, проатерогенне ушкодження периферичних судин. Цілком імовірно, що на фоні ГГЦ та асоційованих молекулярно-генетичних порушень розлади репаративного остеогенезу можуть бути обумовлені структурно-функціональними змінами судин ушкодженої кінцівки, які як на момент травми, так і в процесі відновлення кістки визначають особливості його перебігу.

Мета дослідження: дослідити особливості структурно-функціонального стану судин, характер їх змін залежно від типу кісткоутворення у хворих із несправжніми суглобами довгих кісток на фоні ГГЦ та асоційованих молекулярно-генетичних порушень і порівняти їх із такими в осіб із традиційними чинниками дисрегенерації.

Матеріал та методи дослідження

Гіпергомоцистеїнемія діагностована в 33 хворих із хибними суглобами кісток гомілки на рівні діафіза. Порушення репаративного остеогенезу розвивалося при безуспішному тривалому лікуванні за умов конгруентного співставлення кісткових уламків, адекватного застосування фіксаторів та ведення післяопераційного та відновного періодів із дотриманням термінів, необхідних для зрощення перелому. Середній вік пацієнтів становив 40,40 ± 1,91 року. Осіб чоловічої статі було 26 (78,8 %), жіночої — 7 (21,2 %). Тривалість захворювання — від 7,5 до 39 міс. За клініко-рентгенологічною характеристикою нормопластичний тип несправжнього суглобу діагностовано в 9, гіперпластичний — у 6, гіпопластичний — у 10, атрофічний — у 8 хворих. Поєднання ГГЦ з аберантними рівнями медіаторів запалення С-реактивного білка (> 5,0 мг/л) та інтерлейкіну-6 (> 9,0 нг/л) діагностовано в 19 (57,57 %), ГГЦ із мутацією гена MTHFR С677Т (генотип 677-ТТ) — у 6 (18,18 %), ГГЦ із мутацією гена eNOS Т786С (генотип 786-СС) — у 5 (15,15 %), ГГЦ із комбінованою мутацією обох генів (MTHFR 677-ТТ + eNOS 786-СС) — у 3 (9,1 %) хворих. До групи порівняння увійшли 12 хворих із несправжніми суглобами гомілки, зумовленими дією традиційних чинників дисрегенерації. Група порівняння за віком, статтю, локалізацією ушкодження, тривалістю захворювання репрезентативна групі хворих із ГГЦ та асоційованими станами (табл. 1).

Крім загальноприйнятих клінічних і біохімічних обстежень, у сироватці крові імуноферментними методами визначали рівні ГЦ (Homocysteine EIA Axis-Shield, Англія), інтерлейкіну-6, C-реактивного протеїну відповідно до інструкції фірми-виробника на аналізаторі STAT FAX 303/PLUS. Поліморфізм генів ферментів ГЦ — MTHFR C677T та ендотеліальної синтази нітроген монооксиду (еNOS Т786С) вивчали методом полімеразної ланцюгової реакції.

Рентгенографічне обстеження виконувалось у двох взаємоперпендикулярних площинах із дотриманням стандартних вимог (фокусна відстань 100 см, напруга 50–55 кВ, експозиція 30 мАо•с). Оцінювали стан кісткової тканини та оточуючих м’яких тканин, просторове положення кісткових уламків, наявність остеопорозу та склерозу, величину періостальної мозолі, міжфрагментарної щілини або кісткового дефекту.

Структурно-функціональний стан венозних судин ушкодженої кінцівки оцінювали за результатами внутрішньокісткової рентгенконтрастної флебографії. Відомо [6], що венозна та артеріальна системи тісно пов’язані, супроводжують одна одну та беруть безпосередню участь в обміні речовин, особливо в кістковій тканині. Введення контрастної речовини в губчасту частину кістки сприяє контрастуванню вен і венул кісткового мозку та компактного шару, які супроводжують артеріоли та капіляри, і на відміну від звичайної флебографії дозволяє оцінити вид судинної недостатності та ступінь мікроциркуляторних порушень у зоні незрощення.

Перед дослідженням, згідно з інструкцією виробника, проводилася проба на чутливість до контрастної речовини (тріомбраст). В асептичних умовах після попереднього накладання на середню третину стегна джгута та місцевої інфільтраційної анестезії розчином новокаїну в проксимальний та дистальний метафізи великогомілкової кістки вводили голки з мандреном для внутрішньокісткових ін’єкцій. З метою знеболювання та запобігання спазму судин внутрішньокістково вводили 10 мл 0,5% розчину новокаїну. Рентгеноконтрастну речовину вводили внутрішньокістково із розрахунку 1 мл/кг ваги. Рентгенологічне обстеження проводили через 10 хвилин, при недостатньому контрастуванні судин рентгенографію повторювали. Дослідження закінчували зняттям джгута та підшкірним введенням 1 мл 20% розчину кофеїну та 2 мл кордіаміну.

Результати та їх обговорення

У хворих із ГГЦ та асоційованими порушеннями розлади репаративного остеогенезу довгих кісток супроводжувалися диспропорційним контрастуванням венозних судин кістки та м’яких тканин. Незважаючи на попередньо проведене знеболювання, у 24 (72,7 %) хворих виявлені ознаки внутрішньокісткової гіпертензії у вигляді самовільного виділення крові через голку та різкої больової реакції на внутрішньокісткове введення контрасту. Ці прояви свідчили про глибокі порушення венозного кровотоку на рівні кістки та ушкодженої кінцівки в цілому.

У 6 (18,2 %) хворих із гіпертрофічним типом несправжнього суглоба поширення контрастної речовини відбувалося з затримкою по внутрішньокісткових та частково по періостальних та параосальних венах. Центральний венозний канал був деформованим із численними вигинами та аномальними колінами, ділянками звуження та кістоподібного розширення. На 15-й хв процедури контрастування поверхневих і глибоких вен гомілки було сповільненим або частковим, по внутрішньокісткових та періостальних венах усіх порядків — зниженим (рис. 1а). У 3 (9,09 %) хворих спостерігали поодинокі ділянки накопичення контрастної речовини у вигляді об’ємних контрастних плям, особливо на рівні дистального уламка.

У 19 (57,57 %) хворих із нормо- та гіпотрофічним типом несправжнього суглоба центральний венозний канал був значно деформованим, із численними вигинами та аномальними колінами (рис. 1б). Ділянки його звуження та розширення поєднувалися із затримкою та накопиченням контрасту у вигляді об’ємних контрастних плям, особливо на рівні дистального уламку. У зоні несправжнього суглоба контрастнегативна ділянка переважала зону склерозу (рис. 1в). У 12 (36,4 %) хворих контрастування глибоких вен гомілки було частковим, а в 5 (12,13 %) — відсутнім. На фоні поширеного остеопорозу дистального та проксимального уламків спостерігали відсутність або значний дефіцит внутрішньокісткових та періостальних вен усіх порядків. Простежувалися ділянки з різким перериванням поширення контрасту (симптом ампутації) та вибірковим відстроченим контрастуванням глибоких та поверхневих вен гомілки (рис. 2а). Зазначені дані вказували на ознаки тромбозу венозних судин.

У 8 (24,25 %) хворих з атрофічною формою несправжнього суглоба гомілки спостерігали нерівномірний розподіл та затримку контрасту в розширених синусах кісткового мозку з формуванням об’ємних контрастних плям. Поширення контрастної речовини по періостальних венах не відмічали (рис. 2б). У місцях незрощення контрастнегативна ділянка вдвічі перевищувала зону склерозу кісткових уламків. Контрастування поверхневих, комунікантних та глибоких вен гомілки було відсутнім. У трьох із цих хворих у проекції кістково-мозкового каналу спостерігали дрібноплямистий (мармуровий) рисунок поширення контрасту. Така картина затримки контрасту в розширених і деформованих синусах кісткового мозку свідчила про блок відтоку венозної крові та глибокі розлади мікроциркуляції.

У хворих із традиційними чинниками дисрегенерації структурно-функціональні зміни венозного русла кістки та м’яких тканин за результатами внутрішньокісткової рентгеноконтрастної флебографії були менш вираженими (рис. 2в). Центральний венозний канал простежувався вздовж проксимального та дистального уламків, мав поодинокі ділянки кістоподібного розширення та звуження.

У 2 хворих із цієї групи з нормотрофічним типом несправжнього суглоба спостерігали ділянки його підвищеної звивистості, формування аномальних колін, зменшення кількості періостальних венул та венул м’яких тканин поряд із чітким поширенням контрасту по поверхневих, комунікантних та глибоких венах гомілки. Ще у двох хворих із гіпотрофічним та атрофічним типами несправжніх суглобів простежували нерівномірний розподіл та затримку контрастної речовини в розширених синусах кісткового мозку з відстроченим та нечітким поширенням контрасту по параосальних судинах. Порівняно з хворими із ГГЦ та асоційованими порушеннями рентгенофлебографічних ознак різкого переривання поширення контрасту (симптом ампутації), вибіркового відстроченого контрастування глибоких та поверхневих вен гомілки, формування контрастних плям та об’ємних безсудинних зон на рівні несправжнього суглоба не спостерігали.

Залежно від характеру та швидкості поширення контрастної речовини виділено 4 типи венозної недостатності кровообігу гомілки при порушеннях репаративного остеогенезу.

І тип. Поширення контрастної речовини відбувається відтерміновано (більше 10 хвилин) по внутрішньокісткових, періостальних та параосальних судинах. Центральний венозний канал визначається чітко вздовж проксимального та дистального уламків із поодинокими ділянками звивистості, кістоподібного розширення та звуження. Відмічається сповільнене або знижене контрастування періостальних судин поряд із чітким контрастуванням поверхневих, комунікантних та глибоких вен гомілки. Цей тип порушення венозного кровообігу реєструвався в 13 хворих.

ІІ тип. Поширення контрастної речовини відбувається відтерміновано (більше 20 хвилин) по внутрішньокісткових судинах та частково по періостальних та параосальних венах. Центральний венозний канал характеризується вираженою деформацією, із ділянками звуження або кістоподібного розширення з формуванням численних вигинів та аномальних колін. Спостерігається формування ділянок із накопиченням контрастної речовини у вигляді об’ємних контрастних плям, особливо в дистальному уламку. Зниження контрастування внутрішньокісткових та періостальних вен усіх порядків до 50 %. Відмічається сповільнене та/або часткове контрастування поверхневих та глибоких вен гомілки. Зазначене порушення кровообігу відмічено в 15 хворих.

ІІІ тип. Характеризується нерівномірним розподілом та значною затримкою контрасту в розширених синусах кісткового мозку з відстроченим його поширенням по періостальних судинах, відсутністю або частковим контрастуванням глибоких вен гомілки з формуванням безсудинних зон, особливо на рівні дистального уламка. Зниження контрастування внутрішньокісткових та періостальних вен усіх порядків більше ніж 50 %. Цей тип порушення венозного кровообігу діагностовано в 10 хворих.

IV тип. Відмічаються нерівномірний розподіл та значна затримка контрасту в розширених синусах кісткового мозку з формуванням об’ємних контрастних плям без поширення або з відстроченим контрастуванням періостальних судин. Контрастування поверхневих, комунікантних та глибоких вен гомілки відсутнє. Порушення кровообігу за IV типом спостерігали в 7 хворих.

Відмічено, що серед хворих із традиційними чинниками дисрегенерації переважають особи з незначними та помірними структурно-функціональними змінами судин ушкодженої кінцівки (табл. 2).

Прояви недостатності венозного кровообігу І та ІІ типу реєстрували в 91,6 % пацієнтів із традиційними чинниками дисрегенерації, і їх частка була в 1,9 раза вищою порівняно з хворими із ГГЦ та асоційованими порушеннями. До того ж серед хворих із розладами репаративного остеогенезу на фоні ГГЦ та асоційованих порушень зростала частка осіб із вираженими проявами недостатності венозного кровообігу (ІІІ та IV тип), що дорівнювала 51,5 % і була в 6,1 разу вищою, ніж серед хворих із традиційними чинниками дисрегенерації (8,33 %). Прояви венозної недостатності IV типу констатували лише серед хворих із ГГЦ та асоційованими порушеннями.

Аналіз поширеності судинної недостатності серед хворих із ГГЦ залежно від супутніх молекулярних та генетичних порушень показав, що саме серед хворих із генетичними порушеннями збільшується частка осіб із вираженими змінами локального венозного кровообігу. Так, серед хворих із генотипами MTHFR 677-ТТ та eNOS 786-СС частка осіб із ІІІ та IV типами недостатності локального венозного кровообігу становила 80 % і більше. Прояви венозної недостатності IV типу в 100 % спостережень асоціювалися саме з комбінованою мутацією 677-ТТ МТHFR + 786-СС еNOS.

Проведені дослідження засвідчили, що у хворих із несправжніми суглобами довгих кісток на фоні ГГЦ та асоційованих порушень реєструвалися більш виражені структурно-функціональні зміни судин венозного русла кістки та параосальних тканин порівняно з пацієнтами з традиційними чинниками дисрегенерації. Ці зміни проявлялися нерівномірним, відстроченим та вибірковим контрастуванням внутрішньокісткових, періостальних та параосальних судин, деформацією центрального венозного каналу з формуванням численних вигинів та аномальних кістоподібних розширень, об’ємних безконтрастних зон, ділянок різкого переривання поширення контрасту (симптом ампутації) і свідчили про глибокі порушення венозного кровотоку з тромбуванням вен та розвиток внутрішньокісткової гіпертензії. Виражені структурно-функціональні зміни судин ушкодженої кінцівки частіше реєструвалися серед хворих із гіпо- та атрофічними типами несправжніх суглобів та асоціювалися з патологічними генотипами MTHFR 677-ТТ, eNOS 786-СС та комбінованою мутацією 677-ТТ МТHFR + 786-СС еNOS.

Висновки

1. У хворих із несправжніми суглобами довгих кісток на фоні ГГЦ та асоційованих порушень визначаються структурно-функціональні зміни судин венозного русла ушкодженої кінцівки, що проявляються ознаками венозної гіпертензії з порушенням контрастування внутрішньокісткових, періостальних та параосальних судин.

2. Серед хворих із розладами репаративного остеогенезу на фоні ГГЦ та асоційованих метаболічних порушень визначаються помірні структурно-функціональні зміни венозних судин у вигляді патологічної звивистості та деформації центрального венозного синуса, формування поодиноких контрастнегативних ділянок та контрастних плям із нерівномірним розподілом та відтермінуванням поширення контрасту по внутрішньокісткових та періостальних судинах поряд зі збереженням контрастування параосальних судин.

3. Виражені структурно-функціональні зміни судин ушкодженої кінцівки частіше реєструються серед хворих із гіпо- та атрофічними типами несправжніх суглобів і асоціюються з патологічними генотипами MTHFR 677-ТТ, eNOS 786-СС та комбінованою мутацією 677-ТТ МТHFR + 786-СС еNOS. Вони проявляються нерівномірним розподілом і затримкою контрастної речовини в розширених синусах кісткового мозку, відтермінованим її поширенням по періостальних судинах, відсутністю або значним дефіцитом (більше 50 %) контрастування вен усіх порядків із формуванням великих безсудинних зон.