Журнал «Травма» Том 16, №2, 2015

Статья опубликована на с. 69-73

Вступ

Нирково-клітинний рак (НКР) становить 2–3 % у структурі всіх злоякісних новоутворень у дорослих, при цьому захворюваність на рак нирки (РН) зростає в більшості розвинених країн: щорічний приріст становить 1,5–5,9 % [7, 10]. Незважаючи на те, що у більшості (до 70–80 %) хворих РН виявляється на стадії локалізованого пухлинного процесу, у більше ніж половини пацієнтів після хірургічного лікування розвиваються метастази [17]. Прогноз перебігу захворювання при розвитку метастатичного процесу у хворих на НКР украй поганий: за відсутності специфічного лікування період до прогресування становить 2–4 місяці, а середня тривалість життя після виявлення метастазів — не більше 10–13 місяців [11]. Лікування метастатичних новоутворень нирки є дуже важким завданням, оскільки НКР належить до пухлин, що практично не реагують на хіміотерапію цитостатичними препаратами. До впровадження таргетної терапії лікування метастатичного НКР перспективних методів не було, в більшості випадків захворювання швидко прогресувало. Інгібітори рецепторних тирозинкіназ значно змінили клінічний перебіг метастатичного НКР. На сьогодні в клінічній практиці застосовується препарат сорафеніб, схвалений офіційними інстанціями [15]. Використання сорафенібу при лікуванні НКР значно збільшило час до прогресування і підвищило виживаність пацієнтів без його прогресування [13, 15]. Успіхи в хіміотерапії сприяли подальшому розвитку та удосконаленню хірургічних методик лікування метастатичних уражень кісток скелета [1, 4, 5]. Тому у наш час хірургічний етап є одним із головних методів лікування хворих на кісткові метастази [9, 14, 16].

У літературі [1, 6] повідомляється про різні методики хірургічного лікування метастазів у кістки: ендопротезування, використання апаратів зовнішньої фіксації, армований остеосинтез із використанням пластин та блокуючих стрижнів з аналізом отриманих результатів, як за функціональним станом прооперованої кінцівки, так і за якістю життя та виживаністю хворих на метастатичні пухлини. Хірургічне втручання у випадку метастатичного ураження довгих кісток спрямовано на покращення якості життя цієї категорії хворих (зменшення больового синдрому, стабілізація ураженого метастатичною пухлиною кісткового сегмента), можливість відновлення функції ураженої кінцівки у найкоротші терміни, забезпечення локального пухлинного контролю та продовження специфічного лікування [2, 3, 8], а видалення поодиноких метастазів дозволяє підвищити загальну виживаність хворих на РН [2].

У даній статті ми наводимо отримані нами результати комплексного лікування пацієнтів із НКР при метастатичному ураженні кісток кінцівок, у тому числі з використанням сорафенібу.

Мета дослідження — показати можливості використання сорафенібу в таргетній терапії поширеного РН із метастазами в кістки.

Матеріали та методи

У клінічному відділі ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМН України» за період 2012–2015 рр. комплексне лікування з приводу метастазів раку нирки в довгі трубчасті кістки отримали 56 пацієнтів віком від 34 до 76 років, середній вік 55,2 ± 1,3 % року. Чоловіків було 34, жінок — 22. Основну групу становили 29 пацієнтів, які в схемах комплексного лікування, крім хірургічного, отримували променеву терапію на вогнище ураження в кістці до сумарної осередкової дози (СОД) 40 Грей, бісфосфонати (паміредин 90 мг або золедронову кислоту 4 мг) і таргетну терапію (сорафеніб (нексавар)). Сорафеніб використовувався за схемою: 400 мг перорально два рази на добу (вранці та ввечері). У разі небажаних побічних явищ терапія сорафенібом переривалась, і тоді дозу сорафенібу знижували до 400 мг один раз на день, а потім до 400 мг через день. У пацієнтів із небажаними явищами токсичності препарату лікування зупиняли, а у подальшому відновлювали, але у меньшому дозуванні. В даній групі пацієнтів проводилися такі хірургічні втручання, як сегментарні резекції кістки з ендопротезуванням (в 11 пацієнтів), ендопротезування кульшового суглоба (n = 7), плечового суглоба (n = 2), діафіза плечової кістки (n = 2). Армований металоостеосинтез (з використанням кісткового цементу) застововано у 10 пацієнтів. Метастази РН локалізувались у стегновій кістці в 7 пацієнтів, плечовій кістці — у 3. Армований остеосинтез із використанням накістної пластини зроблено у 8 пацієнтів, з використанням блокуючого стрижня — у 2. Черезкістковий позавогнищевий остеосинтез з використанням стрижневих апаратів зовнішньої фіксації Костюка застосований у 9 пацієнтів. Метастази РН локалізувались у проксимальному відділі стегнової кістки (4 пацієнти), діафізі стегнової кістки (n = 2), діафізі плечової кістки (n = 2), діафізі великогомілкової кістки (n = 1). Контрольну групу становили 27 пацієнтів, яким у схемах комплексного лікування проводилась променева терапія на вогнище ураження до СОД 40 Грей, призначався прийом бісфосфонатів (паміредин, золедроновая кислота), хіміотерапія (5-фторурацил 1500 мг внутрішньовенно за схемою), гормонотерапія (тамоксифен або золадекс), а також імунотерапія (лаферобіон).

Функцію кінцівки визначали за системою MSTS. Ступінь больового синдрому визначали за шкалою R.G. Watkins (шкала балів від 0 до 4, де 0 — немає болю та порушення функції, 1 — мінімальний біль та порушення функції, 2 — помірний біль та порушення функції, 3 — несильний постійний біль та порушення функції, 4 — постійний сильний біль із постійним прийомом наркотичних анальгетиків). Якість життя визначали згідно з опитувальником EORTC QLQ-30, що складається з 30 питань, які згруповані у 5 функціональних шкал, 3 шкали симптоматики та поодинокі пункти, причому кожному варіанту відповіді присуджений відповідний бал. Виживаність хворих розраховувалася за методом Kaplan — Meier.

Результати та їх обговорення

У результаті застосування методів комплексного лікування 29 хворих на НКР із метастатичним ураженням кісток, що складалося з хірургічного лікування (ендопротезування, армований металоостеосинтез, черезкістковий остеосинтез апаратами зовнішньої фіксації), променевої терапії, використання бісфосфонатів та сорафенібу, післяопераційні ускладнення виявлено у 3 (10,30 ± 0,08 %) хворих (р > 0,05); ускладнень у процесі проведення променевої терапії не спостерігалося; рецидиви метастатичної пухлини в місці хірургічного втручання виявлені у 1 (3,40 ± 0,04 %) пацієнта (р > 0,05); нові вогнища метастатичного ураження в кістках спостерігалися у 2 (6,80 ± 0,06 %) пацієнтів (р > 0,05). У групі з 27 хворих, де були використані комплексні та комбіновані методи лікування (без використання хірургічних методик лікування), отримані такі результати: ускладнення після лікування спостерігалися у 2 (7,40 ± 0,07 %) пацієнтів (р >0,05), рецидиви метастатичної пухлини — у 7 (31,80 ± 0,18 %) пацієнтів (р > 0,05), нові метастази у вісцеральних органах і кістках — у 13 (48,10 ± 0,21 %) пацієнтів (р > 0,05).

Наводимо приклад з практики (рис. 1–4). Пацієнтка Д. госпіталізована у відділення з діагнозом: рак правої нирки, стан після хірургічного лікування, метастаз у ліву великогомілкову кістку, загроза патологічного перелому. У відділенні хвора обстежена: проведена остеосцинтиграфія, комп’ютерна томографія та біопсія вогнища ураження великогомілкової кістки. Після підтвердження діагнозу морфологічно хворій зроблено металоостеосинтез великогомілкової кістки стрижневим апаратом зовнішньої фіксації Костюка, проведено курс променевої терапії на вогнище ураження у великогомілковій кістці до СОД 40 Грей, два курси введення бісфосфонатів (паміредин 90 мг). У динаміці рентгенологічно спостерігалась стабілізація метастатичного процесу у великогомілковій кістці, через 6 тижнів апарат зовнішньої фіксації було демонтовано та зроблено армований остеосинтез вогнища ураження у великогомілковій кістці (накістна металева пластина та кістковий цемент).

У табл. 1 подані функціональні результати кінцівки в основній та контрольній групах хворих після проведеного лікування.

У табл. 2 поданий ступінь больового синдрому (за шкалою R.G. Watkins) в основній та контрольній групах хворих до і після проведеного лікування.

Як наведено у табл. 2, при порівняльній оцінці больового синдрому в основній групі з 29 пацієнтів до і після комплексного методу (з використанням хірургічних методик) лікування (за шкалою R.G. Watkins) було визначено, що переважна більшість — 25 (86,20 ± 0,18 %) хворих (р > 0,05) до операції мали больовий синдром, що відповідав 3–4 балам (за R.G. Watkins). У післяопераційному періоді у 18 (62,10 ± 0,15 %) хворих (р > 0,05) зберігався мінімальний больовий синдром (1 бал за шкалою R.G. Watkins) та у 3 (10,30 ± 0,04 %) пацієнтів (р > 0,05) больовий синдром був відсутній. При визначенні якості життя хворих із метастатичним ураженням кісток в основній групі із 29 пацієнтів до і після проведення комплексного лікування, згідно з опитувальником EORTC QLQ-C30, відзначалося поліпшення якості життя в середньому від 38 до 86 балів.

При порівняльній оцінці больового синдрому у 27 хворих контрольної групи до і після комплексного методу (без використання хірургічних методик) лікування було встановлено, що переважна більшість — 12 (44,50 ± 0,12 %) хворих (р > 0,05) до лікування мали больовий синдром, що відповідав 3 балам (за шкалою R.G. Watkins). У 10 (37,0 ± 0,1 %) хворих (р > 0,05) зберігався постійний больовий синдром (4 бали за шкалою R.G. Watkins). Після лікування в 11 (40,80 ± 0,11 %) пацієнтів (р > 0,05) зберігався мінімальний больовий синдром (1 бал за шкалою R.G. Watkins). У 13 (48,10 ± 0,13 %) пацієнтів (р > 0,05) больовий синдром був середнього ступеня тяжкості. У 3 (11,10 ± 0,05 %) пацієнтів (р > 0,05), незважаючи на проведене лікування, больовий синдром дорівнював 4 балам (за шкалою R.G. Watkins), що вимагало прийому наркотичних анальгетиків. При визначенні якості життя хворих із метастатичним ураженням кісток у контрольній групі із 27 пацієнтів до і після проведення комплексного лікування, згідно з опитувальником EORTC QLQ-C30, відзначалося поліпшення якості життя — від 32 до 58 балів.

У результаті трирічного спостереження за 56 пролікованими хворими з метастатичним ураженням кісток встановлено: трирічна загальна виживаність пацієнтів в основній групі хворих, яким проводилось хірургічне втручання та застосовано сорафеніб, становила 88,40 ± 0,22 % (р > 0,05). У контрольній групі хворих трирічна загальна виживаність була 46,60 ± 0,52 % (р > 0,05).

Обговорення

З урахуванням отриманих результатів можна зазначити, що використання комплексного лікування (хірургічне, променеве, бісфосфонати та сорафеніб як препарат таргетної терапії) хворих з метастазами НКР у довгі трубчасті кістки дозволяє досягти покращення функціональної активності прооперованої кінцівки (відмінні та добрі результати — на 67,7 %), зменшити больовий синдром, досягти більшої виживаності пацієнтів та завдяки цьому поліпшити якість життя пацієнтів (на 28 балів). При оцінці загальної трирічної виживаності хворих відзначено значне (на 41,8 %) збільшення виживаності хворих, які приймали сорафеніб, порівняно з виживаністю пацієнтів, які отримали променеву терапію, бісфосфонати, хіміотерапію (5-фторурацил), гормоно- та імунотерапію, що практично збігається з даними літератури [12]. Слід також зазначити, що зменшення розмірів пухлинних вогнищ спостерігалося у 3 рази частіше в основній групі хворих при лікуванні сорафенібом порівняно з контрольною групою.

Лікування сорафенібом у цілому добре переносилося хворими, перерви в призначенні сорафенібу спостерігалися у 5 (17,2 %) пацієнтів і в основному були пов’язані з нудотою, діареєю або гіпертензією.

У даний час не існує загальновизнаних підходів до проведення ад’ювантного лікування хворих після хірургічного втручання з приводу НКР. Ні післяопераційна променева терапія, ні ад’ювантна терапія гормональними препаратами та цитокінами не привели до вірогідного зменшення частоти прогресування пухлинного процесу або збільшення тривалості життя хворих після нефректомії. У той же час застосування сорафенібу як препарату для тривалого ад’ювантного лікування має низку переваг порівняно з іншими лікарськими засобами (ефективність щодо НКР, низька токсичність, пероральний шлях уведення).

Таким чином, застосування сорафенібу як етапу комплексного лікування є перспективним напрямком у лікуванні хворих із метастазами РН, у тому числі в кістки, що дозволяє підвищити ефективність лікування у цієї категорії пацієнтів.

Висновки

1. З огляду на отримані результати можна говорити про те, що використання сорафенібу як препарату таргетної терапії в схемах комплексного лікування пацієнтів із НКР дозволяє досягти більшої виживаності пацієнтів.

2. Застосування комплексного лікування хворих на рак нирки з метастатичним ураженням кісток дозволяє досягти покращання функціональної активності прооперованої кінцівки, зменшити больовий синдром та завдяки цьому поліпшити якість життя даної категорії пацієнтів.