Газета «Новости медицины и фармации» 7 (538) 2015

Статья опубликована на с. 30-31 (Укр.)

Як діагностувати хворобу Фабрі

Перевірте кожного пацієнта, який має:

1) сімейний анамнез хвороби Фабрі або

2) помутніння рогівки («завитки») при дослідженні щілинною лампою.

За відсутності цих двох факторів проводьте тестування пацієнтів щодо наявності щонайменше двох із перерахованих нижче ознак.

1. Знижена пітливість (ангідроз або гіпогідроз).

2. Червоно-фіолетовий шкірний висип на нижній частині тіла (ангіокератоми).

3. Власна та/або сімейна історія ниркової недостатності.

4. Власна або сімейна історія «пекучого» або «гарячого» болю в руках і ногах, особливо під час лихоманок (акропарестезії).

5. Власна або сімейна історія зниження толерантності до фізичних вправ, непереносимості тепла або холоду.

6. Пацієнти зі спорадичним або не автосомно-домінантним (не по чоловічій лінії) успадкуванням нез’ясованої серцевої гіпертрофії.

Діагноз хвороби Фабрі підтверджується використанням комбінації біохімічних і молекулярних тестів (див. рис. 1 оригінального документу).

1. Хвороба Фабрі може бути підтверджена у чоловіків із дефіцитом альфа-галактозидази А (a-гал А), що найчастіше визначається в крові (лейкоцитах), і наявністю мутації в гені GLA, розташованому у хромосомі Xq22.1. Хоча в минулому низька активність a-гал А вважалась достатньою для діагностики хвороби у чоловіків, наявність алелі звичайного псевдодефіциту D313Y, що призводить до низької плазмової активності a-гал А і дещо зниженої ферментативної активності лейкоцитів, вказує, що діагноз хвороби Фабрі не може бути остаточно доведеним, доки хвороботворна мутація GLA не ідентифікована.

2. Визначення ензимної активності a-гал А не є надійним для діагностики хвороби Фабрі у жінок, тому що облігатні гетерозиготи мають різні рівні a-гал А, що можуть перекриватися рівнями ферментів, знайдених у здорових людей. У жінок підтвердження хвороби Фабрі потребує ідентифікації причинної мутації в гені GLA.

3. Біопсії серця або нирок не є необхідними для постановки діагнозу у цьому стані, хоча матеріали біопсії можуть свідчити про діагноз хвороби Фабрі в ураженого індивіда.

Пренатальна діагностика хвороби Фабрі можлива за допомогою амніоцентезу та ферментного і молекулярного тестування ворсинок хоріона, хоча в США зазвичай виконується тільки молекулярний тест. У відповідних центрах репродукції також доступна передімплантаційна генетична діагностика для сімей із відомою сімейною мутацією.

На сьогодні технічно можливий скринінг новонароджених на наявність хвороби Фабрі, і такі програми розпочато в Тайвані та США (штати Міссурі, Вашингтон та Іллінойс). В інших штатах, таких як Нью-Мексико і Нью-Джерсі, також були прийняті закони про початок скринінгу новонароджених на хворобу Фабрі, і таке тестування почнеться в найближчому майбутньому. Вживані методи призначені для обмеження помилкових і негативних результатів, але більшість з них заснована на ферментативному аналізі, що дозволяють діагностувати переважно хворобу у чоловіків та жінок з низьким вмістом ферменту. Хоча в даний час не має чітких рекомендацій, законодавчі органи кількох штатів визначились із скринінгом хвороби Фабрі. Метою обстеження новонароджених на хворобу Фабрі є раннє встановлення діагнозу, уникнення довготривалого діагностичного процесу, спостереження і лікування пацієнтів до розвитку необоротних ускладнень, визначення членів сім’ї, які є групою ризику щодо хвороби Фабрі. Питання, пов’язані з тестуванням, також стосуються ідентифікації інших постраждалих членів сім’ї. Обстеження новонароджених почалося в окремих штатах, тому питання про ведення дітей із хворобою Фабрі і терміни початку замісної ферментотерапії розширились.

Клінічне спостереження і участь відповідних медичних фахівців

Прогресуючий характер хвороби Фабрі вимагає принаймні щорічної оцінки і перегляду об’єму спостереження на основі клінічного та лабораторного аналізу відповідними медичними фахівцями. Керівні принципи для багатопрофільного ведення і замісної ензимотерапії були опубліковані як для дітей, так і для дорослих пацієнтів. Отже, як тільки встановлено діагноз хвороби Фабрі, рекомендуються такі кроки:

1. Звернення відповідних медичних працівників до спеціаліста з обміну речовин і за генетичною консультацією для обговорення діагнозу, оцінки ризику рецидиву, побудови детальної історії сім’ї (генеалогічного анамнезу), виявлення членів сім’ї, які мають відповідний ризик, та розробки комплексного моніторингу і плану лікування. Контактну інформацію для медичних працівників, досвідчених у лікуванні пацієнтів із хворобою Фабрі, можна знайти, звернувшись до Національного фонду хвороби Фабрі (National Fabry Disease Foundation).

2. Базові аналізи, що замовляються під контролем відповідних медичних фахівців згідно з віковою групою, включають:

— Загальний аналіз крові, кількість тромбоцитів, рівень креатиніну сироватки й азоту сечовини крові, глоботріаосилкерамід (GL3), дослідження щитоподібної залози, загальні тромбофілічні порушення згортання крові, а також загальноприйнятий біохімічний аналіз.

— Рутинне дослідження сечі.

— 24-годинне дослідження сечі на креатинін, швидкість клубочкової фільтрації та білок.

— Аналіз ранкової сечі на білок і креатинін.

— Електрокардіограму.

— 24-годинне холтерівське моніторування.

— Ехокардіограму та/або серцеву магнітно-резонансну томографію (МРТ).

— МРТ головного мозку або комп’ютерну томографію голови.

— Експертизу слуху.

— Офтальмологічне дослідження.

— Оцінку функції легень.

— Оцінку депресивних/тривожних станів.

3. Обговорення з відповідними медичними фахівцями замісної ензимотерапії. Підходи до лікування сильно розрізняються за рекомендованим початком ензимотерапії. Рішення про започаткування терапії має прийматися на основі клінічної оцінки відповідного фахівця з обміну речовин після аналізу базових досліджень у співпраці з пацієнтом або його сім’єю для неповнолітніх пацієнтів.

Рекомендації з генетичного консультування

Конкретні рекомендації з генетичного консультування, що стосуються питань хвороби Фабрі, охоплюють широке коло питань (див. табл. 2 оригінальних настанов).

Конкретні пункти для подальшого вивчення в ході спілкування із пацієнтом включають в себе:

1. Встановлення потреб пацієнта, пов’язаних із діагнозом хвороби Фабрі.

2. Виявлення ризику інших членів сім’ї на підставі складання детального родоводу та діагностичного тестування.

3. Роз’яснення спадкової природи та шляхів успадкування хвороби Фабрі.

4. Забезпечення попереднього та подальшого консультування щодо генетичного тестування, у тому числі питання небатьківства.

5. Логістика особистого та сімейного тестування (фермент, секвенування, тест на дуплікацію/делецію).

6. Обговорення послідовності прийняття рішень, пов’язаних із пренатальною діагностикою, оцінка психосоціальних питань.

7. Визначення відповідних ресурсних джерел

Ключові питання для обговорення цих тем при хворобі Фабрі:

1. Х-хромосомний тип успадкування притаманний для хвороби Фабрі, необхідність тестування ризику для членів сім’ї. У середньому у 5 членів сім’ї на кожного пробанда діагностується хвороба Фабрі. Обговорення має включати питання витлумачення батьківства, які можуть виникнути у зв’язку з тестуванням. Це захворювання слід називати Х-хромосомним розладом, а не Х-хромосомною рецесивною ознакою.

2. Клінічні прояви хвороби Фабрі притаманні чоловікам і жінкам. Жінки не є «просто носіями».

3. Хвороба Фабрі є прогресуючою і часто стає симптомною у дитинстві. Середній вік дебюту у чоловіків становить 6–8 років і 9 років у жінок, хоча час появи симптомів варіює від людини до людини навіть у межах однієї родини. Проте небезпечні для життя ускладнення в дітей є рідкісними.

4. Генетичне тестування є доступним, його обмеження відомі (наприклад, результат ферментного аналізу може бути нормальним у гетерозиготних жінок; процентний уміст активності ферменту залишкового a-гал А не корелює з клінічною тяжкістю, мутації часто не визначають тяжкість захворювання).

5. Існують проблеми, пов’язані з генетичним тестуванням хвороби Фабрі, такі як тестування «здорових» неповнолітніх і його страхові наслідки.

6. Тестування донорів нирок, особливо членів сім’ї, перед трансплантацією з приводу хвороби Фабрі.

7. Репродуктивні опції, включаючи пожертвування гамет, пренатальну діагностику та передімплантаційну діагностику.

8. Тератогенний ризик часто вживаних ліків при хворобі Фабрі, таких як Dilantin, карбамазепін (Tegretol) і інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) під час вагітності.

9. Проблеми, пов’язані з дотриманням довічного режиму лікування шляхом інфузійної терапії, у тому числі: перехід від отримання медичної допомоги за допомогою батьківської опіки до моменту дорослішання (самостійності) пацієнта, питання страхування, реалістичні очікування ефективності лікування, постійна потреба в супутніх процедурах та моніторингу, можливе збільшення ваги.

10. Визначайте потенціальну токсикоманію; біль може бути однією з найбільш виснажливих особливостей хвороби Фабрі і можуть виникати проблеми зі зловживанням психоактивними речовинами як формою самолікування.

11. Визначайте питання сексуальності. Чоловіки і жінки з хворобою Фабрі можуть мати сумніви з приводу вигляду тіла, інтимності і сексуальності. Наприклад, уражені особи можуть бути збентежені наявністю ангіокератом в інтимних ділянках. Хронічний біль і втома, еректильна дисфункція також можуть сприяти труднощам і проблемам в інтимній близькості.

12. Розгляньте варіанти ведення і профілактики, направлення до фахівців у разі необхідності.

13. Помилковий діагноз, пов’язаний із малим віком пацієнта, не повинен викликати недовіру до фахівців у галузі охорони здоров’я.

14. Обговорення збільшення рівня депресії, тривоги, адаптивних функціональних розладів (здатність функціонувати в повсякденному житті і підтримувати стосунки), притаманних хворобі Фабрі.

15. Обговорення унікальних психологічних проблем, пов’язаних саме з хворобою Фабрі. Загальні психосоціальні питання у зв’язку з діагнозом хвороби Фабрі схожі на ті, що пов’язані з діагнозом інших хронічних генетичних порушень (наприклад, занепокоєння, гнів, горе, заперечення, провина, безнадійність, вплив на самооцінку, самоідентифікація, зміна стосунків із родиною). Хронічний характер цього стану може впливати на відносини. Існує більш високий рівень безробіття і самогубств.

Переклад : Д. Іванов, М. Іванова

Пройти тестовое задание к симпозиуму