Газета «Новости медицины и фармации» 20(228) 2007

Данная работа посвящена применению антибактериальных препаратов у детей. Антибиотики являются одними из наиболее широко используемых медикаментов в педиатрической практике, при этом чаще всего их назначают по поводу среднего отита [1]. В связи с резко увеличивающимся ростом резистентности микроорганизмов к антибиотикам в последние годы прилагается много усилий для разработки рекомендаций по рациональному их применению, вследствие чего в США снизилась частота назначения антибактериальных средств у детей [1, 2]. Наряду с этим недавно проведенные изменения в законодательстве относительно проведения клинических исследований новых препаратов гарантируют получение большего количества информации о применении новых медикаментов у детей. Данные тенденции могут привести к снижению частоты появления резистентных микроорганизмов и более обоснованному использованию антибактериальных агентов в педиатрии.

В этой статье приводятся данные об особенностях применения антибиотиков у детей. Первая часть посвящена принципам фармакокинетики и фармакодинамики в детской популяции. Далее обсуждаются наиболее часто употребляемые в педиатрической практике антибактериальные препараты.

Фармакокинетика и фармакодинамика антибиотиков у детей

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики ряда антибактериальных препаратов являются ключевыми факторами, определяющими их эффективность. Они должны учитываться при выборе препарата, особенно при назначении детям. Фармакокинетика характеризует всасывание, распределение и выведение препарата, а фармакодинамика — его эффекты, активность или токсичность. К факторам, влияющим на эти параметры, относят гестационный и хронологический возраст, особенности основной и сопутствующей патологии, лекарственные взаимодействия и тканевое распределение. Наряду с этим особенности бактерицидного/бактериостатического действия могут влиять на эффективность некоторых антибиотиков. Существует два основных типа бактерицидного действия антибактериальных средств. Влияние на бактерии таких антибиотиков, как аминогликозиды и фторхинолоны, является концентрационно-зависимым, то есть более высокие концентрации препарата способствуют уничтожению бактерий в большей степени. Такие антибиотики, как β-лактамы, ванкомицин, клиндамицин и макролиды, демонстрируют времязависимую эффективность, то есть чем более продолжительное время сохраняется концентрация выше минимальной подавляющей концентрации (МПК), тем больше эффективность бактериальной эрадикации [3].

Возрастные факторы

Фармакокинетика и фармакодинамика антибиотиков зависит от возраста и этапа развития педиатрического пациента. Изменения печеночной и почечной функций, связанные с ростом и развитием ребенка, в том числе приводят к изменениям метаболизма препаратов. Вместе с тем различия в содержании тканевой и межтканевой жидкости, а также в площади поверхности тела обусловливают различное распределение препарата в средах организма [4]. Период новорожденности является великолепным примером влияния этих различий на дозирование определенных антибактериальных препаратов (табл. 1).

Вследствие незрелости экспрессии печеночных ферментов при рождении экскреция билирубина у новорожденных снижена, что приводит к повышению содержания у них неконъюгированного билирубина. Некоторые антибактериальные средства (например, цефтриаксон и сульфаниламиды) могут провоцировать увеличение билирубинемии вследствие «вытеснения» билирубина из связанного с альбумином состояния. Из-за риска билирубиновой энцефалопатии и развития ядерной желтухи от применения этих препаратов у новорожденных с гипербилирубинемией следует воздержаться.

Сниженная гломерулярная фильтрация и тубулярная секреция существенно влияют на почечный клиренс ряда антибиотиков. β-лактамы, ванкомицин и аминогликозиды являются примером таких препаратов и требуют корректировки дозы и частоты введения. Поэтому нередко необходим мониторинг ренальной функции и концентраций антибиотиков в сыворотке.

Особенности основного заболевания

Некоторые хронические заболевания могут повлиять на фармакокинетику и фармакодинамику препарата. Например, у больных муковисцидозом наблюдается увеличение объема распределения лекарства и более быстрая элиминация антибиотиков, часто применяемых при этом заболевании. Так, β-лактамы, аминогликозиды и хинолоны демонстрируют измененную фармакокинетику в данной группе пациентов по сравнению с лицами без муковисцидоза.

Лекарственные взаимодействия

Назначение некоторых препаратов совместно с антибиотиками может изменить сывороточные концентрации обоих препаратов. Например, взаимодействие макролидов с теофиллином влияет на печеночный метаболизм, что приводит к повышению уровней теофиллина и риску развития токсичности. Макролиды также снижают экскрецию карбамазепина, циклоспорина, варфарина и ингибиторов протеаз [5].

Особые токсические эффекты у детей

Тетрациклины могут замедлять рост костной ткани и приводить к окрашиванию зубов у детей младших возрастных групп, поэтому их обычно не используют в возрасте до 8 лет. Несмотря на это, антибиотики тетрациклинового ряда могут использоваться при лечении пятнистой лихорадки скалистых гор (rocky mountain spotted fever) или эрлихиоза в любом возрасте ввиду их высокой эффективности в отношении соответствующих патогенов [6]. Установлено, что обозначенные выше побочные эффекты являются дозозависимыми и кумулятивными, поэтому вероятность развития серьезной токсичности при лечении клещевых инфекций тетрациклинами достаточно невелика. Среди препаратов тетрациклинового ряда доксициклин более предпочтителен для применения у детей, так как неинтенсивно связывается с кальцием.

β-лактамные антибиотики

β-лактамные антибиотики являются основной составляющей арсенала антибактериальных препаратов, применяемых в педиатрии. Данные препараты хорошо переносятся, являются безопасными и весьма эффективными по отношению к большинству бактериальных микроорганизмов, с которыми сталкивается педиатр в своей практике.

Пенициллины

Пенициллины остаются препаратами выбора при многих инфекциях у детей. Растущая резистентность ограничивает использование природных пенициллинов. Однако создание пенициллинов с расширенным антимикробным спектром, пенициллиназоустойчивых производных и комбинаций пенициллинов с ингибиторами β-лактамаз позволило продолжить широкое применение пенициллинов.

Пенициллин G и пенициллин V остаются препаратами первой линии при инфекциях, вызванных чувствительными стрептококками, включая фарингит, вызванный стрептококком группы А. Наряду с этим природные пенициллины являются препаратами выбора при сифилисе, менингококковой инфекции, листериозе, а также при неонатальной инфекции, вызванной стрептококком группы В.

Стафилококки, например Staphylococcus aureus, развили резистентность к естественным пенициллинам путем продукции пенициллиназ. Устойчивые к разрушению пенициллиназами полусинтетические пенициллины были созданы путем добавления ацильного радикала к β-лактамному кольцу. Эта группа антибиотиков, представленная такими пенициллиназорезистентными препаратами, как оксациллин, нафциллин, диклоксациллин и метициллин, в силу ряда обстоятельств имеет ограниченное применение в практике. Например, метициллин редко используется в связи с высокой частотой развития интерстициального нефрита при его применении [7]. Диклоксациллин имеет превосходную биодоступность при пероральном приеме, однако обладает плохими органолептическими свойствами. Распространение метициллинрезистентных штаммов S. aureus (MRSA), которые устойчивы также к другим полусинтетическим пенициллинам, тоже ограничивает широкое применение этих препаратов [8, 9]. Коагулазонегативные стафилококки, главные патогены в неонатологических реанимационных отделениях, также преимущественно резистентны к перечисленным выше антибактериальным средствам.

Аминопенициллины (ампициллин и амоксициллин) были синтезированы как антибиотики с расширенным спектром действия, включающим, кроме прочего, грамотрицательные бактерии и энтерококки. Изначально аминопенициллины были активны в отношении таких грамотрицательных бактерий, как Escherichia coli, Proteus spp., Salmonella и не продуцирующий β-лактамазу Haemophilus influenzae. Однако в связи с изменением профиля чувствительности к аминопенициллинам во многих географических регионах они перестали быть препаратами первой линии при лечении ряда инфекций, вызванных данными микроорганизмами. Например, ампициллин больше не является терапией первого выбора при сальмонеллезном гастроэнтерите или инфекции мочевой системы, вызванной E. coli, за исключением ситуаций, когда чувствительность к нему подтверждена микробиологически. Резистентность многих штаммов S. pneumoniae к пенициллинам существенно выросла из-за выработки пенициллинсвязывающих протеинов. Однако увеличение дозы аминопенициллинов приводит к повышению сывороточных концентраций препарата, превышающих МПК, что дает необходимый бактерицидный эффект [10]. Например, применение амоксициллина в дозе 80–100 мг/кг/сут. за три приема вместо 40 мг/кг/сут. будет более эффективным при лечении среднего отита или синусита, вызванного пенициллинустойчивыми штаммами S. pneumoniae. Амоксициллин имеет лучшую биодоступность в сравнении с ампициллином при пероральном приеме и является препаратом выбора в случае необходимости применения аминопенициллинов per os. Из-за лучшего всасывания и более удобного применения многие врачи предпочитают использовать амоксициллин вместо пероральных форм пенициллина при лечении стрептококкового фарингита или для профилактики инфекционного эндокардита при проведении инвазивных манипуляций (например, при экстракции зубов) у пациентов высокого риска.

Наряду с аминопенициллинами были синтезированы другие группы пенициллинов с расширенным спектром действия — карбоксипенициллины и уреидопенициллины. Побочные эффекты, присущие только этим двум группам антибактериальных препаратов, включают гипокалиемию и гипернатриемию. В основном эти препараты назначаются в педиатрии для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa. Карбоксипенициллины представлены карбенициллином и тикарциллином. Карбенициллин был создан подобно ампициллину — путем замещения аминогруппы карбоксильной группой. Дополнительная модификация карбенициллина различными радикалами позволила синтезировать тикарциллин. По сравнению с ампициллином оба препарата имеют антипсевдомонадную активность (тикарциллин в большей степени) и более выраженное действие в отношении других грамотрицательных бактерий. Однако аминопенициллины в сравнении с карбоксипенициллинами сохраняют большую активность в отношении энтерококков.

Уреидопенициллины, включающие мезлоциллин, азлоциллин и пиперациллин, также обладают высокой активностью в отношении аэробных грамотрицательных возбудителей, включая синегнойную палочку. Они были синтезированы путем добавления ацильной боковой цепи к ампициллину, благодаря чему имеют меньше побочных эффектов и активны против Enterococcus spp. Пиперациллин имеет также дополнительную пиперазиновую группу. Это наиболее часто используемый препарат в данном классе.

Резистентность к пенициллинам реализуется множеством различных механизмов. Основной из них — это продукция β-лактамаз. Их инактивация может быть достигнута с помощью применения ингибиторов β-лактамаз, которые необратимо связываются с данными энзимами, что предотвращает гидролиз пенициллинов. Комбинирование ингибиторов β-лактамаз с некоторыми пенициллинами расширило возможности выбора антибактериальных препаратов в педиатрической практике. Амоксициллин/клавуланат (Аугментин) является наиболее часто используемым препаратом подобного рода у детей. Он имеет дополнительную активность в отношении S. aureus, β-лактамазопродуцирующего H. influenzae и многих анаэробов. Это превосходный препарат для лечения среднего отита, синуситов.

Новая форма препарата с более высоким содержанием амоксициллина позволяет использовать амоксициллин/клавуланат для лечения инфекций, вызванных штаммами S. pneumoniae с повышенной устойчивостью к аминопенициллинам. В одном из исследований установлено, что применение амоксициллина/клавуланата в высокодозовом режиме приводило к эрадикации 98 % (в том числе 91 % пенициллинрезистентных) штаммов S. pneumoniae у детей с острым средним отитом [11]. Количество гастроинтестинальных побочных эффектов, ассоциированных с применением клавуланата, не отличалось от такового у первоначальной лекарственной формы [11, 12]. Кроме того, амоксициллин/клавуланат (Аугментин) является прекрасным выбором для лечения инфекций нижних дыхательных путей, при многих инфекционных патологиях кожи и мягких тканей, а также эффективен при укусах животных.

Другие комбинированные препараты имеют ограниченное применение в педиатрии. Ампициллин/сульбактам — парентеральный препарат, разрешенный для применения у детей 1 года и старше. Его спектр активности сходен с таковым у амоксициллина/клавуланата. Препарат показан при тонзиллите и лимфадените, пневмонии и инфекции мочевой системы. Он был успешно использован у детей с бактериальным менингитом, хотя его бактерицидная активность уступает цефтриаксону [13, 14]. Он также эффективен при лечении костно-суставных инфекций у детей [15]. Тикарциллин/клавуланат также разрешен для использования у детей, кроме того, имеется опыт успешного эмпирического применения при фебрильной нейтропении [16, 17]. Безопасность и эффективность пиперациллина/тазобактама не установлена для детской популяции.

Цефалоспорины

Цефалоспорины I поколения

Два наиболее часто используемых в педиатрической практике препарата цефалоспоринов I поколения — цефазолин (для парентерального применения) и цефалексин (для применения per os). Они преимущественно используются при инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных стрептококками и чувствительными штаммами S. aureus. Данные препараты также эффективны (в более высоких дозах) при лечении инфекций костей и суставов у детей. Оба средства доказали свою безопасность и эффективность у детей.

Цефалоспорины II поколения

Цефалоспорины II поколения имеют более широкий спектр активности, включая грамотрицательные бактерии. За исключением цефокситина и цефотетана, они не очень активны в отношении анаэробов. К тому же представители этого поколения цефалоспоринов плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Исключением является цефуроксим (существуют доказательства его проникновения в центральную нервную систему), однако его применение при лечении бактериального менингита сопровождалось более поздним эффектом по сравнению с цефтриаксоном и более высокой частотой ототоксичности [18]. Наряду с формой для парентерального применения существует также цефуроксим для перорального использования (цефуроксим аксетил — зиннат), который можно назначать детям от 2 месяцев. Данный препарат показан при лечении фарингита, среднего отита и инфекций нижних дыхательных путей, мягких тканей, мочевой системы.

Другими пероральными цефалоспоринами II поколения являются цефаклор и цефпрозил. Применение цефаклора, однако, связано с развитием ряда побочных эффектов, ограничивающих его использование в педиатрии [19]. Цефпрозил имеет спектр активности, подобный таковому у цефуроксима аксетила.

Цефалоспорины III поколения

Наиболее широко используемые у детей цефалоспорины III поколения для парентерального применения — цефтриаксон, цефотаксим и цефтазидим — имеют большую активность в отношении Enterobacteriaceae по сравнению с цефалоспоринами II поколения. Они активны в отношении пенициллинрезистентного S. pneumoniae, Haemophilus, Neisseria, и Moraxella spp. и не активны в отношении энтерококков, Bacteroides и Listeria. Эти препараты по антистафилококковой активности, однако, уступают другим поколениям цефалоспоринов и полусинтетических пенициллинов. Цефтриаксон удобен для применения, так как требует однократного внутримышечного или внутривенного введения при большинстве инфекций. Хорошее связывание цефтриаксона с альбумином может приводить к «вытеснению» билирубина, поэтому его не используют у новорожденных с гипербилирубинемией. Цефтриаксон создает высокую пиковую концентрацию в сыворотке и высокоэффективен против большинства резистентных инфекций, вызванных S. pneumoniae. Однако с учетом роста количества малочувствительных штаммов микроорганизмов при эмпирическом лечении бактериального менингита рекомендуется комбинирование цефалоспорина III поколения с ванкомицином. Другие препараты в сочетании с цефалоспоринами III поколения также могут быть эффективными [20]. Цефотаксим обладает аналогичным с цефтриаксоном спектром действия и не имеет ограничений для применения у новорожденных. Цефтазидим является единственным цефалоспорином III поколения, к которому может быть чувствительна синегнойная палочка. В целом препараты этой группы переносятся хорошо. Как и при использовании других β-лактамов, возможно развитие агранулоцитоза, тромбоцитопении, псевдомембранозного колита и реакций гиперчувствительности. Применение цефтриаксона также может быть сопряжено с появлением обратимого билиарного сладжа и в редких случаях — фатальной гемолитической анемии [21, 22].

Препаратами данного класса для перорального применения являются цефподоксим, цетибутен, цефдинир и цефиксим. Цефподоксим удобен для дозирования (один или два раза в сутки), однако обладает неприятным вкусом. Цефдинир имеет более широкий спектр действия, сравнимый с цефалоспоринами I поколения по влиянию на S. aureus и стрептококки. Он назначается 2 раза в сутки и имеет приятный вкус. Цефтибутен — также пероральный цефалоспорин III поколения со спектром действия, как у цефподоксима. Он разрешен для применения при синуситах и среднем отите у детей от шести месяцев. Пероральные цефалоспорины II и III поколений мало эффективны в случаях инфекций, вызванных умеренно или высоко резистентными к пенициллину пневмококками.

Цефалоспорины IV поколения

Цефалоспорины IV поколения представляют собой двуполярные ионные структуры, являющиеся слабыми индукторами выработки β-лактамаз. Они также имеют низкую аффинность к β-лактамазам и более быстро проникают в грамотрицательные бактерии. Считается, что это ограничивает рост резистентности грамотрицательных микроорганизмов к данным препаратам. Цефепим является единственным одобренным антибактериальным препаратом этого поколения. Он высоко а ктивен в отношении грамположительных бактерий, включая метициллинчувствительный S. aureus, β-гемолитический стрепто кокк и некоторые коагулазонегативные стафилококки. Он также обладает наивысшей активностью среди всех цефалоспоринов в отношении пенициллин-резистентных пневмококков и очень высокой активностью против H. influenzae, Neisseria spp., Pseudomonas spp. и Enterobacteriaceae [23, 24]. В недавнем сообщении о результатах программы антимикробного мониторинга SENTRY представлены данные о том, что 10 % штаммов P. aeruginosa резистентны к цефепиму [25]. Данная программа также продемонстрировала, что цефепим сохраняет свою активность против AmpC β-лактамаз, хотя в нескольких других исследованиях цефепим был менее активен, чем карбапенемы, в отношении бактерий, продуцирующих широкий спектр β-лактамаз [26–29].

Цефепим одобрен для применения у детей 2 месяцев и старше. Он показан для лечения фебрильной нейтропении, пневмонии, инфекций кожи и мягких тканей, а также мочевой системы. Он хорошо проникает в ткани, включая мозговые оболочки. Кроме того, препарат также продемонстрировал сравнимую с цефтазидимом безопасность и эффективность при монотерапии нейтропенической лихорадки у детей с онкологической патологией [30, 31]. Побочными эффектами, описанными при использовании цефепима, являются головная боль, желудочно-кишечные проявления, местные реакции и сыпь, появляющиеся у менее 2 % пациентов. Более серьезными побочными эффектами могут быть энцефалопатия и судороги.

Карбапенемы

Основная структура этих препаратов подобна пенициллину. Однако их высокая эффективность может быть объяснена некоторыми структурными особенностями. Например, алкил-тиоловая боковая цепь дает карбапенемам антисинегнойную активность, а благодаря наличию гидроксиэтиловой боковой цепи они нечувствительны к большинству β-лактамазных фермен тов. Карбапенемы имеют наиболее широкий антибактериальный спектр среди всех применяемых сегодня антибиотиков. Они активны против грамположительных бактерий (за исключением метициллинрезистентного стафилококка) и Enterococcus faecium, многих анаэробных и грамотрицательных возбудителей, включая продуцирующих широкий спектр β-лактамаз. Показательно, что из 10 сравнивавшихся антибактериальных препаратов меропенем продемонстрировал наибольшую активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов. К тому же в одном из исследований установлено, что в течение последних нескольких лет наблюдается увеличение количества меропенемчувствительных штаммов P. aeruginosa [32].

Первым карбапенемом, разрешенным для применения у взрослых, был имипенем/циластатин. Ограниченный опыт применения у детей и развитие судорог при лечении менингита не дает возможности широко применять его в педиатрической практике [33].

Меропенем разрешен для применения у детей с 3 месяцев жизни. Он обладает большей антипсевдомонадной активностью, чем имипенем, однако менее активен в отношении грамположительных возбудителей. Возможно применение этого препарата при менингите, фебрильной нейтропении, пневмонии, внутриабдоминальных инфекциях, а также инфекциях кожи и костно-суставной системы. У детей меропенем остается препаратом выбора при наличии бактерий, продуцирующих широкий спектр β-лактамаз, а также продуцирующих AmpC β-лактамазы. Применение карбапенемов должно быть ограничено случаями наиболее серьезных инфекций ввиду того, что их использование ассоциируется с существенным ростом количества полирезистентных микроорганизмов [34, 35].

Монобактамы

Последними представителями β-лактамов являются монобактамы. Азтреонам — это единственный существующий моноциклический β-лактам. Из-за особенностей своей структуры он связывается преимущественно с пенициллинсвязывающими протеинами грамотрицательных бактерий. Спектр его противомикробной активности сходен с аминогликозидами. Он достаточно высоко активен в отношении грамотрицательных возбудителей, включая P. aeruginosa. Грамположительные бактерии и анаэробы резистентны к азтреонаму.

Азтреонам можно применять у детей с 9-го месяца жизни [37]. Показания к его назначению включают инфекции нижних дыхательных путей, мочевой системы, септицемию и внутриабдоминальные инфекции, вызванные чувствительными к данному препарату возбудителями. Азтреонам является альтернативой аминогликозидам в сочетании с другими антибиотиками ввиду его меньшей нефро- и ототоксичности. Наконец, в ряде случаев он может быть заменой β-лактамам, потому что только 1 % лиц с аллергией к β-лактамам имеют гиперчувствительность к азтреонаму [38].

Макролиды

Эритромицин является природным макролидом. Он имеет плохую биодоступность и много гастроинтестинальных побочных эффектов. Структурные модификации этого вещества позволили синтезировать соли эритромицина с лучшими показателями биодоступности. Дальнейшие модификации привели к появлению новых макролидов, таких как азитромицин и кларитромицин, которые лучше переносятся и более удобно дозируются. В прошлом эритромицин был основным альтернативным препаратом у детей с аллергией на пенициллин при стрептококковом фарингите, синусите и остром среднем отите. В последнее время наблюдается рост резистентности к макролидам у S. pneumoniae и H. influenzae [39]. К тому же азитромицин не продемонстрировал преимуществ в сравнении с плацебо при лечении острого среднего отита, вызванного пенициллинрезистентными бактериями [40].

Макролиды активны в отношении чувствительных штаммов Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pyogenes, а новые макролиды еще и против Haemophilus influenzae. Азитромицин обладает наибольшей грамотрицательной активностью среди всех макролидов и эффективнее других против Shigella и Salmonella [41, 42]. Эритромицин использовался в качестве препарата первой линии при лечении коклюша и хламидийной инфекции у новорожденных. Однако была отмечена связь между его применением и увеличением частоты развития гипертрофического пилоростеноза, в связи с чем многие врачи предпочитают назначать азитромицин вместо эритромицина [43, 44]. Из-за медленного высвобождения из тканей азитромицина имеет длительный период полувыведения. Пятидневный курс азитромицин или семидневный курс кларитромицина лучше переносится и сопоставим по эффективности с применением эритромицина на протяжении 14 дней при лечении коклюша [46]. Подвержены воздействию макролидов такие атипичные патогены, как Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp., Chlamydia spp., Ureaplasma urealyticum и Listeria spp. Кларитромицин и азитромицин активны против многих нетуберкулезных микобактерий.

Таким образом, макролиды имеют достаточно ограниченное использование при большинстве бактериальных инфекций в педиатрической практике, за исключением фарингита, вызванного β-гемолитическим стрептококком группы А. У детей с острым средним отитом, синуситами или внебольничной пневмонией маловероятно инфицирование атипичной флорой. Использование макролидов у детей с перечисленной патологией должно ограничиваться случаями аллергии к пенициллинам. Несмотря на это, они остаются превосходными антибактериальными средствами против атипичных микроорганизмов. Новые макролиды имеют более широкий спектр действия, более удобное дозирование и могут применяться парентерально (азитромицин и кларитромицин).

Линкозамиды

Клиндамицин является полусинтетическим ингибитором синтеза протеинов. Он активен в отношении грамположительных и анаэробных бактерий, однако аэробные и грамотрицательные микроорганизмы к нему не чувствительны. Клиндамицин хорошо проникает в жидкости, ткани и кости. Высокая частота развития антибиотикассоциированного псевдомембранозного колита ограничивает его применение в последние годы. Тем не менее использование клиндамицина в некоторых ситуациях становится более частым из-за роста количества внегоспитальных инфекций, вызванных метициллинрезистентными микроорганизмами. В ряде сообщений указывается, что чувствительность их к клиндамицину превышает 90 % [47–49]. Клиндамицин также эффективен при лечении детей с инвазивными формами заболеваний, вызываемыми этими патогенами [50]. С учетом того что частота штаммов метициллинрезистентного стафилококка достигает 50 % всех S. aureus во многих популяциях, клиндамицин может стать препаратом первой линии при эмпирическом лечении инфекций, предположительно вызванных стафилококками.

Аминогликозиды

Аминогликозиды являются бактерицидными ингибиторами белкового синтеза. Они преимущественно используются при лечении грамотрицательных бактериальных инфекций. Активность аминогликозидов в отношении грамположительных бактерий ограничена, однако они обладают некоторой активностью против S. aureus и действуют синергично против энтерококков при совместном назначении с пенициллинами или ванкомицином. В педиатрии аминогликозиды остаются ключевыми препаратами при грамотрицательном неонатальном сепсисе, осложненных инфекциях мочевой системы, инфекциях при муковисцидозе и эмпирическом лечении фебрильной нейтропении. Три наиболее часто используемых у детей аминогликозидов представлены гентамицином, тобрамицином и амикацином. В целом тобрамицин имеет большую антипсевдомонадную активность, а амикацин более активен в отношении резистентных грамотрицательных возбудителей. Амикацин и редко стрептомицин используются при стартовой терапии туберкулеза у детей, они также активны против других микобактерий.

Ототоксичность и нефротоксичность являются наиболее значимыми побочными эффектами. В исследованиях, однако, не удалось продемонстрировать устойчивую корреляцию между применением аминогликозидов и снижением слуха у детей [51–53]. Несмотря на это, общепринятым подходом является оценка слуха у пациентов, длительно принимающих аминогликозиды. Риск нефротоксичности у детей также был продемонстрирован как низкий [54]. В связи с тем что аминогликозиды — это концентрационнозависимые антибиотики, их бактерицидный эффект зависит от создания адекватной пиковой концентрации. В исследованиях у взрослых были доказаны преимущества по эффективности и безопасности однократного применения аминогликозидов. Однако для подобных рекомендаций в педиатрической практике требуется проведение специальных исследований у детей [55, 56].

Гликопептиды

Ванкомицин относится к классу гликопептидов, которые активны преимущественно против грамположительных бактерий. Он ингибирует синтез бактериальной стенки. В целом ванкомицин хорошо переносится, однако описаны гастроинтестинальные побочные эффекты, гипотензия и сердечно-сосудистые нарушения при быстром введении, кожные реакции, тромбофлебит и, редко, ототоксичность. Синдром красного человека (то есть гипотензия в сочетании с гиперемией лица, шеи и груди) — это еще одно побочное явление, встречающееся при быстром введении ванкомицина. Подобные проявления являются, вероятно, гистаминзависимыми и купируются введением антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов, а также снижением скорости инфузии. Ванкомицин чаще других антибактериальных препаратов используется при инфекциях, вызванных метициллинрезистентным стафилококком, коагулазонегативными стафилококками, ампициллинрезистентными энтерококками, а также Bacillus и Corynebacterium spp. Ванкомицин стал одним из важнейших антибактериальных препаратов, используемых в комбинации с другими антибиотиками: 1) для стартовой терапии ряда внутрибольничных инфекций за счет активности в отношении коагулазо-негативных стафилококков; 2) для лечения бактериального менингита, поскольку обладает активностью против пенициллинрезистентного S. pneumoniae; 3) в некоторых случаях фебрильной нейтропении, вызванной зеленящим стрептококком [58]. Перорально ванкомицин может использоваться при лечении псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile. Однако такой подход применяется только в случае неуспешного лечения метронидазолом в качестве препарата первого ряда, чтобы избежать селекции ванкомицинрезистентных энтерококков [59]. Важно строго придерживаться показаний к назначению ванкомицина во избежание роста устойчивости микроорганизмов к данному препарату. К сожалению, в Соединенных Штатах наблюдается увеличение частоты ванкомицинрезистентных штаммов энтерококков, а в последнее время и появление ванкомицинрезистентных штаммов S. aureus [60, 61].

Новые препараты: оксазолидиноны и стрептограмины

На сегодняшний день достаточно распространены полирезистентные штаммы микроорганизмов, такие как ванкомицинрезистентные энтерококки. В связи с этим создаются новые антибактериальные препараты, активные в отношении таких возбудителей. Дальфопристин/квинупристин — стрептограмин, одобренный для применения у пациентов старше 16 лет. Он активен в отношении метициллинрезистентного стафилококка, коагулазонегативных стафилококков, пенициллинрезистентных пневмококков и ванкомицинрезистентного E. faecium, однако неактивен в отношении Enterococcus faecalis. Дальфопристин/квинупристин используется парентерально. К побочным эффектам относят локальные реакции в месте введения, тошноту и рвоту, диарею, головную боль, миалгию и артралгию.

Другая группа новых препаратов, активных против мультирезистентных возбудителей — оксазолидиноны. Линезолид является единственным представителем данного класса. Он разрешен к применению у детей, имеются данные о безопасном его применении на первом году жизни [62]. Идут разработки оксазолидинонов с большей антиграмотрицательной и антимикобактериальной активностью. Хотя линезолид — новый препарат, уже описаны резистентные штаммы Enterococcus spp. [63]. Эффективность данных препаратов должна быть сохранена путем ограничения их использования — только в ситуациях полирезистентных патогенов.

Хинолоны

Фторхинолоны являются дериватами налидиксовой кислоты. Они ингибируют репликацию ДНК путем связывания бактериальной топоизомеразы и имеют широкий спектр действия, охватывающий грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, включая пенициллинустойчивые пневмококки, метициллинрезистентные стафилококки, Enterobacteriaceae, M. catarrhalis, β-лактамазопродуцирующий H. influezae, Shigella, Salmonella и Neisseria spp. Они также активны в отношении синегнойной палочки, наибольшая активность среди всех фторхинолонов — у ципрофлоксацина. Атипичные микроорганизмы (микоплазма, хламидия, легионелла, уреаплазма) и штаммы микобактерий также чувствительны к фторхинолонам.

Эти препараты не разрешены для применения у детей. Это ограничение связано с риском развития хинолонассоциированных артропатий, обнаруженных в доклинических исследованиях. Тем не менее эти препараты при необходимости иногда используются в педиатрической практике. В США ежегодное количество назначений ципрофлоксацина у пациентов в возрасте младше 18 лет достигает 150 000, из них 20 % — у детей младше 1 года [67]. Комитет по инфекционным болезням Американской академии педиатров очертил клинические ситуации, в которых фторхинолоны могут использоваться у детей: бронхолегочные инфекции на фоне муковисцидоза, осложненные инфекции мочевой системы, хронический гнойный средний отит, полирезистентные грамотрицательные бактериальные инфекции на фоне иммуносупрессии, сальмонеллез и шигеллез, вызванные резистентными штаммами, а также резистентный к лечению туберкулез [68]. Накоплено достаточно данных о безопасном использовании этих препаратов (преимущественно ципрофлоксацина) у детей. Единичные наблюдения и ретроспективные когортные исследования, в основном у детей с муковисцидозом, не продемонстрировали связи с развитием необратимой артропатии [69, 70]. Однако важно понимать, что использование фторхинолонов в педиатрии должно быть ограничено для сохранения их эффективности как препаратов резерва.

Выводы

Антибактериальные препараты относятся к одним из наиболее часто назначаемых лекарственных средств в педиатрической практике. Их правильное использование требует знания фармакокинетики, фармакодинамики и токсического профиля. В целом переносимость детьми антибиотиков достаточно хорошая. К назначению антибактериальных средств нужно подходить с осторожностью для сохранения их эффективности у детей. Предполагается, что арсенал антибиотиков, разрешенных для применения в педиатрии, будет расширяться.

По материалам Infect. Dis. Clin N. Am. — 2004. 18 513-531