Газета «Новости медицины и фармации» 8 (539) 2015

Статья опубликована на с. 3-4 (Укр.)

Тому метою нашої роботи стало проведення паралелей між двома дослідженнями, проведеними на кафедрі з інтервалом близько 40 років, — «Діагностика та лікування прихованих форм цукрового діабету при коронарному атеросклерозі у чоловіків» (Халецький М.Є., 1975, науковий керівник — проф. С.Ф. Олійник) та «Особливості перебігу та лікування ішемічної хвороби серця у пацієнтів з порушеннями гомеостазу глюкози та дисліпідеміями» (Королюк О.Я., 2013, науковий керівник — проф. О.М. Радченко) з аналізом прогресу та зміни наших поглядів на цю проблему. Про те, що дослідження М.Є. Халецького (1975) залишається актуальним, може свідчити факт, що у 2004 р. на його результати посилалась у своїй дисертаційній роботі Н.С. Сидорова («Діагностика та терапія ранніх стадій діабетичної енцефалопатії», м. Санкт-Петербург) [13]. Отримані результати є актуальними і з терапевтичної точки зору.

Огляд літератури 40-річної давності переконливо показав, що у хворих з атеросклеротичним ураженням спостерігалась більша частота порушень вуглеводного обміну: приховані форми ЦД були виявлені у 47,3 % випадків з 260 хворих на атеросклероз, причому частота їх зростала з віком хворих та вираженістю атеросклерозу [14, 15]. За сучасними поглядами на стадійність порушень вуглеводного метаболізму, всі форми ЦД проходять стадію порушення гомеостазу глюкози — стану, коли рівень глікемії перевищує норму, але ще не відповідає критеріям ЦД. Крім нормальної регуляції обміну глюкози (НРГ), розрізняють порушення глікемії натще (ПГН), порушення толерантності до глюкози (ПТГ) та їх поєднання — комбіноване предіабетичне порушення (КПП) (рис. 1), яке виявляють у 20–25 % осіб з ПТГ та приблизно в половині випадків ПГН. У 2011 р. в Україні налічувалося 3 млн 862 тис. осіб з ПТГ, тоді як показники поширеності ПГН відсутні [17]. Наші дослідження показали, що у хворих з предіабетичними порушеннями вуглеводного обміну (ПТГ і КПП) виявлені клінічні особливості ІХС, зокрема частий розвиток гострого коронарного синдрому, супутній атеросклероз периферичних артерій, тяжка серцева недостатність, знижена толерантність до фізичного навантаження, множинне ураження коронарних артерій, ускладнений перебіг інфаркту міокарда; а у жінок — більш ранній дебют хвороби [8].

Ретельний аналіз клінічних особливостей виявив ще одну ознаку, яка поєднує атеросклероз з порушеннями вуглеводного обміну, — стеатоз печінки (у 75 %). У третині випадків стеатоз печінки супроводжувався порушенням печінкового кліренсу інсуліну, що асоціювалося зі збільшенням частоти гострого коронарного синдрому та тяжкої серцевої недостатності ІІІ–IV функціонального класу (ФК) [11].

Крім того, виявлені певні особливості стану серця залежно від характеру порушення вуглеводного метаболізму. Так, при ПТГ і КПП частіше виявлялося ремоделювання лівого шлуночка з дилатацією порожнини, діастолічна дисфункція гіпертрофічного чи псевдонормального типів і незначне зниження фракції викиду лівого шлуночка. Дилатація лівих камер серця асоціювалась зі зниженням холестерину (ХС) у загальній групі, а в чоловіків — зі зниженням ранньої секреції і чутливості периферичних тканин до інсуліну [2]. У 83,3 % жінок з ПГН та усіх жінок з ПТГ і КПП діагностовано кальциноз мітрального й аортального клапанів серця. Кальциноз переважав у жінок з інсулінорезистентністю і зниженою ранньою секрецією інсуліну, серед чоловіків кальциноз частіше траплявся в осіб з гіпосекрецією інсуліну в ранній фазі.

Звертає на себе увагу факт, що у пацієнтів з ІХС навіть за умов нормальної регуляції обміну глюкози виявлялася периферична інсулінорезистентність, що пояснює, чому стандартне навантаження глюкозою індукує більш значну гіперглікемію, ніж у здорових осіб. При ПГН домінувала печінкова інсулінорезистентність, а секреція інсуліну посилювалась у пізній фазі. ПТГ характеризувалася перевагою периферичної інсулінорезистентності із суттєвим зниженням секреції інсуліну в ранній фазі. КПП супроводжувалося значним зниженням чутливості до інсуліну в печінці та периферичних тканинах, а дефіцит секреції інсуліну в ранній фазі був наближеним до діабету [4, 10].

Проведене нами проспективне дослідження впродовж трьох років показало, що виявлені предіабетичні розлади трансформуються у ЦД, особливо за наявності інсулінорезистентності, метаболічного синдрому, постпрандіальної гіперглікемії, вмісту глікованого гемоглобіну (HbA1c) > 5,7 %, зниження секреції інсуліну в ранній фазі, серцево-судинних ускладнень, серцевої недостатності ІІІ–IV ФК, дилатації лівого передсердя, рівня С-реактивного протеїну > 10 мг/л і комбінованої діуретичної терапії. Для чоловіків додатковими факторами ризику є післяінфарктний кардіосклероз і дилатація лівого шлуночка, для жінок — кризовий перебіг гіпертензії, гіпертригліцеридемія, кальциноз клапанів серця, стеатоз печінки, підвищена активність гамма-глутамілтранспептидази, обтяжена спадковість щодо ЦД та виникнення менопаузи до 55 років [7, 19].

Важливим висновком, зробленим у 1975 р., було те, що навіть прихований ЦД призводив до значних стійких порушень ліпідного обміну, хоча залежності виявлення частоти латентного та субклінічного ЦД від маси тіла не було встановлено [14, 15]. Загальновизнано, що для діабетичної дисліпідемії характерні гіпертригліцеридемія та низький вміст холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), які збільшують серцево-судинний ризик навіть за умови оптимального рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) [22]. За нашими дослідженнями, у хворих з ПТГ ознаки діабетичної дисліпідемії були менш вираженими, ніж при ПГН і КПП. Важливо, що діабетичні атерогенні зміни потенціювалися за умов зниження ранньої фази секреції інсуліну в осіб з інсулінорезистентністю [3]. Сильні прямі кореляційні зв’язки між стеатозом печінки та тригліцеридами (ТГ), холестерином ліпопротеїнів дуже низької щільності, розрахунковими величинами, які вказують на переважання малих щільних атерогенних часточок ЛПНЩ (ТГ/ХС – ЛПВЩ, log(ТГ/ХС – ЛПВЩ), а також маркером ектопічного відкладання ліпідів (продуктом акумуляції ліпідів) вказували на наявність у цих пацієнтів селективної пострецепторної печінкової інсулінорезистентності [1, 5].

Постійна увага зверталась на діагностику порушень вуглеводного метаболізму. Вже 40 років тому було вказано, що діагностика атеросклерозу обов’язково повинна включати активне виявлення прихованих форм ЦД, для чого автор пропонував проводити поєднання глюкозотолерантного і преднізолон-глюкозотолерантного тестів [14, 15]. Важливо, що діагностичне значення перорального глюкозотолерантного тесту за ці роки не зменшилось, він залишається пріоритетним методом разом з визначенням HbA1c, оскільки при одночасному їх використанні чутливість і специфічність становили 79,1 і 38,8 % для діагностики ЦД та 79,1 і 20,4 % — для діагностики предіабету [9]. На нашу думку, визначення HbA1c рекомендоване усім хворим на ІХС з метою оцінки ризику метаболічних порушень та серцево-судинних ускладнень, враховуючи його високу специфічність, значні порушення вуглеводного та ліпідного обміну і більш несприятливий перебіг ІХС за умов вмісту HbA1c ≥ 5,7 %. Отримані нами результати збыгаються з даними літератури останніх років. Коли за точку відліку HbA1c взято 5,7 %, чутливість передбачення розвитку предіабету становила 39–45 %, а специфічність — 81–91 % [24]. Тому Міжнародний експертний комітет і Американська діабетична асоціація запропонували у 2010 році додати НbA1c до глікемічних діагностичних критеріїв діабету і предіабету, вважаючи рівні ≥ 6,5 % діабетичними, а значення в межах 5,7–6,4 % — предіабетичними [16]. У 2011 році Всесвітня організація охорони здоров’я також додала НbA1c до діагностичних критеріїв ЦД [23].

Сорок років тому наявність прихованого ЦД ніяк не враховувалась у стратегії лікування, хоча він зменшував ефективність протиатеросклеротичної терапії, що, в свою чергу, викликало прогресування порушень вуглеводного обміну. Автор вказує на необхідність поряд з лікуванням атеросклерозу лікувати приховані форми ЦД місячним курсом бутаміду, оскільки тільки дієта була недостатньо ефективною [14, 15]. Бутамід (синоніми: Aglycid, Arcosal, Artosin, Beglucin, D–860, Diabecid R (Болгарія), Diabetamid, Diabetol, Dirastan, Dolipol, Mobenol, Neoinsorai, Orabet (Німеччина), Oresan, Orinase, Rastinon, Tolbusal, Tolbutamidum, Tolumid, Toluvan) — похідне сульфонілсечовини I покоління, стимулює секрецію інсуліну підшлунковою залозою, підвищує чутливість периферичних тканин до інсуліну; збільшує вивільнення інсуліну, підвищує поглинання глюкози м’язами і печінкою під дією інсуліну, пригнічує ліполіз у жировій тканині, знижує концентрацію НbA1c, зменшує постпрандіальну гіперглікемію. Однак бутамід взаємодіє з низкою кардіологічних засобів, що може призводити до неочікуваної зміни його ефективності і викликати різкі коливання рівня глюкози. Так, бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), фібрати, непрямі антикоагулянти, похідні кумарину, пентоксифілін, саліцилати підсилюють ефект бутаміду, а діуретики та більшість гормонів послаблюють його.

На нашу думку, при стабільних формах ІХС у пацієнтів без тяжкої серцевої недостатності препаратом для корекції вуглеводних порушень має бути метформін, застосування якого у дозі 850 мг/добу впродовж трьох місяців удвічі ефективніше відновлювало НРГ, аніж зменшення маси тіла ≥ 7 % від початкового рівня (53,3 та 21,4 % випадків). На відміну від зменшення маси тіла терапія метформіном істотно зменшувала глікемію натще і після навантаження, рівень інсуліну натще та індекс НОМА-IR, тобто відновлювала чутливість тканин до інсуліну [6].

Метформін (синоними: діаформін та метфордар (Україна), магомет, глікомет, глюкофаж, діанормет, лангерин, метфогама, панфор, сіофор, тефор) належить до групи бігуанідів; він пригнічує глюконеогенез, підвищує чутливість периферичних рецепторів до інсуліну та стимулює засвоєння глюкози клітинами м’язів; знижує як базальний рівень глікемії, так і постпрандіальний; не стимулює виділення інсуліну і тому не призводить до гіпоглікемії; спричиняє зменшення маси тіла у хворих на ЦД з ожирінням; посилює анаеробний гліколіз, зменшує всмоктування глюкози з травної системи, виявляє гіполіпідемічну та фібринолітичну дію. Амлодипін, саліцилати, бета-блокатори, ІАПФ та дігоксин можуть посилювати його ефект, а верапаміл, дилтіазем, фелодипін, сечогінні — послаблювати. Дійсно, за нашими даними, комбінована діуретична терапія (два-три препарати) виступає фактором ризику прогресування предіабетичного порушення у ЦД впродовж трьох років [12].

Висновки

Вивчення наукових досліджень попередників дозволяє визначити пріоритетні моменти для сучасних досліджень. У пацієнтів з ІХС слід ретельно діагностувати не тільки цукровий діабет, а і предіабетичні порушення (ПГН, ПТГ, КПП), що супроводжуються клінічними особливостями, дисліпідеміями, змінами структурно-функціонального стану серця та потребують корекції (метформін). Перспективним є вивчення впливу інших кардіологічних препаратів за умов предіабетичних розладів гомеостазу глюкози.