Газета «Новости медицины и фармации» 8 (539) 2015

Статья опубликована на с. 10-14 (Укр.)

14–15 мая в Ивано-Франковске состоялась научно-практическая конференция «Актуальные вопросы заболеваний щитовидной железы и другой эндокринной патологии», в рамках которой были рассмотрены важнейшие вопросы диагностики и лечения сахарного диабета, а также его осложнений.

С докладом «Обзор новых направлений в диабетологии»выступил член–корреспондент НАМН Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины профессор Б.Н. Маньковский.

Медицина, в том числе диабетология, не стоит на месте и продолжает развиваться. За 2014 год были получены новые эпидемиологические данные, разработаны новые рекомендации по лечению сахарного диабета и его осложнений, завершены крупные клинические исследования, на основе инновационных технологий созданы новые сахароснижающие препараты.

Согласно результатам эпидемиологического исследования (Selvin W. et al., 2014), 382 млн человек в мире страдают сахарным диабетом и, по мнению экспертов, к 2035 году эта цифра достигнет 592 млн. Распространенность диагностированного и недиагностированного СД выросла с 5,5 % в 1988–1994 гг. до 9,3 % в 2005–2010 гг., предиабета — с 6 до 12 %, а ожирения — с 44 до 61 %.

В исследовании, проведенном W. Edward et al. (2014) и E.W. Greegg et al. (2014), было показано, что за последние два десятилетия количество осложнений, вызванных сахарным диабетом, значительно уменьшилось, однако бремя данной патологии продолжает довлеть над обществом, что связано с увеличением числа лиц, страдающих СД.

Известно, что основной терапевтической стратегией в лечении этого заболевания является борьба с гипергликемией посредством назначения сахароснижающих препаратов и инсулина. В 2013 году завершилось исследование SAVOR TIMI 53, посвященное изучению безопасности и эффективности приема сахароснижающего препарата саксаглиптина — ингибитора дипептидилпептидазы-4, а также его влияния на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. В нем приняли участие 16 492 больных СД, которые были рандомизированы в две группы: приема 5 мг/сут саксаглиптина (2,5 мг при почечной недостаточности) или плацебо. Средний период наблюдения составил 2,1 года.

Результаты исследования SAVOR TIMI показали, что добавление саксаглиптина к стандартному лечению не увеличивает, но и не уменьшает частоту развития ишемических событий у больных СД. При этом частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности была выше в группе саксаглиптина. В отношении первичной конечной точки (сердечно–сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный ишемический инсульт) достоверных различий между группами не обнаружено: в группе саксаглиптина частота ее достижения составила 7,3 % (n = 613), в группе плацебо — 7,2 % (n = 609) (отношение рисков (ОР) 1,00; p = 0,99 для superiority и p < 0,001 для non-inferiority). Вторичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности, нестабильная стенокардия, коронарная реваскуляризация) была достигнута в группе саксаглиптина у 12,8 % пациентов (n = 1059), в группе плацебо — у 12,4 % (n = 1034) (ОР 1,02; p = 0,66).

В ходе того же исследования получены данные о низком риске развития нежелательных явлений со стороны поджелудочной железы при приеме саксаглиптина, не превосходящем аналогичный показатель при использовании плацебо. Так, общая частота возникновения панкреатита, в том числе острого, была низкой и сопоставимой в группах саксаглиптина (0,3 %) и плацебо (0,3 %). Кроме этого, в группе саксаглиптина отмечалась тенденция к снижению частоты рака поджелудочной железы (по сравнению с группой плацебо) (ОР 0,42; 95% ДИ 0,13; 1,12; р = 0,09).

В исследовании EXAMINE было показано, что у пациентов с сахарным диабетом, перенесших острый коронарный синдром, прием алоглиптина не увеличивает, но и не уменьшает частоту развития сердечно–сосудистых событий. В исследовании сравнивалось влияние нового ингибитора дипептидилпептидазы-4 в сравнении с плацебо в отношении развития сердечно-сосудистых событий у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда или госпитализации с нестабильной стенокардией, имеющих очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Пациенты (n = 5380), набранные из 898 центров в 49 странах, наряду со стандартной терапией СД получали алоглиптин (n = 2701) или плацебо (n = 2679). За 18 мес. лечения комбинированная первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и ишемический инсульт) в группе алоглиптина была достигнута у 11,3 % пациентов (n = 305), а в группе плацебо — у 11,8 % пациентов (n = 316) (ОР 0,96; р < 0,001). Как и в исследовании SAVOR TIMI, уровень гликированного гемоглобина в группе алоглиптина снизился более заметно, чем в группе плацебо, со средним изменением базового уровня –0,33 и +0,33 % соответственно. Случаи гипогликемических состояний, рака, панкреатита и перевода на диализ в обеих группах встречались с одинаковой частотой.

Эффективность профилактики сердечно-сосудистых осложнений назначением антигипертензивной терапии у пациентов с СД 2-го типа была продемонстрирована в исследовании ADVANCE-ON. Целью исследования была оценка долгосрочных преимуществ терапии оригинальной комбинацией периндоприла/индапамида у больных с СД 2-го типа. В исследовании приняли участие 8494 больных СД 2–го типа — участников ADVANCE, которые дали согласие на дальнейшее наблюдение. Во время наблюдения в рамках исследования ADVANCE-ON пациенты вернулись к своим лечащим врачам и могли принимать любую антигипертензивную терапию. Никаких попыток влиять на дальнейшую терапию участников не было. Так, во время 1-го визита в рамках ADVANCE-ON 39 % больных не принимали антигипертензивных препаратов, 23 % больных принимали 1 антигипертензивный препарат, 21 % — 2 антигипертензивных средства, остальные — более 3 антигипертензивных препаратов. В течение 6 лет дополнительного наблюдения пациенты обеих групп — активной терапии и контрольной — сохраняли жесткий контроль АД на уровне 137/75 мм рт.ст.

Анализ 10 лет наблюдения ADVANCE-ON показал, что именно в группе пациентов, с самого начала исследования принимавших комбинацию периндоприла/индапамида, риск смерти от любых причин достоверно снизился на 9 %, риск смерти от сердечно-сосудистых причин — на 12 % по сравнению с соответствующими показателями у участников контрольной группы. Полученные результаты делают ADVANCE-ON первым и единственным исследованием, которое показало долгосрочные преимущества антигипертензивной терапии в сохранении жизни больных с СД 2-го типа.

Таким образом, на основании результатов исследования ADVANCE-ON была подтверждена важность раннего назначения комбинации периндоприла/индапамида больным с артериальной гипертензией и СД 2-го типа и необходимость ее продолжительного приема для оптимального контроля АД и длительного улучшения прогноза.

В оригинальном исследовании The AHEAD Research Group (2013) изучалось влияние активного образа жизни и снижения веса на риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом. Данное исследование показало, что у больных с СД 2-го типа при уменьшении веса на 7 % отмечается незначительное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Европейским обществом кардиологов в сотрудничестве с Европейской ассоциацией по изучению диабета подчеркивается, что контроль гликемии остается главным фокусом в ведении пациентов с СД 2-го типа. Однако он всегда должен осуществляться на фоне комплексной программы по снижению кардиоваскулярного риска, включающей отказ от курения и внедрение других принципов здорового образа жизни, контроль артериального давления, липидснижающую и в некоторых случаях антиагрегантную терапию. В консенсусе ADA/EASD 2015 г. подчеркивается необходимость индивидуализации лечения СД 2-го типа с сохранением баланса между преимуществами контроля гликемии и его потенциальными рисками, с учетом побочных эффектов сахароснижающих препаратов (особенно гипогликемии), возраста и общего состояние здоровья пациента.

В новом руководстве ADA сделан акцент на применении статинов, исходя из профиля риска, а не показателей липопротеинов низкой плотности. В результате применение статинов сегодня показано практически всем пациентам с диабетом (за исключением лиц моложе 40 лет без других сердечно-сосудистых факторов риска и кардиоваскулярных заболеваний). По мере необходимости проводится мониторинг уровня липидов для оценки приверженности к лечению. Показан ежегодный мониторинг уровня липидов у пациентов моложе 40 лет, которые еще не начали прием статинов. Были изменены граничные значения индекса массы тела (ИМТ) при проведении скрининга на предиабет и диабет среди лиц азиатского происхождения — 23 кг/м²вместо предыдущих 25 кг/м². Это изменение базируется на полученных недавно данных о повышении риска развития предиабета и диабета у лиц азиатского происхождения при меньших значениях ИМТ по сравнению с общей популяцией.

Диапазон целевых уровней гликемии натощак изменен с 70–130 мг/дл на 80–130 мг/дл с учетом новых результатов сравнения средних уровней глюкозы крови с показателем гликозилированного гемоглобина.

Основные положения рекомендаций IDF по лечению пожилых пациентов рассматривают метформин в качестве терапии первой линии. Подчеркивается необходимость смягчения ограничений по применению метформина у лиц с нарушениями функции почек с целью более широкого применения этого важного лекарственного средства у пациентов со стабильной хронической болезнью почек легкой и средней степени тяжести. Многие практикующие врачи считают целесообразным назначение метформина даже при расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 45–60 мл/мин/1,73 м² с возможной коррекцией дозы в зависимости от степени снижения почечного клиренса. Критерием прекращения приема препарата является снижение расчетной СКФ до < 30 мл/мин/1,73 м². Безусловно, любое применение метформина у пациентов с хронической болезнью почек требует тщательного мониторинга функции почек.

В тех случаях, когда метформин противопоказан или имеется его непереносимость, может быть использован один из препаратов второй линии.

Стартовая комбинированная терапия с применением метформина и препарата второй линии может обеспечить более быстрое достижение целевых значений HbA1c, чем последовательная интенсификация терапии. Следовательно, такой подход может быть рассмотрен у пациентов с исходным уровнем HbA1c, значительно превышающим целевой, у которых достижение контроля с помощью монотерапии маловероятно. Разумным критерием для такого назначения является уровень HbA1c ≥ 9 % (≥ 75 ммоль/моль). Но поскольку в настоящее время преимущества более быстрого достижения целевых значений HbA1c (в течение недель и даже месяцев) не доказаны, своевременное последовательное назначение препаратов считается приемлемой альтернативой даже у пациентов с исходно высоким уровнем HbA1c при условии тщательного мониторинга.

Что касается комбинированной двойной и тройной терапии, то врачу предоставляется достаточная свобода выбора, однако требуется знание преимуществ и рисков доступных сегодня сахаро-снижающих средств, чтобы сделать оптимальный выбор в каждом конкретном случае.

К сожалению, у некоторых пациентов гликемический контроль остается неудовлетворительным даже при использовании комбинации трех сахароснижающих препаратов. В таких случаях следует рассмотреть назначение базального инсулина, который обычно применяется в комбинации с метформином и иногда с дополнительным препаратом. Если и такая схема лечения не обеспечивает контроль гликемии, то рекомендовано добавление от 1 до 3 инъекций аналога инсулина быстрого действия перед приемами пищи. В качестве альтернативы некоторым пациентам могут быть назначены более простые в применении (хотя в некоторой степени менее гибкие) предварительно смешанные инсулины.

В консенсусе–2015 уделено значительно большее внимание ведению пациентов с поздними стадиями диабета, у которых бывает сложно достичь контроля гликемии. В частности, предлагается новый подход — комбинация агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида–1 (как короткодействующих, так и более новых лекарственных форм для применения один раз в неделю) с базальным инсулином. В нескольких недавних исследованиях была показана эквивалентная или даже несколько более высокая эффективность такой комбинации по сравнению с добавлением прандиального инсулина при более низкой частоте гипогликемических состояний и снижении массы тела. Агонисты рецепторов ГПП-1 являются предпочтительным вариантом для больных с более выраженным ожирением и для тех, кто плохо переносит режим многократных инъекций инсулина. Пациентов, которые не ответили адекватно на добавление к базальному инсулину агонистов рецепторов ГПП-1, следует перевести на прандиальный инсулин в составе базально-болюсной схемы инсулинотерапии.

У некоторых пациентов на данной стадии заболевания может быть рассмотрено добавление ингибиторов SGLT-2, что может улучшить контроль гликемии и снизить потребность в инсулине.

Другим, более старым вариантом является добавление тиазолидиндионов (обычно пиоглитазона), которые также обладают инсулиносберегающим эффектом и могут приводить к дополнительному снижению уровня HbA1c, но при этом способствуют прибавке веса, вызывают задержку жидкости и повышают риск развития сердечной недостаточности. Таким образом, на данной стадии заболевания тиазолидиндионы можно применять в низких дозах и только при условии очень тщательного мониторинга пациента.

Определенную роль в ведении больных, нуждающихся в очень высоких ежедневных дозах инсулина, играют также концентрированные инсулины, которые позволяют уменьшить объем инъекции. Однако их следует назначать с осторожностью, при условии тесного взаимодействия с пациентом и фармацевтом относительно адекватного дозирования.

Практикующим врачам следует принимать во внимание существенные расходы и другие сложности, связанные с назначением комбинированной сахароснижающей терапии. Следует избегать слишком обременительных для пациента режимов лечения. При невозможности достижения целевых уровней гликемии, несмотря на использование сложных схем лечения, стоит пересмотреть целевые показатели HbA1c или же (у пациентов с морбидным ожирением) рассмотреть возможность применения нефармакологических вмешательств, в частности бариатрической хирургии.

На сегодняшний день в лечении сахарного диабета открылись новые терапевтические возможности, связанные с появлением нового класса сахароснижающих средств — ингибиторов натрийглюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT-2). Результаты проведенных до настоящего времени исследований показали, что препараты этого класса снижают уровень HbA1c в среднем на 0,5–1 % по сравнению с плацебо. Механизм их действия заключается в подавлении натрийглюкозного котранспортера 2-го типа в проксимальных канальцах нефронов, что приводит к снижению реабсорбции глюкозы и повышению ее экскреции с мочой до 80 г/день. Важно подчеркнуть, что благодаря инсулиннезависимому механизму действия ингибиторы SGLT-2 могут применяться на любой стадии СД 2-го типа, в том числе при значительном снижении секреции инсулина. Дополнительные потенциальные преимущества ингибиторов SGLT2 включают умеренное снижение массы тела (примерно 2 кг со стабилизацией в течение 6–12 мес.) и устойчивое снижение систолического и диастолического артериального давления (примерно 2–4/1–2 мм рт.ст).

Также к новым сахароснижающим препаратам следует отнести GLP-1-агонисты, комбинацию GLP-1-агонистов с длительно действующими инсулиновыми аналогами и ингаляционный инсулин.

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры диабетологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика Н.Н. Жердева в своем докладе рассказала об особенностях влияния метформина на когнитивную сферу.

Согласно данным Alagiakrishnan et al. (2013), отмечается увеличение распространенности когнитивных нарушений у пациентов среднего возраста, страдающих сахарным диабетом. Так, частота встречаемости умеренных когнитивных нарушений составляет 36 %, болезни Альцгеймера (БА) — 3 %. Причем риск их развития зависит от возраста пациента. Так, в исследовании Pahnke et al. (2009) было показано, что если до 65 лет у пациентов с СД БА встречается в 2 % случаев, то в возрасте до 85 лет этот показатель составляет 50 %.

На сегодняшний день патогенез когнитивного снижения при СД во многом остается неясным. Корреляция между когнитивной дисфункцией и степенью гипергликемии, полученная в ряде исследований, может свидетельствовать о том, что именно это основное метаболическое отклонение у больных СД может быть причиной когнитивных нарушений. Показано, что быстрый подъем уровня глюкозы (в том числе после приема пищи) напрямую сопряжен у больных с СД 2-го типа со снижением внимания и других нейродинамических функций. Влияние хронической гипергликемии может быть более выраженным и опосредоваться образованием конечных продуктов гликирования, активацией альтернативных полиолового и гексозного метаболических путей, активацией протеинкиназы С и воспалительных процессов в мозге. Также большое значение в развитии когнитивного снижения могут иметь цереброваскулярная или нейродегенеративная патология, ускоряемая метаболическими расстройствами, характерными для СД, а также гипогликемические эпизоды. У значительного числа лиц с СД 2-го типа выявляется резистентность к инсулину. Инсулин, проникающий через гематоэнцефалический барьер, может оказывать разнонаправленный эффект на когнитивные функции. С одной стороны, острое введение инсулина способно улучшать когнитивные функции, возможно, за счет прямого действия на специфические инсулиновые рецепторы, а с другой стороны, хроническая гиперинсулинемия может оказывать принципиально иной эффект, вызывающий когнитивное снижение и повышение риска микроваскулярных осложнений и болезни Альцгеймера. Постоянный избыток инсулина на периферии способен негативно влиять на энергетический метаболизм клеток и стойко подавлять продукцию эндогенного инсулина в мозге (показано, например, что у больных болезнью Альцгеймера концентрация инсулина в мозге ниже нормы). Кроме того, гиперинсулинемия может влиять на метаболизм β-амилоида и способствовать развитию болезни Альцгеймера на ее ранней фазе. Церебральный клиренс β-амилоида происходит через микроглиальный захват, опосредованный рецепторами к липопротеину низкой плотности, или протеолитическую деградацию, обеспечиваемую инсулин-деградирующим ферментом, который имеет более высокую аффинность к инсулину, чем к β-амилоиду, и, вступая в конкурентные взаимоотношения с β-амилоидом, инсулин может способствовать повышению его уровня в мозге.

В исследовании O’Neill et al. (2012) было выявлено, что к основным механизмам развития когнитивных нарушений у пациентов, страдающих сахарным диабетом, относятся: нарушение инсулинового сигналинга, селективное повреждение нейронов, нарушение синаптической передачи и накопление бета-амилоидного протеина. Таким образом, терапевтическая стратегия должна быть направлена на снижение инсулинорезистентности, номализацию уровня гликемии, восстановление инсулинового дефицита и инсулинового сигналинга в головном мозге, что достигается назначением сахароснижающих препаратов. Препаратом первой линии, назначаемым при СД в целях коррекции гипергликемии и предупреждения вызванных ею осложнений, является метформин. Его применение обеспечивает снижение всасывания углеводов в кишечнике; ускорение превращения глюкозы в лактат в ЖКТ; усиление связывания инсулина с рецепторами; экспрессию гена-транспортера GLUT-1 (секреция); усиление транспорта глюкозы через мембрану в мышцах; перемещение (транслокацию) GLUT-1 и GLUT-4 из плазменной мембраны к поверхностной мембране в мышцах; снижение глюконеогенеза, гликогенолиза, уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности; повышение содержания липопротеинов высокой плотности.

Основной механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности периферических тканей к действию инсулина, в особенности это касается мышечной и печеночной ткани. Метформин повышает текучесть плазменных мембран у человека. Физиологические функции плазменной мембраны зависят от способности их протеиновых компонентов свободно двигаться в пределах фосфолипидного бислоя. Снижение текучести мембраны (повышение ригидности или вязкости) часто наблюдается при экспериментальном и клиническом СД, что приводит к развитию осложнений.

В исследовании по изучению влияния метформина и плацебо на гликемию и отдельные показатели метаболизма глюкозы у пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа было показано, что метформин уменьшает продукцию глюкозы в печени в сравнении с плацебо (1,8 мг/кг/мин и 2,4 мг/кг/мин соответственно). Кроме того, метформин увеличивает инсулин-опосредованное потребление глюкозы (3,6 мл/кг/мин против 3,1 мл/кг/мин), а также неокислительный метаболизм глюкозы (1,2 против 0,3).

В исследовании UKPDS изучалась эффективность и безопасность метформина в лечении СД 2-го типа. Средняя суточная доза препарата для большинства пациентов составляла 2000 мг. Именно при такой дозировке метформина наблюдалось максимальное снижение уровня HbA1c (на 2 %), причем количество побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта было не выше, чем при дозе 500 мг/сут. Также было установлено, что терапия метформином у тучных лиц снижает риск сосудистых осложнений на 32 %; смертность от диабета — на 42 %; общую смертность — на 36 %; риск инфаркта миокарда — на 39 %.

Однако длительное применение метформина может приводить к дефициту витамина В₁₂, что подтверждено результатами многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, опубликованного E. Miriam (2013). Было установлено, что у 30 % пациентов, принимающих метформин, развивался дефицит витамина В₁₂, что, по мнению авторов, было связано с взаимодействием метформина и рецепторов в дистальном отделе подвздошной кишки, приводящим к торможению поглощения витамина.

Также известно, что всасывание метформина происходит на ограниченном участке верхних отделов пищеварительного тракта, и при увеличении его концентрации в просвете кишечника выше порогового уровня происходит «насыщение всасывания». Эти особенности определяют сложность разработки таблеток метформина с замедленным высвобождением, пригодных для приема один раз в сутки.

Диаформин^® SR («Фармак») — таблетки метформина пролонгированного действия, биоэквивалентен Глюкофажу SR (2010). Диаформин повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, увеличивает поступление инсулина в головной мозг, восстанавливает инсулиновый сигналинг, тормозит продукцию глюкозы в печени, уменьшая уровень гликемии натощак, уменьшает аппетит, проявления атерогенной дислипидемии. При его применении отмечается уменьшение побочных эффектов со стороны ЖКТ и улучшение приверженности к терапии.

В исследовании J. Alzheimers (2014) с участием 365 пациентов с СД 2-го типа и когнитивными нарушениями по шкале MMSE ≤ 23 баллов было показано, что применение метформина пролонгированного действия в течение 6 и более лет значительно снижает частоту когнитивных дисфункций.

Кроме медикаментозной коррекции, не стоит забывать о важности самоконтроля гипергликемии. Так, в исследовании ROSSO (Германия) при участии 3268 пациентов с диабетом 2-го типа было выявлено, что самоконтроль обеспечивает снижение осложнений на 32 %, а смертности — на 51 %.

Доклад «Комплексный подход на старте лечения сахарного диабета 2-го типа» представила вниманию слушателей кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник, доцент Л.Г. Полозова, ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского»

Известно, что основными целями лечения сахарного диабета 2-го типа является обеспечение максимального снижения риска развития осложнений, вызванных данной патологией; достижение и поддержание целевых уровей глюкозы в крови; модификация факторов риска и эффективное лечение сопутствующих клинических состояний.

Первый шаг к их достижению — назначение начальной медикаментозной терапии в сочетании с диетой, контролем массы тела, физической активностью. К препарату первой линии относится метформин, обеспечивающий высокую эффективность, не вызывающий гипо–гликемических состояний и снижающий вес пациента. Обладает приемлемой ценой, что очень важно для больных, получающих лечение пожизненно (Inzucchi S.E., 2012).

Потенциальные клинические механизмы действия метформина в отношении его антигипергликемического действия были рассмотрены в работе I.W. Cambell, P. Ritz (2007). Препарат снижает печеночную продукцию глюкозы, усиливает периферическое действие инсулина, снижает липолиз в адипоцитах, повышает утилизацию глюкозы в кишечнике и улучшает работу β-клеток поджелудочной железы.

Кардиопротективные свойства метформина обеспечиваются за счет улучшения чувствительности тканей к инсулину, что снижает сердечно-сосудистые риски у пациентов с метаболическим синдромом, гиперинсулинемию и глюкозотоксичность. Метформин улучшает липидный профиль, замедляя атерогенез; снижает массу тела и центральное ожирение, уменьшая запасы висцеральной жировой ткани; за счет улучшения фибринолитических процессов уменьшает риск внутрисосудистых тромбозов; обладая антиоксидантными свойствами, замедляет апоптоз эндотелиальных клеток и повреждение их компонентов. За счет нейтрализации конечных продуктов гликозилирования препарат уменьшает степень повреждения ключевых ферментов в тканях, оксидативный стресс и апоптоз; снижая экспрессию молекул адгезии на эндотелиоцитах, процессы дифференцировки клеток и поглощение липидов макрофагами, уменьшает риск атеросклероза; улучшая микроциркуляцию, повышает кровоток и снабжает питательными веществами субстраты тканей.

Метформин обладает антионкогенными свойствами, которые достигаются за счет непрямого эффекта, путем снижения резистентности к инсулину и снижения уровней ИФР-1, и прямого эффекта — с помощью аденозинмонофосфаткиназы (АМФК), связанных и АМФК–независимых клеточных путей. Активность фермента АМФК регулирует важный с биохимической точки зрения белок LKB1, известный как супрессор опухолевого роста. Метформин активизирует АМФК и воздействует на LKB1-зависимый туморогенез.

Область применения метформина достаточно широка: более 50 лет использования в Европе и более 10 лет в США при СД. Рекомендован в качестве начальной терапии или в комбинации с другими ПСП/инсулинами согласно рекомендациям по СД 2–го типа. Его назначение возможно в целях профилактики СД, что было доказано в крупных рандомизированных исследованиях, однако в большинстве стран данные показания не зарегистрированы. В многочисленных клинических исследованиях и метаанализах была показана эффективность метформина при СПКЯ, что рекомендовано в руководстве по СПКЯ (NICE) совместно с кломифеном или в качестве препарата первой линии (ААСЕ). Метформин назначают при стеатозе печени и неалкогольном стеатогепатите, ВИЧ-ассоциированной липидодистрофии, раке, но в настоящее время эти показания не зарегистрированы.

В ряде других проспективных исследований были выявлены и другие эффекты метформина: повышение минеральной плотности кости за счет увеличения плотности остеоцитов; улучшение всасывания экзогенного тироксина, что приводит к уменьшению его дозы у пациентов с гипотиреозом; улучшение рецептивности эндометрия, а значит, и результативности лечения бесплодия методом ЭКО за счет способности метформина дозозависимо ингибировать начальные стадии стероидогенеза, соответственно снижая выброс прогестерона клетками гранулезы; препятствует старению мышечной ткани.

На сегодняшний день на начальной стадии сахарного диабета целесообразно применение метформина в сочетании с фитотерапевтическими препаратами, что позволяет успешно решать определенные фармакотерапевтические задачи: воспроизводить или усиливать эффекты антидиабетических препаратов при возможном снижении их доз и степени выраженности побочных эффектов, способствовать стимуляции синтеза инсулина, активизировать процессы регенерации β-клеток поджелудочной железы, иммунную систему, осуществлять профилактику осложнений со стороны сердечно-сосудистой, нервной и других систем организма, нормализовать вторичные нарушения обмена веществ.

Диетическая добавка «Арфа Комби» включает в себя три компонента — экстракт перикарпия фасоли, экстракт листьев черники и таурин. Фасоль обыкновенная содержит аминокислоты, лейцин, аргинин, тирозин, триптофан, аспарагин, холин, бетаин, лецитин, цитриновую кислоту, декстрин, глобулин, флавоноиды. Оказывает гипогликемическое действие, обусловленное стимуляцией секреции инсулина и оптимизацией его действия, гиполипидемическое и антиоксидантное-мембраностабилизирующее. Черника обыкновенная содержит флавоноиды, аскорбиновую кислоту, арбутин, гликозиды неомиртиллин и миртиллин, бигуанидины. Листья черники снижают гликемию, усиливают превращение глюкозы в гликоген, стимулируют утилизацию глюкозы тканями, обладают противовоспалительным, кровоостанавливающим, мочегонным, вяжущим, антиоксидантным, стимулирующим обмен веществ действием, увеличивают продолжительность действия инсулина. Таурин является конечным продуктом метаболизма серосодержащих аминокислот и их производных. Его дефицит возникает при сердечной недостаточности, облучении большими дозами радиации, сахарном диабете, хирургических операциях, ишемических состояниях (кислородная недостаточность), в пожилом возрасте, при вегетарианстве. Дефицит таурина в клетках крови приводит к нарушению реологии крови, иммунитета и взаимодействия клеток крови с эндотелием; в сердце — к кардиопатии; в сетчатке — к ретинопатии; в печени — к уменьшению скорости и объема выделения желчи, к образованию холестериновых камней. Таурин благоприятно действует на нервную систему, обеспечивая нейропротективное действие, способствует устранению неврологического дефицита, снимает стресс и мышечное напряжение. Также таурин оказывает воздействие на сердечно–сосудистую систему: умеренное выраженное кардиотоническое действие, обусловленное не только сохранением энергетических ресурсов миокарда, необходимых для процесса сокращения, но и прямым влиянием на его сократительные белки; предотвращает выведение калия из сердечной мышцы и потому способствует профилактике нарушений сердечного ритма; улучшает кровобращение и предотвращает тромбообразование за счет антиагрегантного эффекта.

Диетическая добавка «Арфа Комби» рекомендуется с целью профилактики лицам с предрасположенностью к развитию сахарного диабета (избыточная маса тела, повышение АД, нарушение обмена липидов); в качестве вспомогательного средства комплексной терапии СД (чаще 2-го типа); совместима с синтетическими сахароснижающими препаратами и инсулином; при преддиабетических состояниях (нарушение толерантности к глюкозе); в качестве средства профилактики осложнений при СД, особенно у больных с небольшим стажем заболевания.

С докладом «Диабетическая полинейропатия: взгляд невролога» выступила заведующая кафедрой неврологии и нейрохирургии Ивано-Франковского медицинского университета, профессор, д.м.н. В.А. Гриб.

Среди всех осложнений сахарного диабета первое место занимает диабетическая полинейропатия, составляя 39,7 % (Мищенко Т.С., 2014). Причем у 10 % пациентов диагноз верифицируется только после дебюта неврологического дефицита (Сергиенко А.А., 2013). Заболевание склонно к прогрессированию и может закончиться развитием синдрома диабетической стопы (Boulton A.S., 2014). По данным исследования MONICA (2008), прогрессирование зависит от ряда факторов: контроля гликемии, липидного обмена, возраста, заболеваний периферических артериальных сосудов, гиподинамии, наличия ожирения, генетических причин.

Диабетическая полинейропатия — это диагноз исключения других причин поражения периферической нервной системы. Так, в исследовании Н.В. Гурьевой (2001) с участием 340 пациентов с СД 2-го типа и полинейропатиями было показано, что у 304 из них присутствовала диабетическая полинейропатия. Полинейропатия вследствие ревмопроцесса была выявлена у 2 (0,6 %) больных, гипотиреоза — у 9 (2,7 %), парапротеинемии — у 2 (0,6 %), вирусного поражения периферических нервов — у 4 (1,2 %), паранеопластического процесса — у 2 (0,6 %).

Дифференциальная диагностика диабетической полинейропатии проводится с учетом субъективных симптомов, среди которых выделяют позитивные и негативные. К позитивным симптомам относится боль, усиливающаяся ночью, жжение, парестезии, судороги, аллодиния, гиперестезия. К негативным — онемение и шаткость при ходьбе.

Важная роль в диагностике диабетической полинейропатии принадлежит исследованию неврологического статуса: исследованию сухожильных рефлексов, определению уровня гипестезии в нижних конечностях. При этом топгипестезия и болевая чувствительность определяются с помощью тупого/острого конца иглы либо с помощью неврологической ручки Neuropen; термогипестезия — термическим наконечником Tip-term или молоточком; вибрационная чувствительность — камертоном на большом пальце.

В зависимости от субстрата поражения нервного волокна выделяют аксонопатии и миелинопатии. Наиболее точно субстрат поражения определяется с помощью электронейромиографии. Но имеется ряд клинических признаков, которые позволяют с большой долей вероятности дифференцировать аксональные и демиелинизирующие полиневропатии (аксонопатии и миелинопатии соответственно). При миелинопатии течение заболевания носит ремиттирующий характер, определяется симметричность процесса, гипотрофия выражена умеренно, выпадают сухожильные рефлексы, снижена скорость проведения возбуждения по нервному волокну, амплитуда М-ответа, отмечается умеренная болевая гипестезия, дисавтономия, характерна полифазия ПДО, возможно восстановление функции. При аксонопатии заболевание имеет прогредиентное течение, процесс асимметричен, выражена гипотрофия, выпадают сухожильные рефлексы, незначительно снижена скорость проведения возбуждения и амплитуда М-ответа, отмечается значительная болевая гиперестезия и дисавтономия. Полифазия ПДО и восстановление нехарактерны для аксонопатий.

В комплексной работе кафедры неврологии Ивано-Франковского медицинского университета «Течение и дифференцированное лечение периферической полинейропатии при эндокринных заболеваниях с учетом функционального состояния печени» с целью определения возможности восстановления функции нервов оценивался тип поражения периферических нервов при диабетической полинейропатии. В исследовании приняли участие 340 пациентов, страдающих СД 2-го типа с диабетической полинейропатией. Ее стадии (по Dyck P.S., 1999): у 8,8 % пациентов отмечалась 0-я стадия, у 8,2 % — IA, у 5,6 % — IБ, у 46,8 % — IIA, у 6,2 % — IIБ и у 24,4 % — III.

У пациентов с 0-й стадией показатели ЭНМГ-тестирования не отличались от нормативных данных. У больных с IA при исследовании сенсорных нервов ног отмечался смешанный тип поражения с преобладанием аксонопатии, при изучении малоберцовых — по аксональному типу в дистальных отделах с признаками миелинопатии терминальных нитей. IБ у пациентов с диабетической полинейропатией характеризовалась генерализацией аксонального поражения двигательных нервов со вторичной миелинопатией свободных проводящих волокон моторных нервов ног. При стадии IIA определялась аксонопатия и вторичная демиелинизация быстропроводящих волокон двигательных нервов ног, признаки поражения проксимальных отделов; смешанный тип поражения с преобладанием аксонопатии срединных нервов и нарушение проведения свободнопроводящими волокнами проксимальных отделов рук и ног. У пациентов с IIБ основные патологические изменения возникали со стороны малоберцовых нервов с выраженным прогрессированием миелинопатии. При III стадии определялось выраженное поражение нервов нижних конечностей на всем протяжении с преобладанием в дистальных отделах по смешанному типу и с преимущественным развитием аксонопатии.

Лечение диабетической полинейропатии прежде всего базируется на хорошем контроле гликемии. В исследованиях влияния уровня гликемии на диабетическую полинейропатию показано, что длительное поддержание нормогликемии у больных сахарным диабетом приводит к увеличению активности собственной оксидантной системы, уменьшению выраженности оксидативного стресса и улучшению функции соматических и автономных нервов. Вместе с тем результаты проспективного исследования диабета в Великобритании (UKPDS) продемонстрировали, что тщательный контроль за уровнем сахара в крови возможен далеко не во всех случаях. Более того, даже у тех больных, у которых удается в достаточной степени контролировать уровень сахара, риск осложнений сохраняется на уровне 40–50 %.

Именно поэтому, наряду с контролем сахара в крови, важным звеном патогенетической терапии является применение альфа-липоевой кислоты, которая, являясь мощным антиоксидантом, обеспечивает не только профилактику, но и лечение поздних осложнений сахарного диабета (исследования ALADIN, ALADIN II, SYDNEY, SYDNEY II, ISLAND, NATHAN I, UKPDS).

Альфа-липоевая кислота — это кофермент, участвующий в каталитических реакциях переноса атомов водорода и ацильных групп, незаменимый фактор роста для молочнокислых бактерий, которые его не синтезируют. Альфа-липоевая кислота с тиаминдифосфатом — один из необходимых коферментов пируватдегидрогеназного ферментного комплекса, осуществляющего в живых клетках окислительное декарбоксилирование альфа-оксокислот, например пировиноградной и альфа-оксоглутаровой, протекающее в матриксе митохондрий. Она облегчает превращение молочной кислоты в пировиноградную с последующим декарбоксилированием последней, что способствует ликвидации метаболического ацидоза. Содействуя образованию коэнзима А, альфа-липоевая кислота облегчает перенос ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления. Это сопровождается уменьшением выраженности жировой дистрофии гепатоцитов, активизацией метаболической функции печени и желчеотделения. Кроме того, альфа–липоевая кислота ускоряет окисление жирных кислот, оказывая гиполипидемическое действие.

Альфа-липоевая кислота является мощным антиоксидантом, уникальность которого состоит в его способности растворяться как в жирах, так и в воде и функционировать как на мембране клетки, так и в цитоплазме. Данный эффект обусловлен наличием двух тиоловых групп в молекуле, а также способностью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо (предотвращая его участие в ПОЛ). Также получены доказательства того, что альфа-липоевая кислота не только обладает самостоятельным антиоксидантным потенциалом, но и обеспечивает мощную поддержку работы других антиоксидантных звеньев в организме.

На сегодняшний день β-липоевая кислота, выпускаемая в инъекционной форме, может содержать разные соли тиоктовой кислоты: этилдиаминовую, трометамоловую, меглюминовую. Однако наилучшим сочетанием обладает соединение меглюмина и полиэтиленгликоля (Диалипон), поскольку обеспечивает стабилизацию и пролонгацию действия среды и является идеальным составом для препаратов АЛК (Корпачев В.В., 2006).

Важным компонентом патогенетической терапии диабетической нейропатии с доказанной эффективностью является применение нейротропных витаминов — тиамина (В₁), пиридоксина (В₆) и цианокобаламина (В₁₂), участвующих в реакциях энергетического обмена нейронов и метаболизма нейромедиаторов. На сегодняшний день известно, что тиамин способен ингибировать образование конечных продуктов гликозилирования у экспериментальных животных и человека за счет активации транскетолазы. При поступлении тиамина в клетку ослабленная при СД активность транскетолазы возрастает в несколько раз.

Ограничением для приема водорастворимой формы тиамина внутрь в терапевтических дозах является его относительно низкая биодоступность, поскольку водорастворимый тиамин плохо всасывается и частично разрушается тиаминазой кишечника, в котором он в основном абсорбируется. Решением этой проблемы стало создание жирорастворимых форм тиамина, не имеющих недостатков, свойственных водорастворимой пероральной форме этого витамина. Среди них наибольшей биодоступностью и способностью проникать в клетку обладает бенфотиамин.

Эффективность бенфотиамина в лечении диабетической нейропатии была доказана в ряде рандомизированных контролируемых клинических исследований. Так, в исследовании H. Lederman и W. Kоpcke (1989) применение бенфотиамина в дозе 320 мг/сут в течение 3 нед. обеспечило достоверное по сравнению с плацебо уменьшение выраженности боли и парестезии, улучшение вибрационной чувствительности. K. Federlin и H. Stracke (1996) показали, что прием бенфотиамина в дозе 240 мг/сут в течение 2 нед., а затем 120 мг/сут в течение 10 нед. приводит к уменьшению выраженности симптомов и увеличению скорости распространения возбуждения по малоберцовому нерву (р = 0,006). Более масштабные исследования BEDIP (2005) и BENDIP (2008) подтвердили показанное ранее уменьшение выраженности симптомов диабетической нейропатии при терапии бенфотиамином.

Одним из комплексов витаминов группы В, содержащих жирорастворимую форму тиамина (бенфотиамин), выпускающихся как в пероральной, так и в инъекционной форме, является Витаксон^® («Фармак»).

Витамин В₁ является ингибитором ацетилхолинэстеразы, улучшает проведение в синапсе; снижает токсическое действие глюкозы; улучшает кровоснабжение нервов за счет снижения эндотелиальной дисфункции; ликвидирует ацидоз, вызванный накоплением пировиноградной и молочной кислот, которые снижают порог болевой чувствительности; способствует регенерации нервов благодаря поддержанию аксоплазматического транспорта в нейронах за счет усиления энергообеспечения в форме АТФ; уменьшает перекисное окисление липидов; имеет в составе атомы азота, обладающие ганглиоблокирующими свойствами, которые облегчают болевую симптоматику.

Витамин В₆ — кофактор, регулирующий белковый и азотистый обмен, предупреждая накопление аммиака; он нормализует нарушенный синтез нейромедиаторов (серотонин, норадреналин, ГАМК, гистамин, дофамин, тирамин); активизирует спинальные нисходящие тормозящие серотонинергические пути (антиноцицептивной системы), повышая порог болевой чувствительности; поддерживает синтез транспортных белков в аксонах, обеспечивая регенерацию нервов.

Витамин В₁₂ выполняет гемопоэтическую, эритропоэтическую и противоанемическую функции; участвует в синтезе нуклеиновых кислот, белка, обмене аминокислот, углеводов и липидов; оказывает анаболическое действие (является фактором роста, участвующим в регенерации нерва); обеспечивает доставку жирных кислот для мембран и миелиновой оболочки, уменьшает боль. Также снижает выделение возбуждающего медиатора глутамата в нервных окончаниях ЦНС, содержание холестерина и гомоцистеина в крови.

Таким образом, Витаксон^® оказывает комплексное терапевтическое действие, направленное на то, чтобы:

- компенсировать соответствующий дефицит (возможно, из-за повышенной потребности организма;

- стимулировать природные механизмы, направленные на восстановление;

- обеспечить репаративное и анальгезирующее действие.

С докладом «Симптоматическая помощь в лечении болевой диабетической полинейропатии» выступила доктор медицинских наук, доцент, заведующая отделением клинической диабето–логии Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМНУ Л.К. Соколова.

Проблема диабетической полинейропатии является чрезвычайно актуальной, что связано с высокой распространенностью этого осложнения. Она встречается в 5–90 % случаев: при впервые выявленном СД — у 14–20 % больных, при длительности заболевания более 15 лет — у 50–70 % пациентов.

Диабетическая полинейропатия — описательный термин, под которым понимается клиническое или субклиническое поражение нервной системы, развивающееся на фоне СД, при исключении других причин развития периферической нейропатии. Проявляется симптомами со стороны соматической и/или вегетативной нервной системы.

Среди диабетической полинейропатии выделяют полинейропатии и мононейропатии. Мононейропатии бывают периферические и изолированные. Полинейропатии разделяют на острые сенсорные, хронические сенсорно-моторные, вегетативные (кардиоваскулярные, гастроинтестинальные, мочеполовые) и другие (проксимально-моторная амиотрофия).

Для острой сенсорной полинейропатии характерна относительно быстрая манифестация заболевания, острая жгучая боль, потеря массы тела, выраженная тяжесть клинических симптомов. Отмечаются умеренные сенсорные нарушения в области туловища. Как правило, электрофизиологическое обследование не выявляет патологии. Полное выздоровление наблюдается в течение 12 месяцев. При хронической сенсорно-моторной нейропатии заболевание развивается постепенно, боль носит жгучий характер, наблюдаются парестезии и онемение. Определяются умеренно выраженные симптомы «перчаток» и «носков», нарушения проводимости по сенсорным и моторным волокнам. Заболевание характеризуется длительным прогрессированием симптомов и высоким риском развития синдрома диабетической стопы.

Кроме этого, наблюдаются позитивные сенсорные симптомы (Merskey H., 2004), к которым относятся:

- спонтанная боль — болевое ощущение без явных раздражителей;

- аллодиния — боль от действия раздражителей, которые обычно не провоцируют возникновение боли;

- гипералгезия — повышенная реакция на болевые раздражители;

- дизестезия — неприятные спонтанные или вызванные аномальные ощущения;

- парестезия — неприятные спонтанные или вызванные ощущения.

К негативным симптомам относятся:

- гипестезия — сниженная чувствительность к раздражителям, за исключением специальных чувств;

- гипоалгезия — сниженная болевая чувствительность в ответ на болевые раздражители;

- аналгезия — отсутствие боли в ответ на раздражители, которые обычно были бы болевыми.

Одним из основных симптомов, возникающим в 45 % случаев при диабетической полинейропатии, является нейропатическая боль. В основе ее формирования лежат процессы, протекающие преимущественно в ЦНС, где формируются стойкие очаги возбуждения, вследствие чего болевой синдром трудно поддается купированию. Фармакотерапия нейропатической боли включает патогенетическую терапию, направленную на восстановление пораженных нервов и профилактику новых нарушений (β-липоевая кислота (Диалипон), витамины группы В (Витаксон), сосудистые препараты) и симптоматическую — для уменьшения болевого синдрома (Медитан).

Согласно рекомендациям Международной ассоциации по изучению боли (2010), в качестве препаратов первой линии при нейропатической боли используются нортриптилин, дезипрамин, дулоксетин, венлафаксин, габапентин, прегабалин, лидокаин для местного применения. Опиоиды и трамадол назначаются при острой нейропатической боли, раке, эпизодическом обострении тяжелой нейропатической боли. К препаратам 2-й линии относятся СИОЗСН, 3-й линии  — трамадол или опиоидные анальгетики замедленного высвобождения, 4-й линии — каннабиноиды, ламотриджин, топирамат, вальпроевая кислота, СИОЗС, другие антиконвульсанты, различные препараты (микселетин, местные анестетики, лидокаин в/в, клонидин).

Габапентин (Медитан) — один из наиболее изученных современных агентов для терапии нейропатического болевого синдрома. Это аминокислота, по структуре сходная с ГАМК, имеет центральный механизм действия, относится к противосудорожным средствам.

Эффекты Медитана:

- препарат связывается с а2-Q-субъединицей вольтажзависимого кальциевого канала;

- уменьшает вход ионов кальция в пресинаптические терминали возбужденных нейронов;

- уменьшает высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров (глутамат, субстанция Р).

Также Медитан обладает рядом преимуществ: безопасен и удобен в применении, имеет низкий потенциал взаимодействия с другими препаратами, хорошо переносится пациентами, обладает доказанной эффективностью и широкой доступностью, является препаратом выбора для пожилых пациентов.

Медитан решает основные задачи в терапии редукции исходного уровня и обострения боли, значительно улучшая качество жизни больных. Он эффективен при всех типах нейропатической боли. За счет отсутствия активных метаболитов не влияет на ферменты печени и имеет низкий риск лекарственных взаимодействий. Практически не имеет противопоказаний и обладает минимальным риском возникновения побочных эффектов. Обладает широким спектром терапевтических доз — от 300 до 3600 мг.

Таким образом, представленные доклады в очередной раз подтвердили актуальность проблемы сахарного диабета и его осложнений и продемонстрировали многогранность возможностей отечественного фармацевтического производителя в предоставлении качественных препаратов для лечения этих заболеваний.