Газета «Новости медицины и фармации» 8 (539) 2015

Статья опубликована на с. 16-18 (Укр.)

20 июня в Киеве Институт иммунологии и аллергологии НМУ им. А.А. Богомольца открыл первую междисциплинарную школу клинической иммунологии «Клиническая иммунология не terra incognita», предназначенную для врачей ревматологов, пульмонологов, онкологов, инфекционистов и врачей общей практики. В рамках однодневного обучающего курса были представлены новейшие клинические данные в свете международных рекомендаций, методы дифференциальной диагностики, а также предложены терапевтические тактики с позиции доказательной медицины.

С докладом «Гуморальные иммунодефициты: классификация, эпидемиология, клиническая картина и лечение» выступил заместитель директора Института иммунологии и аллергологии НМУ им. А.А. Богомольца кандидат медицинских наук Дмитрий Валерьевич Мальцев.

Около 20 % современных людей имеют первичные иммунодефициты, и не менее половины из них приходится на гуморальные иммунодефициты. Причем чем тяжелее иммунодефициты, тем меньше их частота. На сегодняшний день, согласно данным эпидемиологических исследований, известно, что болезнь Брутона встречается с частотой 1 : 50 000 человек; дефицит IgМ — 1 : 300–400; субклассов IgG — 1 : 400; IgА — от 1 : 150 в европейской популяции до 1 : 4000 в китайской популяции; IgE — 1 : 30; IgD — у 6–8 % населения. Как правило, к основным причинам их возникновения относятся хромосомные аберрации, менделеевские мутации, полиморфизм структурных генов, мутации регуляторных генов и связь с локусами гистосовместимости.

Болезнь Брутона — Х–сцепленная агаммаглобулинемия, связанная с мутацией брутоновской тирозинкиназы В–лимфоцитов. От данной патологии страдают преимущественно мальчики, дебют симптомов развивается после 6–месячного возраста. Болезнь сопровождается резким снижением концентрации иммуноглобулинов всех классов в сыворотке крови (IgG менее 2 г/л), уменьшением ко–личества В–лимфоцитов крови менее 2 % и гипоплазией иммунных органов.

Выделяют 4 формы болезни:

1–я — классическая, связанная с мутацией Xq21.3–q22.

2–я — по клинической картине не отличается от первой, но связана с мутацией Хр22.

3–я — агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста.

4–я — агаммаглобулинемия, сопровождающаяся нарушением слуха и другими нейродегенерациями.

Точный диагноз пациенту ставится на основании таких признаков, как мужской пол и менее чем 2 % СD19⁺–клеток, а также при наличии хотя бы одного из критериев: мутация в гене Btk; отсутствие мРНК Btk при блот–анализе; отсутствие белка Btk в моноцитах и тромбоцитах; при наличии родственников по материнской линии с менее чем 2 % СD19⁺ В–клеток.

Также следует отметить, что при данной патологии у большинства пациентов в течение первых двух лет жизни развиваются рецидивирующие бактериальные инфекции, такие как отит, синусит и пневмонии, вызванные, как правило, Str.pneumoniae и H.influenzae. Концентрация IgG в сыворотке крови составляет менее 2 г/л, а IgM и IgA — менее 0,2 г/л. Примерно у 20 % пациентов инфекция имеет тяжелое течение, не поддающееся терапии, нередко сопровождающееся нейтропенией. У остальных 15–20 % больных присутствуют более высокие сывороточные концентрации иммуноглобулинов, в связи с чем проявление иммунодефицита распознается после достижения пятилетнего возраста.

Согласно Международным критериям диагностики Х–сцепленной агамма–глобулинемии выделяют следующие синдромы, присущие данной патологии:

— инфекционный синдром — наличие пиогенных, инвазивных кокковых респираторных инфекций, поражений кожи и ЦНС;

— аллергический синдром, в том числе развитие бронхиальной астмы;

— аутоиммунный синдром, проявляющийся аутоиммунными цитопениями, ревматоидным артритом;

— новообразования — колоректальный рак, гепатоцеллюлярная карцинома, лимфомы (10 % случаев).

Иногда встречаются атипичные формы болезни Брутона, к которым относятся мягкие формы, без глубокого дефицита иммуноглобулинов (Fujiora T. et al., 2011); с возможными периодами нормализации концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови (Alyasin S. et al., 2011); с парциальным иммунологическим фенотипом (Mitsuiki N. et al., 2015).

Общий вариабельный иммунодефицит — это персистирующая гипогаммаглобулинемия, в 10 % случаев связанная с первичной В–лимфоцитарной дисфункцией, в 45 % — с Т–клеточной дисфункцией и еще в 45 % случаев — с нарушениями на уровне дендритной клетки. Существует 7 форм общего вариабельного иммунодефицита (ОВИД): 1 — мутация гена ICOS; 2 — TACI; 3 — СD19; 4 — BAFFR; 5 — СD20; 6 — СD81; 7 — ОВИД неизвестного происхождения. Дебют заболевания возможен в любом возрасте, однако его пики наблюдаются в возрасте до 3 лет, 15–25 и 55–60 лет.

Вероятный диагноз ОВИДа, согласно Международным критериям диагностики, можно предположить у пациентов мужского или женского пола с выраженным снижением концентрации IgG в сыворотке крови и существенным снижением по крайней мере одного из изотипов IgM и IgA, при возникновении иммунодефицита в возрасте старше 2 лет, отсутствии изогемагглютининов и/или плохом ответе на вакцины, а также в том случае, когда остальные синдромы гипогаммаглобулинемии были исключены.

У большинства больных иммунодефицит выявляется во втором, третьем или четвертом десятилетии жизни, после того как они перенесли несколько пневмоний, иногда может возникать у детей или пожилых людей. У пациентов с ОВИДом отмечаются частые и продолжительные вирусные, грибковые и бактериальные инфекции, а также паразитарные инвазии. Концентрация IgM в сыворотке крови и число В–клеток имеют нормальные показатели примерно у половины больных. Однако часто имеет место снижение количества или нарушение функции Т–клеток. Примерно у 50 % больных имеют место аутоиммунные проявления. Также существует повышенный риск злокачественных новообразований.

Согласно данным D.S. Fernandez Romero (2013), спектр клинических симптомов у пациентов с ОВИДом разнообразен: инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями, преимущественно респираторными (94,2 %); упорная диарея, часто вследствие лямблиоза (59,4 %); интерстициальная болезнь легких (51 %); сепсис (6,1 %); аутоиммунные синдромы, чаще всего аутоиммунные цитопении и аутоиммунный тиреоидит (31,9 %); признаки поликлональной пролиферации (12 %); спленомегалия (27,5 %); гранулематозные поражения, включая саркоидоз (5,8 %); лимфомы (4,3 %); аденокарцинома желудка (5,8 %); рак молочной железы (2 %). За 54 месяца наблюдения летальный исход наблюдался в 5,8 % случаев, несмотря на терапию.

Дефицит IgA — иммунодефицитная болезнь, при которой снижена концентрация или нарушена структура молекулы IgA при других нормальных параметрах иммунитета. При тотальном дефиците сывороточная концентрация IgA менее 0,07 г/л, при парциальном — ниже 2 SD от регионарной возрастной нормы. Также характерны преобладание осложнений над инфекционным синдромом и значительное снижение качества жизни.

В крупном рандомизированном исследовании, проведенном G.H. Jorgensen (2014), было показано, что у пациентов с изолированным дефицитом IgA отмечается ухудшение качества жизни. Причем наиболее важными факторами риска его снижения выступали: количество курсов антибиотиков в течение года, количество лекарств, принимаемых ежедневно, аллергический риноконъюнктивит, хронические мышечно–скелетные симптомы, тревога и/или бессонница.

В популяционном когортном исследовании (Ludvigsson J.F., 2014) с участием 2100 пациентов с тотальным дефицитом IgA и 18 653 лиц контрольной группы было показано достоверно более частое развитие сахарного диабета 1–го типа (5,9 % против 0,57 %), болезни Крона (2,4 % против 0,42 %), неспецифического язвенного колита (1,7 % против 0,46 %), ревматоидного артрита (2,2 % против 0,5 %), ювенильного идиопатического артрита (0,76 % против 0,09 %), системной красной волчанки (0,57 % против 0,06 %) и аутоиммунных болезней щитовидной железы (2,46 % против 0,59 %).

Также при данной патологии возможно развитие аллергических осложнений. Urm (2013) в популяционном исследовании по типу случай — контроль показал повышенный риск развития бронхиальной астмы у пациентов с изолированным дефицитом IgA. A. Popadoulou (2005) было продемонстрировано, что бронхиальная гиперреактивность у пациентов с дефицитом IgA встречается в 30 % случаев, тогда как у пациентов без этого иммунодефицита — лишь в 5,9 % случаев. D.K. Webb (1974) в исследовании семей показал тесную ассоциацию дефицита IgA и хронической обструктивной болезни легких.

К иммуновоспалительным проявлениям относится целиакия, диффузная нодулярная лимфоидная гиперплазия кишечника, псориаз и псориатический артрит, саркоидоз, сероотрицательный олигоартрит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и амилоидоз.

При данной патологии возможно развитие онкологических осложнений. Так, в крупном популяционном исследовании (Ludvigsson J.F., 2015) с участием 2320 пациентов с тотальным дефицитом IgA и 23 130 лиц общей популяции без иммунодефицита была продемонстрирована ассоциация этой иммунной дисфункции с раком, особенно гастроинтестинальной локализации. D.T. Purtilo (1981) сообщил о серии опухолей, индуцированных вирусом Эпштейна — Барр в течение 15 лет, в семье, страдающей дефицитом IgA. У пробанда отмечалась В–клеточная лимфома, мультиформная глиобластома и аденоматозные полипы толстой кишки. У двух других братьев выявлялись глиобластомы. У отца развилась В–клеточная лимфома. Бабушка пробанда умерла от множественной миеломы, а дедушка — от гипофарингеальной карциномы. У некоторых пациентов дефицит IgA комбинировался с дефицитом IgM.

Также иммунодефицит IgA нередко приводит к фертильности и смертности. В популяционном когортном исследовании (Ludvigsson J.F., 2014) с участием 613 женщин с тотальным дефицитом IgA и 5758 беременных общей популяции без иммунодефицита была показана более высокая частота случаев рождения новорожденных с малой массой тела, недоношенности и кесаревых сечений при данной иммунной дисфункции, особенно в случае развития аутоиммунных проявлений.

В другом популяционном когортном исследовании (Ludvigsson J.F., 2013) с участием 2495 пациентов с тотальным дефицитом IgA и 24 509 лиц общей популяции был выявлен повышенный риск смерти в течение первых 10–15 лет после постановки диагноза данной иммунодефицитной болезни.

Таким образом, с учетом тяжести течения иммунодефицитов, высокой инвалидности и смертности у таких пациентов важным аспектом выступает назначение эффективной терапии с позиции доказательной медицины.

На сегодняшний день базисным лечением данной патологии является иммуноглобулинотерапия. Для профилактики и лечения синдрома применяется внутривенное введение иммуноглобулина в дозе 600–800 мг/кг/мес. При развитии аутоиммунных осложнений доза может быть увеличена до 1–2 г/кг/мес. При недоступности или непереносимости внутривенного препарата может использоваться иммуноглобулин для подкожного введения в дозе 100 мг/нед при помощи инфузомата либо иммуноглобулин для внутримышечного введения в дозе 0,2–0,4 мл/кг/нед (25–50 мг/кг/нед).

Для лечения энтеровирусного энцефалита может применяться интратекальная иммуноглобулинотерапия: 120, 300, 450, 510, 540 и 600 мг IgG, а затем по 300 мг ежедневно на протяжении месяца (Dwyer J.M. et al., 1988).

Для контроля бактериальной инфекции используется профилактическая антибиотикотерапия. При пневмококковых инфекциях применяется вакцинация 23–валентной полисахаридной антипневмококковой вакциной. В случае болезни Брутона и тяжелых форм ОВИДа есть сообщения об успешной трансплантации костного мозга.

Об иммуноглобулинотерапии гуморальных иммунодефицитов и связанных с ними аутоиммунных заболеваниях рассказал главный иммунолог Запорожской области Игорь Владимирович Рыбак.

Первоначально внутривенные иммуноглобулины применялись в качестве заместительной терапии при лечении больных с врожденными иммунодефицитами, протекающими с поражением гуморального звена иммунной системы. В дальнейшем их начали с успехом использовать в комплексной терапии системных и аутоиммунных заболеваний. Однако, несмотря на их широкое применение, исследователи не пришли к единому мнению о механизмах действия внутривенных иммуноглобулинов. Имеются данные, что их клинический эффект достигается в результате: блокады Fcy–рецепторов; предотвращения активации белков системы комплемента; нейтрализации суперантигенов; регуляции секреции цитокинов; антиидиотипических взаимодействий.

Система комплемента — одна из важнейших защитных систем организма, относящихся к неспецифическим факторам резистентности. Основной функцией системы комплемента является опсонизирующая, которая характеризуется выделением сразу вслед за активацией системы комплемента опсонизирующих компонентов, которые покрывают патогенные организмы или иммунные комплексы, усиливая при этом процесс фагоцитоза.

Вторая важная функция системы комплемента — участие в воспалительных реакциях. Доказано, что активация системы комплемента приводит к выделению из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови биологически активных веществ, в том числе гистамина, который стимулирует воспалительную реакцию.

Третья важная функция системы комплемента — цитотоксическая, или литическая. Известно, что в конечной стадии активации системы комплемента образуется так называемый мембраноатакующий комплекс из поздних компонентов комплемента, который атакует мембрану бактериальной или любой другой клетки и разрушает ее.

Система комплемента активируется по каскадному типу. Это значит, что при активации предыдущего компонента комплемента происходит его расщепление. Один из компонентов остается на поверхности клетки, которая участвует в образовании иммунного комплекса, а второй компонент является растворимым и «уходит» в жидкую фазу, то есть в сыворотку крови. Тот компонент, который остался на иммунном комплексе, приобретает при этом свойство фермента и способность воздействовать на последующие компоненты комплемента, активируя их.

Активация комплемента по классическому пути начинается с первого субкомпонента комплемента (С1q), который фиксируется к Fс–фрагментам иммуноглобулинов. Компоненты комплемента активируются последовательно, вплоть до образования мембраноатакующего комплекса.

Внутривенные иммуноглобулины, воз––действуя на комплемент, предотвращают комплементопосредованное повреждение тканей, что объясняется способностью экзогенных IgG предотвращать доступ фракций С3 и С4 к IgG– и IgM–опсонизированным мишеням.

Цитокины играют главную роль в патогенезе воспалительных и аутоиммунных заболеваний, а внутривенные иммуноглобулины способны регулировать их продукцию. Так, при лечении острых воспалительных заболеваний основным механизмом действия внутривенных иммуноглобулинов является торможение продукции провоспалительных цитокинов моноцитами. Мононуклеары периферической крови, культивируемые в присутствии IgG, синтезируют антагонисты к рецептору интерлейкина–1 (ИЛ–1). И напротив, мононуклеары периферической крови, культивируемые в присутствии специфических агонистов, спонтанно вырабатывают высокий уровень ИЛ–1.

Поэтому применение внутривенных иммуноглобулинов при тяжелых воспалительных заболеваниях, сопровождающихся септицемией и сепсисом, является ценным и незаменимым инструментом, позволяющим увеличить выживаемость пациентов.

Внутривенные иммуноглобулины — препараты первой линии в терапии таких аутоиммунных заболеваний, как синдром Кавасаки; идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; синдром Гийена — Барре; аутоиммунные полинейропатии; энтеровирусные энцефалиты у пациентов с агаммаглобулинемией. Высокодозовая терапия внутривенными иммуноглобулинами используется также при рассеянном склерозе, миастении гравис, воспалительных миозитах, системных васкулитах, –аутоиммунных цитопениях при системной красной волчанке, аутоиммунных дерматитах.

Внутривенная иммуноглобулинотера–пия — базисное лечение при иммунодефицитных состояниях. Как правило, стандартная доза внутривенного иммуноглобулина составляет 400–800 мг/кг/мес, при необходимости возможно ее увеличение до 1–2 г/кг.

Таким образом, применение внутривенной иммуноглобулинотерапии позволяет обеспечить высокоэффективную и безопасную терапию при многих тяжелых заболеваниях — первичных иммунодефицитах, СПИДе, аутоиммунных болезнях, сепсисе — и значительно снизить риск возникновения жизнеугрожающих осложнений в трансплантологии, онкологии.

В клинической практике следует применять только те внутривенные иммуноглобулины, которые полностью соответствуют международным требованиям к безопасности и эффективности. Достижение максимальной эффективности возможно только при рациональном применении внутривенных иммуноглобулинов с учетом особенностей каждой группы препаратов и четкого соблюдения режима дозирования.

Еще один доклад Дмитрия Ивано–вича Мальцева был посвящен дефициту субклассов IgG: клинике, диагностике и лечению.

По данным T.W. Kuijpess, у детей, которые страдают от рецидивирующих вирусных инфекций, дефицит классов IgG встречается в 20 % случаев. При обследовании взрослых пациентов (Popa V. et al.) гуморальный иммунодефицит выявлялся у 58 из 136 лиц. Причем дефицит IgA был обнаружен в 3 случаях, IgM — в 3, тогда как 52 человека имели дефицит тотального IgG или субклассов IgG. Чаще всего встречался изолированный дефицит определенного субкласса IgG, особенно IgG3 и IgG4, а также мягкое снижение концентрации тотального IgG (между 450 и 650 мг/дл).

Особенностями дефицитов субклассов IgG являются:

— IgG1 — подобие общего вариабельного иммунодефицита;

— IgG2 — снижена резистентность к Str.pneumoniae и H.influenzae;

— IgG3 — предрасположенность к вирусным инфекциям, Str.pyogenes, M.catarrhalis;

— IgG4 — бессимптомное течение либо наличие пиогенных инфекций.

В специально спланированном исследовании, проведенном K. Kallio–Laine еt al., было продемонстрировано, что сывороточная концентрация IgG1 была низкой, а частота выявления изолированного дефицита IgG1 больше у пациентов с рецидивирующим менингитом Молларе, вызванным вирусом простого герпеса 2–го типа, в сравнении с контрольной группой. Риск нового эпизода менингита увеличивался со снижением концентрации IgG1 (показатель инциндента 2,05).

Также у пациентов с дефицитом субклассов IgG наблюдается предрасположенность к развитию сахарного диабета 1–го типа, пурпуры Шенлейна — Геноха, первичного билиарного цирроза, системной красной волчанки, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры, тиреоидита Хашимото, гемолитической анемии, комбинированных аутоиммунных цитопений, синдрома Эванса.

Из неврологических аутоиммунных проявлений возможны: мультифокальная демиелинизирующая полинейропатия у пациентов с изолированным дефицитом IgG1 и/или IgG3 (Likosky D.J.); оптический нейромиелит (Meyts I.); рецидивирующий стероидозависимый оптический неврит (Frohman L.P.); аутоиммунный неврит кохлеовестибулярного нерва (Bertoli L.F.).

У пациентов с дефицитом субклассов IgG описаны случаи бронхиальной астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, хронического рефрактерного синусита и медикаментозной аллергии. Так, среди 62 пациентов с системными проявлениями атопии B. Borkurt et al. выявили дефицит IgA, тотального иммуноглобулина G, M и G3 в 12,9; 8; 6,5 и 1,6 % случаев соответственно, что значительно чаще, чем в общей популяции.

Среди иммуновоспалительных проявлений, как правило, распространены: интерстициальная болезнь легких, хроническая обструктивная болезнь легких, лимфоидная нодулярная гиперплазия кишечника, неспецифический язвенный колит, серонегативные олигоартриты, иммуновоспалительные осложнения аберрантной компенсации.

T. Zenone et al. описали 2 случая лимфомы Ходжкина у пациентов с дефицитом субклассов IgG. Также ими было сообщено о развитии неходжкинских лимфом и адено–карцином желудка, саркомы Капоши и лимфомы Беркитта. Известны описания лимфопролиферативных опухолей при транслокациях и делециях в генах субклассов IgG: острого пре–В–лейкоза и лимфомы, ассоциированной со слизистыми оболочками при дефиците IgG1, разных форм лейкоза — при дефиците IgG2, болезни тяжелых цепей — при дефиците IgG3 и В–клеточной лимфомы — при дефиците IgG4.

Как считает R.G. Fadal, пациенты с мягкими формами иммунодефицита могут иметь пользу от профилактической антибиотикотерапии, тогда как лица с глубоким снижением сывороточной концентрации субклассов IgG, что сопровождается тяжелыми клиническими симп–томами, должны получать внутривенную иммуноглобулинотерапию.

W.E. Karaca et al. (2009) показали пользу от профилактической антибиотикотерапии пролонгированным бензилпенициллином и антибиотиками короткого действия у детей с дефицитом субклассов IgG в ретроспективном исследовании. Частота инфекционных эпизодов снизилась с 12,4 до 5,7 случая в год.

B.E. Del–Rio–Navarro et al. (2003) провели двойное слепое плацебо–контролируемое исследование ОМ–85 BV в дозе 3,5 мг каждый день в течение 10 дней каждого месяца на протяжении 3 месяцев при рецидивирующих инфекциях верхних дыхательных путей, ассоциированных с субнормальными уровнями субклассов IgG. Было показано достоверное уменьшение частоты инфекционных эпизодов в группе терапии.

В работе F. Genel et al. (2003) была продемонстрирована одинаковая клиническая эффективность OM–85 BV и профилактической антибиотикотерапии при дефиците субклассов IgG, однако 10 из 99 пациентов потребовали проведения внутривенной иммуноглобулинотерапии, поскольку не отвечали на обе терапевтические стратегии.

T. Soderstrom et al. (1991) в проспективном исследовании с участием 43 пациентов, страдающих от иммунодефицита IgG, показали, что применение иммуноглобулина для внутримышечного введения в дозе 25 мг/кг/нед на протяжении 1 года у взрослых пациентов приводит к достоверному уменьшению количества дней в год, во время которых отмечались инфекционные эпизоды. Сывороточные концентрации всех субклассов IgG были нормализованы у 24 из 43 пациентов. Остальные 19 больных в дальнейшем получали внутримышечный иммуноглобулин в дозе 50 мг/кг/нед, что обеспечивало достижение клинико–лабораторной ремиссии.

Клиническая эффективность заместительной внутривенной иммуноглобулинотерапии продемонстрирована в ряде контролируемых и неконтролируемых исследований. Внутривенный иммуноглобулин улучшает качество жизни, снижает количество инфекционных эпизодов и потребность в антибиотиках, а также восстанавливает сывороточную концентрацию субклассов IgG у всех пациентов с этой иммунной дисфункцией (Abdou N.I. et al., 2009). Препарат применяется в дозе 300–400 мг/кг массы тела каждые 3–4 недели. Исключение составляет лишь IgG3, когда внутривенный иммуноглобулин следует вводить в дозе 100 мг/кг/нед. Увеличение сывороточной концентрации IgG2 у пациентов с дефицитом этого субкласса отмечается уже после первой–второй инфузии внутривенного иммуноглобулина (Сhou C.C.).

E. Dernatowska–Matuszkienicz et al. (1991) провели проспективное контролируемое исследование двухгодичной заместительной внутривенной иммуноглобулинотерапии в дозе 400 мг/кг/мес у пациентов с дефицитом субклассов IgG, который проявлялся рецидивирующими респираторными инфекциями. Было показано укорочение продолжительности пребывания в стационаре: первый год — 27,8 дня, второй год — 4,9 дня, использование антибиотиков — 132,8 дня против 30,9 дня, стероидов — 21,4 дня против 0,7 дня.

A.M. Olinder–Nielsen et al. (2007) провели ретроспективный анализ применения внутривенного иммуноглобулина в дозе 100 мг/кг/нед у 350 пациентов с дефицитом субклассов IgG, которые страдали от рецидивирующих респираторных инфекций. Была достигнута редукция количества инфекционных эпизодов, которые требовали назначения антибиотиков, при дефиците IgG1 — на 57 %, IgG2 — на 59 %, IgG3 — на 63 %, а при комбинированных нарушениях — на 61 %.

В исследовании J. Bayry et al. (2011) было показано, что применение внутривенной иммуноглобулинотерапии обеспечивает стойкую компенсацию гуморальных иммунодефицитов с восстановлением продукции иммуноглобулинов благодаря стимуляционному эффекту на В–лимфоциты герминативных центров периферических лимфоидных органов, что, наиболее вероятно, осуществляется при посредничестве Fc–рецепторов.

В работе M.J. Mitrevski (2015) было доказано, что препараты внутривенного иммуноглобулина осуществляют модулирующее влияние на Fc–рецепторы В–лимфоцитов, что оказывает благоприятный эффект на пролиферацию и накопление СD21 В–клеток при общем вариабельном иммунодефиците.

В заключительном докладе Д.В. Мальцев рассказал о клинике, диагностике и лечении изолированного дефицита IgE.

Изолированный дефицит IgE — форма первичного иммунодефицита, при котором определяется очень низкая концентрация IgE или функциональная неполноценность молекулы при условии отсутствия каких–либо нарушений в иммунном статусе человека.

К основной или антигензависимой функции IgE относится индукция экс–судативной воспалительной реакции, –осуществляемой за счет активации и дегрануляции тучных клеток и базофилов крови, что было продемонстрировано в опытах Steiberg et al. Кроме того, IgE обладает и антигеннезависимыми функциями: обеспечивает выживание тучных клеток и снижение чувствительности к неспецифическим стимулам; регулирует экспрессию рецепторов на поверхности тучных клеток и обеспечивает контроль высвобождения медиаторов, в том числе простагландинов и цитокинов; отвечает за опосредование взаимодействия тучных клеток с фибринонектином (Lam et al.). Также доказана защитная роль IgE при бактериальных и вирусных инфекциях, паразитарных инвазиях и опухолях.

Согласно данным исследования S. Roa et al. (2008), генетической основой количественного дефицита IgE является иммунная дисрегуляция, обусловленная 5923 А/G и 7888 С/Т полиморфизмом гена, который отвечает за синтез ACIDA. Battey et al. (1982) описали избыток псевдогенов IgE в 9–й хромосоме, которые и опосредовали развитие атопии путем индукции избыточного и неконтролируемого синтеза этих антител.

Клиническая картина дефицита IgE многообразна и представлена: хронической интерстициальной болезнью легких, инфекционно–зависимой астмой, анафилактическими реакциями на медикаментозное лечение, аутоиммунными осложнениями, гастроэзофагеальным рефлюксом, массивными гельминтными инвазиями и др.

Отмечена связь дефицита IgE с пептической язвой (Magen E. et al., 2015), вызванной H.pylori, причем болезнь имеет тяжелое течение, а бактерии проявляют резистентность к тройной терапии. В другом рандомизированном контролируемом исследовании (Magen E. et al., 2015) при участии 1303 пациентов было показано, что у пациентов с дефицитом IgE значительно чаще развиваются артериальная гипертензия, каротидный стеноз, цереброваскулярная болезнь и периферическая васкулярная патология.

Согласно Международным критериям, диагноз тотального дефицита IgE ставится при его уровне менее 5 МЕ/мл, а парциального — от 5 до 10 МЕ/мл. Однако некоторые исследовательские группы используют собственные диагностические критерии. Так, S.H. Polmar et al. настаивают на диагностике дефицита IgE при уровне данного иммуноглобулина ниже 15 МЕ/мл, J.H. Smith — ниже 2,5 МЕ/мл, D.S. Unsworth — менее 2,0 МЕ/мл.

На сегодняшний день в качестве апробированного метода лечения для клинически манифестных форм применяется внутривенная иммуноглобулино–терапия в дозе 400 мг/кг (Garsia Pavon Osorio; Pate M.B.) либо внутримышечная иммуноглобулинотерапия в дозе 0,4 мл/кг (Fulcher D.A.; Katelaris C.H.), а также профилактическая антибиотикотерапия при преобладании бактериальных инфекций (Schettler J.J.).

В контролируемом исследовании, посвященном оценке эффективности внутривенной и внутримышечной иммуноглобулинотерапии, было продемонстрировано преимущество внутривенного введения иммуноглобулинов как при тотальном, так и при парциальном дефиците IgE.

Таким образом, на основании всего вышеперечисленного можно сделать вывод, что изолированный дефицит IgE — распространенный –иммунодефицит, сопровождающийся развитием инфекционных проявлений, псевдоаллергических и аутоиммунных осложнений. Он является причиной ухудшения качества, а со временем — и укорочения сроков жизни человека. Однако существует эффективное лечение данной патологии — иммуноглобулинотерапия, которая может быть назначена в случаях развития клинически манифестных форм.