Газета «Новости медицины и фармации» 9 (542) 2015
Вернуться к номеру
Як зменшити ризик інсульту в повсякденній клінічній практиці?
Авторы: Лазарєв П.О., к.м.н. - Національный медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Статья опубликована на с. 18-20 (Мир)
Інсульт є другою провідною причиною смерті у світі. Від нього щорічно гине близько 6,7 млн мешканців земної кулі. Фармакотерапія артеріальної гіпертензії (АГ), яка є незалежним фактором ризику розвитку інсульту, значно знижує частоту його виникнення. Багато метааналізів продемонстрували ефективність різних класів антигіпертензивних засобів порівняно з плацебо в зниженні ризику інсульту. Наприклад, в одному з метааналізів, який включав 23 дослідження, було показано, що лікування АГ будь-якими антигіпертензивними засобами порівняно з відсутністю лікування асоціюється зі статистично значущим 32% зниженням відносного ризику інсульту [10]. Не так давно були оприлюднені результати метааналізу досліджень лікування анти–гіпертензивними препаратами пацієнтів із прегіпертензією. У ньому показане статистично значуще зниження ризику інсульту при активному режимі антигіпертензивної терапії порівняно з плацебо [13].
Незважаючи на це, в європейських настановах із лікування артеріальної гіпертензії не виділяється окремий клас антигіпертензивних засобів, що є найбільш ефективним для запобігання –виникненню інсульту. Однак у рекомендаціях з лікування АГ, запропонованих Європейським товариством кардіологів у 2013 році, є чітке посилання на можливі переваги саме цього класу препаратів у запобіганні розвитку інсультів: «Дані деяких метааналізів дозволяють припустити, що препарати даної групи (блокатори кальцієвих каналів — БКК) можуть бути дещо ефективнішими в запобіганні інсульту, хоча й неясно, чи можна буде це пов’язати з конкретною захисною дією на мозковий кровообіг чи трохи кращим або більш рівномірним контролем артеріального тиску за допомогою цього класу препаратів». Таке положення європейських рекомендацій повністю підтверджується даними найновішого метааналізу, оприлюдненого в серпні 2015 року, з вивчення впливу різних класів антигіпертензивних засобів на частоту виникнення інсультів у хворих на АГ [5].
Було проаналізовано результати 17 рандомізованих контрольованих досліджень, проведених у 1999–2014 рр., що порівнювали один із п’яти активних режимів антигіпертензивної терапії: тіазиди або тіазидоподібні діуретики (ТД), блокатори кальцієвих каналів (БКК), антагоністи β-адренорецепторів (β-блокатори), інгібітори АПФ (ІАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА) — з плацебо або з будь-яким з активних гіпотензивних режимів. Усі дослідження містили дані про частоту виникнення інсультів. Кількість хворих у кожному з досліджень була не менше ніж 500 осіб, середня мінімальна тривалість дослідження становила півроку. Отже, було проаналізовано дані лікування 227 754 пацієнтів, з яких 46,0 ± 11,4 % були жінки. До груп, які приймали ІАПФ, БРА, ІАПФ або БРА, β-блокатори, БКК і ТД, ввійшло 52 887; 7278; 60 165; 24 099; 98 950 і 68 639 пацієнтів відповідно. Середній період спостереження становив 42,9 ± 15,0 місяця, середній вік хворих — 67,2 ± 6,8 року.
Аналіз виявив статистично невірогідне 15% зниження частоти інсульту при прийомі БРА порівняно з іншими класами антигіпертензивних засобів. Автори цього аналізу вважають: «Це дає підстави припускати, що БРА можуть краще знижувати ризик інсульту, ніж ІАПФ, і можуть мати переваги при лікуванні пацієнтів з АГ без супутньої патології, що потребує призначення саме ІАПФ». Але, згідно з результатами цього метааналізу, тільки призначення БКК при АГ призводить до статистично вірогідного 17% зниження ризику виникнення інсульту порівняно з усіма препаратами інших класів. У раніше проведеному метааналізі 28 досліджень у хворих на АГ або пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних ускладнень було продемонстровано, що БКК статистично перевершують плацебо/діуретики/β-блокатори у профілактиці інсульту (–16 %, р = 0,001) [15]. Однак цей метааналіз (на відміну від розглянутого вище) не включав дослідження, де порівнювалась ефективність БКК з ІАПФ або БРА.
Отже, ми бачимо, що сьогодні є вагомі підстави розглядати БКК як більш ефективний клас препаратів для профілактики виникнення найбільш грізного ускладнення АГ — інсульту. При цьому постає питання щодо певних відмінностей різних представників цього досить великого класу препаратів. Перш за все треба відзначити, що більшість результатів (майже 90 %), про які йдеться, отримані саме при використанні –дигідропіридинових БКК.
Як відомо, БКК поділяються на три покоління. До I покоління відносять ніфедипін, верапаміл та дилтіазем в неретардованих формах. До недоліків препаратів першої генерації відносяться швидкий початок дії, великі коливання між максимальними й мінімальними концентраціями протягом міждозового інтервалу, що призводить до нейрогуморальної активації. Крім того, ці препарати мають нетривалу дію, що потребує багаторазового прийому, низьку тканинну селективність та досить велику кількість побічних дій. БКК II покоління представлені пролонгованими формами ніфедипіну, верапамілу та дилтіазему (так званий підклас IIА), а також похідними ніфедипіну з удосконаленими фармакологічними властивостями (підклас IIB), серед яких в Україні зареєстровані фелодипін, нітрендипін, амлодипін (деякі автори відносять останню речовину до III покоління БКК). Ця підгрупа відрізняється набагато кращим профілем безпеки, але до її недоліків належать відносно швидка втрата ефективності на піку зниження плазмової концентрації й можлива помірна активація симпатичної нервової системи. Ще на початку 90-х років став явним той факт, що в лікуванні АГ перевагу треба віддавати антагоністам кальцію другого покоління — препаратам, значно зручнішим у застосуванні й набагато більш безпечним. Але певні, зазначені вище недоліки цього підкласу послужили стимулом до створення нових дигідропіридинових похідних — БКК III покоління. Важливою особ–ливістю стала їх виражена вазоселективність при мінімальному впливі на скоротливість міокарда й провідну систему серця. До препаратів III покоління відносять високоліпофільні пролонговані похідні дигідропіридинів довготривалої дії — лерканідипін, лацидипін, а також не зареєстровані в нашій країні манідипін та бенідипін. Вибір цих препаратів при лікуванні АГ дозволяє підвищити прихильність хворих до терапії, уникнути коливань артеріального тиску та активації симпатоадреналової системи. Відсутність негативної інотропної дії, позитивний вплив на коронарний кровообіг забезпечують широке використання їх у пацієнтів похилого та старечого віку. Слід відзначити, що такий препарат, як лівообертальний амлодипін знаходиться практично за межами всіх сучасних класифікацій як речовина з непідтвердженими органопротективними властивостями (які, як відомо, у класі дигідропіридинових БКК реалізуються саме через надзвичайно важливий правообертальний ізомер) [4].
Одним із найбільш цікавих із клінічної точки зору представників цієї групи є лерканідипін — препарат із максимальним індексом ліпофільності, що дозволяє йому потужно та тривало блокувати трансмембранний потік іонів кальцію через канали L-типу, тим самим викликаючи розслаблення гладком’язової стінки судин.
Надтривалий (понад 24 год) антигіпертензивний ефект притаманний як амлодипіну, так і лерканідипіну, проте фармакокінетичні механізми цієї дії різні. Для амлодипіну, тривалість дії якого забезпечується його концентрацією в плазмі крові, характерний тривалий період напіввиведення (30–50 год). Фармакокінетика лерканідипіну принципово відрізняється. Він швидко накопичується в клітинних мембранах стінки судин, де міцно й надовго зв’язується з кальцієвим каналом, при цьому тривалість блокади кальцієвого каналу не залежить від концентрації препарату в плазмі. Така особливість взаємодії отримала назву мембранної кінетики. Лерканідипін не викликає клінічно вагомої рефлекторної тахікардії та інших проявів активації симпатоадреналової системи. Препарат не порушує ліпідний вуглеводний та електролітний метаболізм і навіть уповільнює прогресування атеросклеротичного процесу завдяки наявності правообертального ізомеру. На тлі прийому лерканідипіну в пацієнтів з АГ (як із супутнім цукровим діабетом, так і без нього) була виявлена регресія гіпер–трофії лівого шлуночка [6].
Окрім антигіпертензивної активності, лерканідипін на відміну від інших БКК має виражену нефропротективну дію [11, 16]. Справа в тому, що лерканідипін здатен розширювати як приносну, так і виносну артеріолу ниркових клубочків, що призводить до зменшення фільтрації білка через ушкоджені мембрани.
Крім цього, препарат характеризується наявністю антиангінального ефекту. У хворих зі стабільною стенокардією призначення лерканідипіну в дозі 10–20 мг протягом 2 тижнів призводило до зменшення кількості нападів стенокардії та необхідності в прийомі нітрогліцерину, збільшувалася толерантність до фізичного навантаження, за даними холтерівського моніторування зменшувалися прояви ішемії міокарда за відсутності впливу на частоту серцевих скорочень [14].
Але найбільш важливими з клінічної точки зору слід вважати потужні нейропротекторні властивості препарату. 15 років тому вперше була виявлена унікальна здатність лерканідипіну запобігати загибелі нейронів головного мозку (більш виражена, ніж у німодипіну) при експериментальній спонтанній АГ [12]. Ці дані співзвучні з результатами більш пізнього клінічного дослідження [3], яке виявило статистично вірогідне зниження потужності в діапазоні патологічних повільних ритмів головного мозку на тлі збільшення потужності α-ритму у хворих на гіпертонічну дисциркуляторну енцефалопатію (ГДЕ) під впливом курсового прийому лерканідипіну у дозі 10 мг 1 раз на добу. Особливо важливим із клінічної точки зору дослідники вважають позитивний вплив препарату на біоелектричну активність головного мозку в лобових відділах (тому що при ГДЕ відзначається вторинна дисфункція лобових часток головного мозку, що відповідають за регуляцію довільної діяльності). Паралельно авторами дослідження відзначено поліпшення церебральної гемодинаміки за рахунок збільшення лінійної систолічної швидкості кровотоку (ЛСШК) в екстракраніальних судинах каротидного басейну (в обох внутрішніх сонних артеріях).
За даними іншого дослідження, –виявлено позитивний вплив препарату і на інтракраніальний кровообіг [1]. Авторами встановлено, що лерканідипін у дозі 10 мг/добу сприяє адекватному контролю рівня артеріального тиску у хворих на АГ I–II ст. зі стенотичним ураженням сонних артерій і знижує надлишкову ЛСШК в басейні середньої мозкової артерії, що є важливим чинником скорочення ризику розвитку гострих цереброваскулярних ускладнень. Цими ж авторами в іншому дослідженні [2] вперше встановлено збільшення рівня протизапального інтерлейкіну-10 (ІЛ-10) практично до нормального рівня через рік прийому Леркамену в дозі 10 мг на добу. Як відомо, пацієнти з низьким рівнем ІЛ-10 мають ризик виникнення інсульту з летальним кінцем майже в 3 рази вищий, ніж хворі з високим і середнім рівнем цього показника [8]. Більше того, рівень ІЛ-10 сьогодні визнано незалежним прогностичним фактором розвитку ускладнень при ішемічному інсульті [7].
Можливо, ці дані дозволяють пояснити результати Австралійського дослідження [9], що продемонструвало 75% зниження ризику летального результату з усіх причин у хворих з АГ на фоні прийому лерканідипіну порівняно з амлодипіном, фелодипіном та пролонгованими формами ніфедипіну. Ці дані стосуються як монотерапії з використанням БКК, так і комбінованої терапії АГ, коли БКК призначались як один із компонентів комплексного лікування.
Висновки
1. БКК — сучасні засоби антигіпертензивної терапії, що здатні ефективно зменшувати ризик виникнення найбільш грізного ускладнення АГ — ішемічного інсульту.
2. Більш широке застосування лерканідипіну в повсякденній клінічній практиці, особливо у складі комбінованої терапії АГ у хворих із супутнім цукровим діабетом, хронічним захворюванням нирок, а також у групі пацієнтів високого ризику, може забезпечити додаткові переваги щодо зменшення ризику розвитку ускладнень АГ.
Список литературы
1. Визир В.А., Березин А.Е. Влияние лерканидипина на мозговую гемодинамику больных с артериальной гипертензией, ассоциированной со стенотическим поражением сонных артерий // Кровообіг та гемостаз. — 2007. — № 4. — С. 46-51.
2. Візир В.А., Волошина І.М. Лерканідипін: нові аспекти лікування хворих на гіпертонічну хворобу // Артериальная гипертензия. — 2013. — № 3 (29). — С. 7-10.
3. Кузнецова С.М., Егорова М.С. Клинические аспекты применения лерканидипина в неврологии // Журнал неврології ім. Б.М. Маньковського. — 2014. — Т. 2, № 1. — С. 67-73.
4. Сиренко Ю.Н. Дигидропиридиновые антагонисты кальция — новый резерв снижения риска осложнений при артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. — 2009. — № 6 (8). — С. 10-14.
5. Bertrand N. Mukete et al. Long-term –Anti-hypertensive Therapy and Stroke Prevention // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2015. — № 15 (4). — Р. 243-257.
6. Borghi C. Lercanidipine in hypertension // Vasc. Health Risk Man. — 2005. — № 1 (3). — Р. 173-82.
7. Chang L.-T. et al. Link between Interleukin-10 Level and Outcome after Ischemic Stroke // Neuroimmuno–modulation. — 2010. — № 17. — Р. 223-228.
8. Van Exel E. et al. Inflamation and Stroke // Stroke. — 2002. — 33. — Р. 1135-1138.
9. Ortiz M., Calcino G. Inferred Mortali–ty Differences Between Dihydropyridine Antihypertensives // Hypertension. — 2009. — № 53. — 1116 р.
10. Psaty B.M., Lumley T., Furberg C.D. et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-ana–lysis // JAMA. — 2003. — № 289 (19). — Р. 2534-44.
11. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F. et al. Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study // Ren. Fail. — 2005. — № 27 (1). — Р. 73-80.
12. Sabbatini M., Tomassoni D., Amenta F. Influence of treatment with Ca2+-antagonists on cerebral vasculature of spontaneously hypertensive rats // Mechanisms of Ageing and Development. — 2001. — № 122. — Р. 795-809.
13. Sipahi I., Swaminathan A., Natesan V. et al. Effect of antihypertensive therapy on incident stroke in cohorts with prehypertensive blood pressure levels: a meta-analysis of randomized controlled trials // Stroke. — 2012. — № 43 (2). — Р. 432-40.
14. Speccia G., Saccaggi S.P., Chezzi C. et al. Cardiovascular safety of lercanidipine in patients with angina pectoris: a review of six randomized clinical trials // Current Therapeutic Research Clin. Exp. — 2001. — № 62. — Р. 3-15.
15. Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention // Hypertension. — 2005. — № 46 (2). — Р. 386-92.
16. Vestra M.D., Pozza G., Mosca A. et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina) // Diab. Nutr. Metab. — 2004. — № 17. — Р. 259-266.