Газета «Новости медицины и фармации» Неврология. Нейрохирургия. Психиатрия (545) 2015 (тематический номер)
Вернуться к номеру
Цитиколин: доказанная эффективность при острых и хронических неврологических заболеваниях сосудистого генеза
Авторы: Лариса Ончул
Рубрики: Неврология, Психиатрия
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Статья опубликована на с. 20-23
В настоящее время лечение и профилактика сосудистых заболеваний головного мозга является одной из наиболее актуальных проблем в современном здравоохранении.
Несмотря на активное внедрение новых методов лечения, реабилитации и профилактики, цереброваскулярные заболевания, в частности ишемические и геморрагические инсульты, продолжают оставаться основной причиной смертности и инвалидизации населения.
Поскольку одним из основных звеньев патогенетического механизма при многих неврологических заболеваниях является гибель клеток, то наиболее перспективным подходом в клинической неврологии считается терапия, направленная на нейропротекцию и нейрорепарацию.
Достаточно широко изученный и перспективный на сегодняшний день представитель препаратов данной группы — цитиколин — обладает наибольшим нейропротективным и нейрорепаративным потенциалом [2], что позволяет использовать его при различных неврологических расстройствах: острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, последствиях черепно-мозговых травм, а также в офтальмологии при лечении ретинопатий. Наиболее широкой и изученной областью применения цитиколина является ишемический инсульт.
Ишемические повреждения мозга, вызванные окклюзией сосудов различной этиологии, преобладают по частоте среди всех типов инсультов. Окклюзия церебрального сосуда запускает сложную цепочку патологических процессов (ишемический каскад), которые могут привести к необратимому повреждению ткани мозга, то есть инфаркту [4, 13]. Формирование инфаркта мозга начинается с первых минут острой фокальной ишемии. В течение первых 3 ч с момента острого нарушения мозгового кровообращения наиболее значительно выражен энергетический дефицит в ишемизированной ткани. Спустя 3–6 ч происходит высвобождение в больших количествах возбуждающих медиаторов (глутамата и др.), приводящих к гибели нейронов, развиваются глутаматная эксайтотоксичность, нарушения кальциевого гомеостаза и лактат-ацидоз, угасающие к концу первых суток. Отсроченные последствия ишемии, появляясь уже через 2–3 ч от начала развития патологического процесса, достигают максимума через 12–36 ч (оксидантный стресс и локальное воспаление) и на 2-е— 3-и сутки (апоптоз), но сохраняются в течение нескольких месяцев, приводя в постинсультном периоде к прогрессированию процессов атерогенеза и диффузного повреждения головного мозга (энцефалопатии) [14].
Основной целью нейропротективной терапии при ишемическом инсульте является активация механизмов защиты нейронов, эндотелиальных и глиальных клеток от повреждающего действия гипоксии. По механизму действия выделяют первичную нейропротекцию, направленную на прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада и свободнорадикальных механизмов. Этот вид нейропротекции должен начинаться с первых минут развития ишемии и продолжаться на протяжении первых 3 дней инсульта, особенно активно в первые 12 ч. Вторичная нейропротекция направлена на блокирование отдаленных последствий ишемии, таких как перекисное окисление липидов, иммуновоспалительные реакции, программированная клеточная гибель, или апоптоз [14]. Одним из наиболее изученных и применяемых на сегодняшний день нейропротекторов является цитиколин.
Цитиколин (ЦДФ-холин, холина дифосфат, цитидин-5’-дифосфохолин) — сложная органическая молекула, являющаяся предшественником холина. Это естественный эндогенный нуклеозид, состоящий из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком, и принимающий участие в синтезе мембранных фосфолипидов в качестве промежуточного звена [9]. Фосфолипиды являются важными структурными составляющими клеток всех живых организмов. Поддержание их непрерывного синтеза на достаточно высокой скорости обеспечивает сохранность и быструю репарацию клеточных мембран [11].
В условиях ишемии, возникающей в результате нарушения мозгового кровообращения под действием фосфолипаз, структурные компоненты мембран, в частности фосфатидилхолин, распадаются, что сопровождается высвобождением свободных жирных кислот и высокотоксичных свободных радикалов [3]. Основной нейропротективный эффект цитиколина реализуется путем уменьшения образования свободных жирных кислот [2]. Угнетая синтез фосфолипазы А2, цитиколин уменьшает их накопление, восстанавливает функционирование Na+/K+-АТФазы, усиливает активность антиоксидантных систем, препятствует, таким образом, процессам перекисного окисления и апоптоза [3]. Доказана также способность цитиколина ингибировать высвобождение глутамата, приводящее к гибели нейронов. Основные нейрорепаративные механизмы действия цитиколина связаны с восстановлением структуры мембран клеток за счет усиления синтеза фосфолипидов [10]. Помимо этого, цитиколин обладает выраженным нейрорепаративным эффектом, стимулируя процессы нейро- и ангиогенеза [9]. Препарат не только восстанавливает поврежденные нейрональные мембраны, но также служит источником холина для синтеза ацетилхолина — нейромедиатора, который ответственен за обучение, память и множество дополнительных функций нервной системы. Также цитиколин увеличивает синтез допамина за счет усиления активности тирозингидроксилазы, тормозящей обратный захват допамина нервными окончаниями [2, 9, 12]. Кроме того, цитиколин обеспечивает синтез кардиолипина, являющегося составной частью внутренней мембраны митохондрий.
Эффективность цитиколина при остром ишемическом инсульте была подтверждена большим количеством проведенных экспериментальных и клинических исследований. Первые данные о клинических исследованиях цитиколина относятся к периоду 1980-х годов. Одно из первых крупных исследований было проведено в Японии. Несколько крупных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности цитиколина при ишемическом инсульте были также проведены в США [5].
В 2008 году был проведен метаанализ, объединяющий данные 10 исследований цитиколина при лечении ишемического и геморрагического инсультов [2]. В группе из 2279 пациентов, включенных во все испытания, цитиколин назначался в период от 24 часов до 14 дней после развития инсульта. Терапия продолжалась от 10 дней до 6 недель. Объединенные данные, полученные в результате метаанализа, подтвердили существенное снижение частоты развития летального исхода или потери трудоспособности в течение длительного периода последующих наблюдений (57,0 и 67,5 %, отношение шансов (ОШ) = 0,64 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,54 до 0,77; р < 0,001).
Анализ безопасности во всех испытаниях, содержащих данные об уровне летальности по окончании периода наблюдений, продемонстрировал отсутствие побочных эффектов цитиколина (179/1235 (14,5 %)) по сравнению с плацебо (135/966 (14,0 %; ОШ = 0,99 при 95% ДИ от 0,77 до 1,21; р = 0,94)) [2, 15].
В 2010 году на конференции в Испании был представлен отчет о 42 исследованиях, проведенных на животных в условиях экспериментальной модели ишемии головного мозга [5]. Проведенный метаанализ 15 из них с общим количеством объектов исследования n = 313 выявил, что введение цитиколина привело к уменьшению зоны инфаркта на 28 % (95% ДИ от 19 до 38; р < 0,001). При сравнении доз определили, что у животных, получавших высокие дозы (300–500 мг/кг) цитиколина, улучшение проходило более интенсивно (27 % при 95% ДИ от 9 до 46) по сравнению с животными, получавшими низкие дозы препарата (100–300 мг/кг; 18 % при 95% ДИ от 5 до 32; р < 0,001).
В 2012 году проведен еще один метаанализ экспериментальных исследований эффективности цитиколина при ишемическом инсульте. В основу легли 64 испытания. По результатам выбранных 14, включающих 522 животных, оценивали влияние цитиколина на объем инфаркта и неврологический дефицит. Мета-анализ показал, что применение цитиколина при модели ишемии у животных достоверно уменьшало объем повреждения мозга в среднем на 27,8 % (19,9; 35,6 %; p < 0,001), а степень неврологического дефицита — в среднем на 20,2 % (6,8; 33,7 %; p = 0,015) [15]. В целом данные метаанализов подтверждают эффективность цитиколина при экспериментальной модели ишемии у животных [15].
В наблюдательном исследовании, проведенном в Корее с участием 4191 пациента с острым ишемическим инсультом, цитиколин назначался в первые 24 часа перорально в дозировке от 500 до 4000 мг/сутки в течение 6 недель [5]. Оценка показателей проводилась по модифицированной шкале Ранкина, индексу Бартел и шкале NIHSS. Анализ полученных данных вы-явил улучшение всех оцениваемых показателей.
По объединенным данным нескольких исследований было обнаружено дозозависимое снижение объема очага инсульта при лечении цитиколином, изучена оптимальная дозировка для лечения пациентов с ишемическим инсультом. Среди трех протестированных доз — 500, 1000 и 2000 мг/сут — наиболее эффективной оказалась доза 2000 мг/сут [12].
Также эффективность цитиколина исследовалась и была выявлена при геморрагическом инсульте. Возникновение ишемии в области прилегающих к гематоме тканей при кровоизлиянии в головной мозг оправдывает применение цитиколина как препарата, активного в отношении нейропротекции ишемизированных участков мозга. При использовании цитиколина в экспериментальных моделях внутримозгового кровоизлияния выявлено уменьшение отека головного мозга и объема зоны ишемии вокруг гематомы [2]. На Филиппинах было проведено большое многоцентровое исследование эффектов внутривенно вводимого цитиколина при супратенториальных кровоизлияниях с участием 182 пациентов, которым в течение 24 ч после возникновения данной патологии назначались очень большие дозы цитиколина (4000 мг/сут) или плацебо. Курс лечения продолжался 14 дней. Спустя 3 месяца при оценке частоты отсутствия инвалидизации по модифицированной шкале Ранкина в группе цитиколина были выявлены более высокие показатели по сравнению с плацебо (46,1 и 33,8 %; ОШ = 1,71; 95% ДИ 0,94–3,11; р = 0,11) [2].
Клинические и экспериментальные исследования последних лет показали эффективность цитиколина в раннем восстановительном периоде и при терапии когнитивных нарушений. В исследованиях в условиях экспериментального инсульта у животных [6] была выявлена эффективность цитиколина посредством его участия в механизмах нейропластичности. Исследования продемонстрировали, что длительное применение препарата приводит к улучшению функционального восстановления после экспериментального инсульта, а также показали, что потенциальным нейрональным субстратом для улучшения функций могут быть повышение ветвистости дендритов и плотности отростков по сравнению с контрольной группой. Таким образом, цитиколин способен повышать пластичность мозга, что, возможно, обусловливает клиническое улучшение после инсульта.
В исследовании, проведенном под руководством J. Аlvarez-Sabin [6], изучали влияние цитиколина на нейрокогнитивные функции после инсульта. В течение 6 недель 347 пациентов с ишемическим инсультом получали цитиколин в дозе 2000 мг в сутки. Затем половина из них (172 человека) продолжали лечение цитиколином в той же дозировке до 6 месяцев от начала заболевания. Остальные пациенты (175 человек) не получали цитиколин. Через 6 месяцев, по данным проведенных нейропсихологических тестов, у пациентов, которые не получали цитиколин, были существенно более выраженные когнитивные нарушения, включая внимание, исполнительные функции и ориентацию во времени (р < 0,05). Достоверных различий между группами в отношении безопасности лечения в ходе исследования отмечено не было. Таким образом, авторы пришли к заключению, что длительное лечение цитиколином безопасно и может способствовать лучшему функциональному исходу и снижению тяжести когнитивных нарушений после ишемического инсульта.
Положительное влияние цитиколин также оказывает при расстройствах памяти и поведения у пожилых лиц с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, сенильной деменцией. В настоящее время получены доказательства того, что цитиколин препятствует отложению бета-амилоида — нейротоксического белка, играющего центральную роль в патофизиологии болезни Альцгеймера [1, 12]. Группой исследователей в двойном слепом рандомизированном плацебо-конт-ролируемом исследовании было установлено, что применение цитиколина в дозе 1000 мг/сут на протяжении 12 недель достоверно улучшает когнитивные способности пациентов с болезнью Альцгеймера. Цитиколин рекомендуется также для превентивной терапии болезни Альцгеймера у лиц с высоким риском развития этого заболевания [11]. Учитывая способность цитиколина положительно влиять на дофаминергическую передачу, является оправданным применение препарата в комплексной терапии болезни Паркинсона при его сочетании с леводопой [11]. Было проведено большое количество исследований с различным дизайном и схемами приема цитиколина, которые показали, что применение его у больных болезнью Паркинсона позволяет значительно уменьшить дозу леводопы и соответственно уменьшить побочные эффекты этого препарата, а также отдалить появление потребности в назначении леводопы на ранних стадиях заболевания. При этом все авторы отмечали улучшение общего состояния и моторных функций (уменьшение брадикинезии, ригидности, тремора) по основным оценочным шкалам при болезни Паркинсона [9, 11]. Таким образом, комбинированное применение цитиколина и леводопы для терапии болезни Паркинсона является клинически оправданным.
Вывод об эффективности цитиколина при хронической цереброваскулярной патологии был также сделан на основе анализа результатов 14 исследований (Кокрейновский обзор), в которых оценивалось влияние цитиколина на когнитивные функции у пожилых пациентов с разнообразными отклонениями — от нарушений памяти до умеренных сосудистых когнитивных нарушений, сосудистой или сенильной деменции. Лечение в целом во всех исследованиях продолжалось от 20 до 12 месяцев. Общие результаты (884 пациента) выявили эффективность цитиколина в виде улучшения памяти и поведения. Было отмечено значительное улучшение когнитивных функций в целом по сравнению с группой плацебо [5].
Также проводились рандомизированные исследования цитиколина при черепно-мозговых травмах, в которых продемонстрировано, что применение цитиколина 750–3000 мг/сут в первые сутки после черепно-мозговой травмы с последующим курсовым лечением в течение 14–20 дней существенно сокращает длительность коматозного периода, уменьшает отек мозга, обеспечивает большее восстановление памяти и двигательных функций [2, 9].
Цитиколин применим в офтальмологической практике при лечении глаукомы.
Глаукома, являющаяся ведущей причиной слепоты в пожилом возрасте, сопровождается явлениями нейродегенерации, которая характеризуется апоптозом ретинальных ганглионарных клеток. Повреждение сетчатки может развиваться задолго до появления нарушений зрения. В двойном слепом плацебо-конт-ролируемом исследовании, продолжавшемся 1 год, лечение цитиколином 1000 мг/сут внутримышечно (в виде двухмесячных курсов с перерывами 4 мес.) сопровождалось улучшением ретинальной и зрительной функций у 25 из 40 пациентов с открытоугольной глаукомой (остальные 15 больных получали плацебо) [1]. Этими же авторами было проведено исследование с подобным дизайном с участием 30 пациентов с открытоугольной глаукомой. Исследование продолжалось 8 лет, половина пациентов (15 чел.) получили 16 двухмесячных курсов препарата. Цитиколин значительно улучшал визуально вызванные потенциалы и параметры электроретинограмм по сравнению с изначальными показателями и группой плацебо [1].
Обращает на себя внимание исследование, проведенное в Италии, результаты которого были опубликованы в 2015 году [7]. Из 47 больных с открытоугольной глаукомой 24 пациента получали цитиколин в виде глазных капель в течение 4 месяцев, к остальным 23 больным была применена монотерапия бета-блокатором. После обработки полученных данных авторами сделан вывод о том, что местное применение цитиколина при данной патологии индуцирует повышение биоэлектрических реакций сетчатки с последующим улучшением биоэлектрической активности зрительной коры.
В настоящее время существуют данные об эффективности цитиколина в качестве нейропротекторной терапии при проведении лазеркоагуляции сетчатки у больных сахарным диабетом [8]. Лазерное лечение диабетической ретинопатии является стандартной процедурой для таких пациентов и направлено на устранение осложнений сахарного диабета как непосредственной причины нарушения зрения. Однако высокоинтенсивное лазерное облучение вызывает дегенеративные изменения ганглионарных клеток сетчатки, которые приводят к прогрессированию морфологических и функциональных нарушений.
В исследовании, проведенном группой ученых Буковинского государственного медицинского университета [8], было оценено нейропротекторное влияние цитиколина на морфометрические и функциональные параметры сетчатки у больных сахарным диабетом после выполнения панретинальной лазеркоагуляции. Из 25 пациентов, прошедших лазерную коагуляцию, 13 больных получали цитиколин по 500 мг внутривенно в течение 5 дней и по 500 мг в таблетках дважды в сутки начиная с 6-го дня на протяжении 2 месяцев. При оценке результатов через 6 месяцев у пациентов основной группы была выявлена меньшая атрофия слоя ретинальных нервных волокон, лучшее состояние светочувствительности, более высокая острота зрения (0,587) по сравнению с данными контрольной группы (0,354). Таким образом, авторы пришли к выводу, что использование цитиколина благодаря его нейропротективной и нейрорепаративной активности обеспечивает коррекцию дегенеративных изменений, вызываемых высокоинтенсивным лазерным облучением, и способствует лучшему восстановлению зрительной функции у больных сахарным диабетом.
Цитиколин показывает наивысшую эффективность при длительном применении — 45–90 дней, что повышает стоимость терапии, поэтому среди препаратов цитиколина, представленных на украинском фармацевтическом рынке, особого внимания заслуживает Цитимакс-Дарница — один из наиболее доступных препаратов цитиколина. Препарат выпускается в ампулах по 4 мл, 1000 мг цитиколина в одной ампуле. Принимая во внимание доказанную дозозависимую эффективность цитиколина [12], такая дозировка делает Цитимакс-Дарница наиболее удобным в применении в клинической практике. Нейропротекторная и нейрорепаративная активность данного препарата позволяет эффективно применять его при различной неврологической патологии. Цитиколин (Цитимакс-Дарница) в комплексной терапии острого инсульта в дозировке 1000–2000 мг в сутки, способствуя выживанию клеток в условиях ишемического повреждения, уменьшает объем очага поражения. Стимуляция репарации поврежденных нейронов способствует функциональному восстановлению в постинсультный период, а также в период после ЧМТ. Способность препарата предотвращать гибель нейронов позволяет использовать его при проведении лазеркоагуляции сетчатки у больных сахарным диабетом и в комплексной терапии пациентов с диабетической ретинопатией.
Список литературы
1. Davalos A., Castillo J., Аlvarez-Sabin J. et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials // Alternative Medicine Review. — 2008. — V. 13, № 1. — Р. 50-57.
2. Saver J.L. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair // Rev. Neurol. Dis. — 2008. — V. 5, № 4. — Р. 167-177.
3. Secades J.J. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update // Rev. Neurol. — 2011. — V. 52 (Suppl. 2). — S1-S62.
4. Fisher M. New approaches to neuroprotective drug development // Stroke. — 2011. — V. 42. — S24-S27.
5. Dаvalos A., Secades J. Citicoline preclinical and clinical update 2009–2010 // Stroke. — 2011. — V. 42. — S36-S39.
6. Аlvarez-Sabin J., Romаn G.C. Citicoline in vascular cognitive impairment and vascular dementia after stroke // Stroke. — 2011. — V. 42. — P. S40-S43.
7. Parisi V., Centofanti M. et al. Treatment with citicoline eye drops enhances retinal function and neural conduction along the visual pathways in open angle glaucoma // Clinical and Experimental Ophthalmology. — 2015. — V. 253, Issue 8. — Р. 1327-1340.
8. Карлийчук М.А., Пинчук С.В., Зубович М.П. Нейропротекторный эффект цитиколина после панретинальной лазеркоагуляции у больных сахарным диабетом // Международный эндокринологический журнал. — 2013. — № 6(54).
9. Шавловская О.А. Цитиколин — новые терапевтические возможности // Лечащий врач. — 2014. — № 10.
10. Шамалов Н.А., Стаховская Л.В., Шетова И.М., Анисимов К.В. Исследование безопасности и эффективности комбинированной терапии цитиколином и Актовегином больных в остром периоде ишемического инсульта // Здоровье Украины. — 2011. — № 1. — С. 44-45.
11. Клюшников С.А. Нейропротективные и нейрорепаративные эффекты цитиколина: обзор экспериментальных и клинических исследований // Нервные болезни. — 2012. — № 3. — С. 13-20.
12. Савустьяненко А.В. Цитиколин: механизм действия и клиническая эффективность при лечении ишемического инсульта, хронических цереброваскулярных расстройств и травматического повреждения головного мозга // Международный неврологический журнал. — 2014. — № 2.
13. Фломин Ю.В. Последние достижения и новые направления защиты и восстановления мозга после ишемического инсульта: в центре внимания множественные эффекты цитиколина // Международный неврологический журнал. — 2011. — № 5(43).
14. Шетова И.М., Шамалов Н.А., Боцина А.Ю. Использование цитиколина в остром периоде церебрального инсульта // Журнал неврологии и психиатрии. — 2009. — № 12, вып. 2.