Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Hypertension" 1(1) 2008

Back to issue

Применение лозартана в кардиологической практике

Authors: Н.В. Стуров, Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, г. Москва

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version

Создание новых лекарственных средств и внедрение их в кардиологическую практику обусловлено необходимостью воздействия на патофизиологические механизмы развития сердечно-сосудистых заболеваний. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении артериальной гипертензии (АГ), так и в реализации процессов, которые в конечном итоге приводят к формированию большинства кардиоваскулярных нозологий [1].

Из средств, блокирующих РААС, наибольшее распространение получили ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), препятствующие переходу ангиотензина I в ангиотензин II (АТ II) путем блокады АПФ. Однако по мере изучения биохимических основ гиперактивации РААС выяснилось, что эту реакцию катализирует не только АПФ, но и эндотелиальная и почечная пептидазы, тканевой активатор плазминогена, химаза, катепсин G и эластаза, которые могут активироваться компенсаторно при применении ИАПФ [2].

АПФ отвечает также за процесс деградации брадикинина [3], в итоге при применении ИАПФ это вещество накапливается в организме, что, с одной стороны, дополняет гипотензивный эффект, а с другой — вызывает возникновение наиболее характерной побочной реакции — сухого кашля, являющегося самой частой причиной отказа больных от лечения [4].

Процесс разработки новых лекарственных веществ был направлен в русло поиска способов воздействия на ангиотензиновые рецепторы, а именно блокады АТ1-рецепторов, опосредующих негативные эффекты РААС — вазоконстрикцию, повышение синтеза и либерацию альдостерона, адреналина и вазопрессина, увеличение реабсорбции натрия, редукцию почечного кровотока, пролиферацию гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов. Блокада АТ2-рецепторов терапевтически нежелательна [5], поскольку ведет к потере выгодных организму больного эффектов ангиотензина II — вазодилатации, повышения натрийуреза, либерации оксида азота, антипролиферативного действия (стимуляции апоптоза) [6]. В середине 90-х годов прошлого века в клиническую практику вошли блокаторы АТ1-рецепторов (сартаны), при применении которых удается сохранить и усилить благоприятные свойства АТ II, реализуемые через АТ2-рецепторы, чего невозможно достичь при использовании ИАПФ ввиду снижения концентрации АТ II.

В настоящее время экспертами Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по изучению гипертензии сартаны (как и диуретики, бета-блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция, альфа-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов) рекомендованы в качестве препаратов первого ряда при лечении АГ [7, 8].

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study, n = 9193) [9], продолжавшееся около 5 лет, стало одним из центральных, продемонстрировавших эффективное воздействие лозартана на конечные точки при АГ. В исследование включили пациентов в возрасте 55–80 лет с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка. По истечении 1–2-недельного вводного периода приема плацебо пациенты с уровнем систолического АД 160–200 мм рт.ст. и диастолического АД 95–115 мм рт.ст. были рандомизированы в группы приема лозартана или атенолола. При недостаточном снижении уровня АД допускалось присоединение гидрохлортиазида или других антигипертензивных препаратов, за исключением ИАПФ, сартанов и β-блокаторов.

При подведении итогов выяснилось, что в группе лозартана смерть от всех причин наступила у 63 больных, а в группе атенолола — у 104 больных (р = 0,002). Число умерших в результате кардиоваскулярной патологии составляло 38 в группе лозартана и 61 в группе атенолола (р = 0,028). Ишемический инсульт развился у 51 больного, получавшего лозартан, и у 65 больных, получавших атенолол (р = 0,205), а острый инфаркт миокарда — у 41 и 50 больных соответственно (р = 0,373). Госпитализация по поводу обострения ХСН потребовалась 32 пациентам из группы лозартана и 55 — из группы атенолола (р = 0,019).

Среди больных сахарным диабетом (СД) в исследовании LIFE первичные конечные точки наблюдали у 17 больных, получавших лозартан, и у 34 получавших атенолол. От сердечно-сосудистых заболеваний скончалось 4 больных с СД, получавших лозартан, и 15 больных, получавших атенолол. Число умерших по другим причинам составило 5 и 24 соответственно.

Средний уровень АД к концу наблюдения в группах лозартана и атенолола составил 146/79 и 148/79 мм рт.ст. соответственно, снижение составило 31/17 и 28/17 мм рт.ст. от начальных показателей соответственно.

У больных СД, получавших лозартан, по сравнению с группой атенолола значительно реже наблюдалась альбуминурия (8 и 15 % соответственно, р = 0,002), что свидетельствует о ренопротективных свойствах лозартана и о его способности нормализовать функцию эндотелия, одним из признаков нарушения которой является альбуминурия [10].

Лозартан оказался значительно эффективнее атенолола в отношении регрессирования гипертрофии миокарда левого желудочка, что имеет особенное значение, поскольку гипертрофия миокарда считается важным предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных осложнений [11].

Необходимо отметить, что у больных СД степень гликемии в группах приема лозартана и атенолола не различалась, однако дальнейший анализ показал, что прием лозартана ассоциировался с повышением чувствительности тканей к инсулину [12].

На фоне приема лозартана уровень мочевой кислоты в сыворотке крови больных снизился на 29 % (р = 0,004), что отразило урикозурическое действие препарата. Повышенный уровень мочевой кислоты ассоциирован с сердечно-сосудистой заболеваемостью и может рассматриваться в качестве фактора риска АГ и ее осложнений [13–15]. Столь выраженным влиянием на уровень мочевой кислоты из всех сартанов обладает только лозартан [16], что может быть использовано у больных АГ с гиперурикемией.

В настоящее время ИАПФ сохраняют лидирующие позиции в качестве средств лечения АГ при СД [17], однако столь же целесообразным считается использование у этой категории больных сартанов [18], поскольку эти препараты также оказывают антипролиферативный и антисклеротический эффекты в отношении почечной ткани, то есть обладают нефропротективными свойствами, уменьшая выраженность микроальбуминурии и протеинурии. Благодаря нефропротективным свойствам степень редукции количества выделяемого с мочой белка при применении лозартана превышает 30 % [19]. Сартаны также обращают на себя внимание в связи с необходимостью сохранения положительных эффектов АТ II при нефропатии, поскольку эти препараты селективно блокируют эффекты, опосредованные только АТ1-рецепторами.

Нефропротективные свойства лозартана были продемонстрированы в 6-месячном многоцентровом проспективном исследовании, в котором приняло участие 422 пациента с СД 2-го типа и АГ. Уровень суточной экскреции альбумина с мочой снизился с 115 ± 85 до 66 ± 55 мг (р = 0,001), а уровень гликозилированного гемоглобина — с 7,0 ± 1,5 до 6,60 ± 1,26 % (р = 0,001) [20].

RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the AII Antagonist Losartan, n = 1513) стало крупнейшим исследованием, продемонстрировавшим нефропротективные свойства сартанов при СД [21]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовали пациенты 250 медицинских центров в 28 странах, страдающие АГ и СД 2-го типа. В исследование включили больных с протеинурией (соотношение «альбумин/креатинин» в первой утренней порции мочи не менее 300 мг/г) и уровнем креатинина в сыворотке крови 1,3–3,0 мг/дл. К терапии обычными антигипертензивными препаратами (за исключением ИАПФ и сартанов) добавляли лозартан (50 мг/сут.) или плацебо. В случае если целевой уровень АД не достигался в течение 4 недель, суточную дозу лозартана увеличивали до 100 мг. При недостаточном гипотензивном эффекте на 8-м месяце лечения к схеме подключали диуретики, антагонисты кальция, β-блокаторы или препараты центрального действия. Период наблюдения в среднем составил 3,4 года.

Добавление лозартана к схеме антигипертензивной терапии снизило частоту достижения первичных конечных точек в целом на 16 %. Так, риск удвоения уровня сывороточного креатинина снижался на 25 % (р = 0,006), вероятность развития терминальной почечной недостаточности — на 28 % (р = 0,002). В группе лозартана степень редукции протеинурии составила 40 % (р < 0,001), в то время как в группе контроля этот показатель не изменился.

Снижение АД оказалось сопоставимым в обеих группах, что говорит об отсутствии связи между нефропротективным и гипотензивным эффектами лозартана [22].

В исследовании RENAAL было также проанализировано влияние лозартана на частоту развития кардиоваскулярных катастроф и смертность. При лечении лозартаном риск госпитализаций по поводу обострения ХСН снижался на 32 % (р = 0,005), однако в плане сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и инсульта достоверных различий с группой сравнения выявлено не было. Это связано с тем, что из-за строгих критериев включения в исследовании не участвовали больные с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (страдающие ХСН, перенесшие инфаркт миокарда, инсульт, операции реваскуляризации на сердце) [23].

Представляет интерес возможность использования сартанов при ХСН, особенно у тех больных, которые по разным причинам не переносят ИАПФ. В исследовании ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly Study) [24] было показано, что смертность и частота госпитализаций по поводу ХСН у пожилых больных, получавших лозартан, статистически ниже (9,4 %), чем у больных, получавших каптоприл (13,2 %, р = 0,002). Редукция риска смерти под влиянием лозартана произошла в основном за счет снижения общей смертности. Прием препарата в группе лозартана был прерван у 12,2 % испытуемых (ни в одном случае причиной не был сухой кашель), а в группе каптоприла — у 20,8 % (p = 0,002).

Поскольку изучение влияния на смертность не было изначальной задачей исследования ELITE, было проведено исследование ELITE II [25], в котором специально оценивалось влияние лозартана и каптоприла на общую смертность, риск развития внезапной смерти и тяжелых осложнений ХСН. В двойное слепое рандомизированное исследование были включены 3152 пациента в возрасте 60 лет и старше со II–IV стадией ХСН по классификации NYHA и с фракцией выброса 40 % и менее. При подведении итогов статистически достоверных различий во влиянии обоих препаратов на прогноз больных ХСН выявить не удалось, однако вновь было подтверждено, что терапия лозартаном ассоциируется с большей комплайентностью пациентов ввиду меньшего числа побочных эффектов (9,7 против 14,7 % в группе каптоприла, p < 0,001), в том числе меньшего числа случаев сухого кашля (0,3 против 2,7 %).

Лозартан может предупреждать утяжеление течения ХСН у пациентов с СД 2-го типа и нефропатией, снижая риск госпитализации по поводу обострения сердечной недостаточности на 32 % (р = 0,005), что выдвигает его в число препаратов для профилактики декомпенсации сердечной деятельности [26, 27].

Благоприятные эффекты сартанов во многом опосредуются нормализацией функции эндотелия, которая утрачивается по мере прогрессирования сердечно-сосудистой патологии. Блокада АТ1-рецепторов приводит к снижению продукции супероксидных радикалов, которые повреждающе воздействуют на эндотелиоцит, а стимулирование АТ2-рецепторов способствует повышению локального синтеза оксида азота (NO) [28].

Клинические исследования среди больных АГ показали, что на фоне терапии лозартаном улучшается эндотелийзависимая релаксация артерий за счет увеличения синтеза NO, что нормализует местный сосудистый гомеостаз [29].

Итак, лозартан может быть с успехом использован при лечении АГ, ХСН, в том числе на фоне сопутствующей диабетической нефропатии и гиперурикемии. Применение препарата обеспечивает сохранность благоприятных эффектов ангиотензина II, не сопровождается повышением уровня брадикинина, что предопределяет лучшую переносимость терапии лозартаном в сравнении с ИАПФ, их взаимозаменяемость без потери клинической эффективности.


Bibliography

1. Karagiannis A., Mikhailidis D.P., Athyros V.G. et al. The role of renin-angiotensin system inhibition in the treatment of hypertension in metabolic syndrome: are all the angiotensin receptor blockers equal? // Expert Opin Ther Targets. — 2007. — 2. — 191-205.

2. Sica D.A. Angiotensin receptor blockers: new considerations in their mechanism of action // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). — 2006. — 5. — 381-385.

3. Ceconi C., Francolini G., Olivares A. et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE // Eur. J. Pharmacol. — 2007. — 577. — 1-6.

4. Mukae S., Itoh S., Aoki S. et al. Association of polymorphisms of the renin-angiotensin system and bradykinin B2 receptor with ACE-inhibitor-related cough // J. Hum. Hypertens. — 2002. — 12. — 857-863.

5. Siragy H.M. Angiotensin AT1 and AT2 receptors the battle for health and disease // Nephrol. Dial. Transplant. — 2007 Nov. 22. — 11. — 3128-3130.

6. Toda N., Ayajiki K., Okamura T. Interaction of endothelial nitric oxide and angiotensin in the circulation // Pharmacol. Rev. — 2007 Mar. — 59. — 1. — 54-87.

7. Whitworth J.A., Chalmers J. World health organization—international society of hypertension (WHO/ISH) hypertension guidelines // Clin. Exp. Hypertens. — 2004 Oct.–Nov. — 26. — 7–8. — 747-752.

8. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. — М.: Литтерра, 2004. — 972 с.

9. Hoieggen A., Alderman M.H., Kjeldsen S.E. et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study // Kidney Int. — 2004 Oct. — 66. — 4. — 1714-1715.

10. Weir M.R. Microalbuminuria and cardiovascular disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2007 May. — 2. — 3. — 581-590.

11. Wachtell K., Okin P.M., Olsen M.H. et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive therapy and reduction in sudden cardiac death: the LIFE Study // Circulation. — 2007 Aug. 14. — 116. — 7. — 700-705.

12. Olsen M.H., Fossum E., Hoieggen A. et al. Long-term treatment with losartan versus atenolol improves insulin sensitivity in hypertension: ICARUS, a LIFE substudy // J. Hypertens. — 2005 Apr. — 23. — 4. — 891-898.

13. Dawson J., Quinn T., Walters M. Uric acid reduction: a new paradigm in the management of cardiovascular risk? // Curr. Med. Chem. — 2007. — 14. — 17. — 1879-1886.

14. Alderman M., Aiyer K.J. Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan // Curr. Med. Res. Opin. — 2004 Mar. — 20. — 3. — 369-379.

15. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Мочевая кислота — ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть 1 // Клин. фармакол. тер. — 2003. — 12. — 3. — 15-19.

16. Wurzner G., Gerster J.C., Chiolero A. et al. Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout // J. Hypertens. — 2001 Oct. — 19. — 10. — 1855-1860.

17. Ramsay L.E., Williams B., Johnston G.D. et al. Guidelines for management of hypertension: report of the working party of the British Hypertension Society // J. Hum. Hypert. — 1999. — 13. — 569-592.

18. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2001. — 345. — 851-860.

19. Agha A., Bashir K., Anwar E. Use of losartan in reducing microalbuminuria in normotensive patients with type-2 diabetes mellitus // Nepal. Med. Coll. J. — 2007 Jun. — 9. — 2. — 79-83.

20. Lozano J.V., Llisterri J.L., Aznar J. et al. Losartan reduces microalbuminuria in hypertensive microalbuminuric type 2 diabetics // Nephrol. Dial. Transplant. — 2001. — 16 (Suppl 1). — 85-89.

21. Brenner B.M., Cooper M.E., De Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. — 2001. — 345. — 861-869.

22. Eijkelkamp W.B., Zhang Z., Remuzzi G. et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial // J. Am. Soc. Nephrol. — 2007 May. — 18. — 5. — 1540-1546.

23. Carswell C.I., Goa K.L. Losartan in diabetic nephropathy // Drugs. — 2003. — 63. — 4. — 407-414.

24. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE) // Lancet. — 1997 Mar. — 15. — 349. — 9054. — 747-752.

25. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R. et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II // Lancet. — 2000 May. — 6. — 355. — 9215. — 1582-1587.

26. Shahinfar S., Lyle P.A., Zhang Z. et al. Losartan: lessons learned from the RENAAL study // Expert Opin Pharmacother. — 2006 Apr. — 7. — 5. — 623-630.

27. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Сердечная недостаточность. — 2007. — № 8. — С. 2.

28. Sosa-Canache B., Hernandez-Hernandez R., Armas-Padilla M.C. et al. Effect of losartan therapy on endothelial function in hypertensive patients // Am. J. Ther. — 2007 Mar.–Apr. — 14. — 2. — 166-171.

29. Flammer A.J., Hermann F., Wiesli P. et al. Effect of losartan, compared with atenolol, on endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes and hypertension // J. Hypertens. — 2007 Apr. — 25. — 4. — 785-791.  


Back to issue