Газета «Новости медицины и фармации» 11 (544) 2015

10–11 сентября в рамках Международного конгресса «Человек и лекарство — Украина» состоялась конференция «Выбор антибиотика для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей: бета-лактамы, фторхинолоны или макролиды?», на которой были рассмотрены актуальные вопросы рационального назначения антибактериальных препаратов при заболеваниях дыхательных путей: негоспитальной пневмонии, острых тонзиллофарнигитах, острых средних отитах.

Заболевания органов дыхательной системы занимают четвертое место (15 %) среди всех причин смерти в странах Евро–пейского союза. Наибольшая доля смертей от заболеваний органов дыхания приходится на рак легких (5,8 %) и пневмонию (3,5 %) [1]. Высокая заболеваемость и смертность от инфекций нижних дыхательных путей во многом обусловлены разнообразием серотипов и полирезистентностью микроорганизмов [2]. Мониторинговые исследования антибиотиков играют важную роль и помогают решить такие вопросы [3]:

- разработка рекомендаций по эмпирической антибиотикотерапии;
- определение принципов применения противомикробных средств;
- обучение всех причастных к применению противомикробных препаратов;
- мониторинг антибактериальной активности и, следовательно, целесообразности применения доступных противо–микробных препаратов;
- направление усилий на борьбу с госпитальными инфекциями;
- определение проблемы резистентности и создание рекомендаций относительно альтернативного лечения;
- мониторинг изменений в резистентности микроорганизмов на местном и международном уровне.

В отчете 2012 года, составленном на основании данных Европейской сети мониторинга атибиотикорезистентности (EARS-Net), как и в предыдущие годы, сообщается о значительных различиях чувствительности S.pneumoniae в большинстве стран Европы [4]. В ряде стран доля пенициллин-нечувствительных штаммов составляет менее 10 %, однако в четырех странах этот показатель выше 25 %. Также установлено, что для большинства стран показатель нечувствительности к макролидам более высокий, чем к пенициллинам. На протяжении последних нескольких лет среди пневмококковых штаммов доминировали серогруппы 1, 3, 7 и 19. На сегодняшний день большинство серогрупп 1, 3 и 7 оказались чувствительными к пенициллину и макролидам, однако 27 % штаммов серогруппы 19 имеют сниженную чувствительность к этим антибиотикам [4]. Приведенные данные свидетельствуют о важности локальных исследований антибиотикорезистентности. В Украине профиль резистентности основных респираторных патогенов был изучен в ходе исследования SOAR. Исследование антибиотикорезистентности SOAR проводится на Ближнем Востоке, в Африке, Латинской Америке, Азиатско-Тихо–океанском регионе и Украине с 2002 года при поддержке компании «ГлаксоСмитКляйн». В рамках исследования SOAR проводится мониторинг антибиотикорезистентности четырех основных микроорганизмов, вызывающих негоспитальные инфекции дыхательных путей: S.pneumonia, H.influenzae, S.pyogenеs и M.catarhalis [5].

Профессор Francesco Blasi отметил, что в ряде исследований было подтверждено, что к факторам риска развития внебольничной пневмонии относятся курение, злоупотребление алкоголем, недостаточное питание, контакт с детьми, несоблюдение гигиены полости рта, отсутствие вакцинации против вируса гриппа и S.pneumonia [6], а также пожилой возраст и связанная с ним полипрагмазия (назначение 10 и более препаратов) [7], аспирационная пневмония [8]. В ретроспективном многоцентровом когортном исследовании, проведенном K. Komiya et al., было продемонстрировано, что аспирационная пневмония имеет тесную связь со смертностью после поправки на вид пневмонии, общий соматический статус и неудачи в лечении, связанные с резистентными штаммами патогенов [8].

Характеристика возбудителей пневмонии является независимым предиктором повторной госпитализации [9]. Стратификация факторов риска наличия мультирезистентных патогенов у пациентов с внебольничной пневмонией была изучена в проспективном исследовании с участием 935 пациентов в период с 2008 по 2010 год. Были проанализированы различные факторы риска, такие как госпитализация продолжительностью более 2 суток за последние 90 дней, пребывание в домах престарелых, инфузионная терапия и лечение ран в домашних условиях, хронический диализ, наличие члена семьи, инфицированного мультирезистентным патогеном, иммуносупрессия, предшествующая противо–микробная терапия за последние 90 дней. Результаты исследования показали, что разные факторы риска имеют разную значимость для прогнозирования мультирезистентности, а хроническая почечная недостаточность является независимым предиктором наличия мультирезистентных патогенов у пациентов с внебольничной пневмонией. Полученные данные свидетельствуют о необходимости индивидуального подхода при проведении эмпирической антибиотикотерапии [10].

Так, большинство рекомендаций по лечению пневмонии предписывают назначение эмпирической терапии с применением антибактериальных препаратов широкого спектра действия. В исследовании M.B. Rothberg et al., включившем 85 097 пациентов, 37,5 % получали основанную на рекомендациях комбинированную терапию (один препарат против MRSA (метициллинрезистентный золотистый стафилококк), второй — против синегнойной палочки), остальные пациенты (62,5 %) получали терапию, не основанную на рекомендациях. Диагноз пневмонии, связанной с оказанием медицинской помощи, устанавливался в случае наличия у пациента терминальной стадии заболевания почек или гемодиализа в течение первых 2 дней пребывания в стационаре, если пациент был переведен из другого медицинского учреждения или выписан из больницы в течение последних 90 дней, в случае приема иммуносупрессантов. В этом исследовании не было выявлено взаимосвязи терапии, основанной на рекомендациях, с более низкой скорригированной смертностью, продолжительностью госпитализации или расходами по результатам какого-либо анализа. Необходимы лучшие критерии для выявления пациентов группы риска наличия инфекции, вызванной мультирезистентными патогенами, которые могли бы получить пользу от применения противомикробных препаратов широкого спектра действия [11].

В связи с продолжающейся в научных сообществах дискуссией о необходимости добавления макролидов к b-лактамным антибиотикам в ходе конференции обсуждались результаты исследования C. Rodrigo et al. при участии 5240 взрослых пациентов с негоспитальной пневмонией. Комбинированная терапия была назначена 3239 (61,8 %) больным. Общая частота 30-дневной смерти в стационаре составила 24,4 %. В многофакторной модели комбинированная терапия была связана со снижением 30-дневной смерти у пациентов со среднетяжелым (отношение шансов (ОШ) 0,54; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,41–0,72) и тяжелым течением негоспитальной пневмонии (ОШ 0,76; 95% ДИ 0,60–0,96), однако не у пациентов с нетяжелой пневмонией [12]. В исследовании L. Ambroggio et al. сравнивался эффект монотерапии b-лактамным антибиотиком с комбинированной терапией b-лактамным антибиотиком и макролидом на клинические исходы у 20 743 детей (1–18 лет), поступивших в стационар с негоспитальной пневмонией. Авторы исследования сделали вывод, что у пациентов школьного возраста комбинированная терапия позволила сократить срок пребывания в стационаре (относительный риск (ОР) 0,80; 95% ДИ 0,75–0,86), хотя не повлияла на частоту повторных госпитализаций (ОР 0,69; 95% ДИ 0,41–1,12) [13]. N. Garin et al. провели сравнительное исследование эффективности монотерапии b-лактамом и комбинированной терапии (b-лактам и макролид) при внебольничной пневмонии средней тяжести. В нем приняли участие 602 пациента, рандомизированных в 2 группы: 300 — в группу монотерапии и 302 — комбинированной терапии. В качестве первичной конечной точки рассматривалось достижение кли–нической стабильности на 7-й день терапии, в качестве дополнительных — поступ–ление в ОИТ, появление плеврального выпота, средняя продолжительность госпитализации, внесение изменений в начальную антибиотикотерапию, смертность в стационаре (30-е и 90-е сутки), повторная госпитализация (30-е и 90-е сутки) и новый случай развития пневмонии на протяжении 30 дней. Исследование не выявило меньшей эффективности монотерапии b-лактамом у больных, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии средней тяжести. У пациентов, ифицированных атипичными патогенами, либо у тех, которые болели пневмонией категории IV по индексу тяжести пневмонии, наблюдалось более медленное достижение клинической стабильности при монотерапии [14]. Основываясь на вышеприведенных данных, профессор Blasi сделал вывод, что на сегодняшний день преимущества комбинированной терапии были продемонстрированы в основном у госпитализированных пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией.

На сегодняшний день для улучшения вероятности положительных результатов лечения негоспитальной пневмонии необходима более ранняя диагностика инфекции, выбор соответствующего антибиотика с определением его чувствительности in vitro, а также оптимизация терапии с использованием принципов фармакокинетики (ФК)/фармако–динамики (ФД) [15].

ФК- и ФД-параметры — важнейшие критерии, определяющие эффективность антимикробной терапии и являющиеся рациональной основой для установления клинически значимых пограничных концентраций. При разработке адекватных режимов дозирования анти–биотиков и выборе оптимальной эмпирической терапии следует предусматривать возможность сопоставления режимов дозирования антибиотиков с ФК/ФД-параметрами, необходимыми для эффективной терапии инфекций, вызванных новыми анти–биотикорезистентными штаммами.

Фармакокинетика антимикробных препаратов складывается из таких процессов, как абсорбция, метаболизм, распределение в биологических жидкостях и тканях, выведение из организма. Фармакодинамические параметры отражают активность антибиотика или зависимость между концентрацией антибиотика в плазме или тканях и его антимикробным эффектом. Активность антибиотика определяется таким показателем, как минимальная подавляющая концентрация (МПК) — концентрация антибиотика в питательной среде, при которой отсутствуют признаки размножения выделенного штамма. Она характеризует степень чувствительности возбудителя к антибиотику: чем ниже МПК, тем выше чувствительность.

Существует два типа антимикробной активности: времязависимый (b-лактамы, макролиды) и дозозависимый (аминогликозиды, фторхинолоны), что непосредственно влияет на оптимизацию режимов дозирования антибиотиков. Очевидно, чтo при применении препаратов с выраженной зависимостью бактерицидного действия от концентрации и обладающих постантибиотическим эффектом режим дозирования должен обеспечивать достижение максимально высоких концентраций антибактериального препарата в организме при достаточно длительных интервалах между их введениями. Если антибактериальный препарат лишен указанных свойств, то основным требованием к режиму дозирования является поддержание стабильных концентраций препарата. Учет параметров ФК/ФД важен для определения эффективного режима дозирования, необходимого для обеспечения максимальной эрадикации бактерий [16].

В своей лекции профессор Francesco Blasi остановился и на продолжительности лечения негоспитальной пневмонии. Так, у пациентов, отвечающих на терапию, длительность лечения не должна превышать 8 дней. Биомаркеры, в частности прокальцитонин, могут помочь определиться с более короткой длительностью лечения [17]. В исследовании S. Alberti (2012) было показано, что у большинства пациентов (n = 349) достижение клинической стабильности происходит на 7-е сутки согласно критериям ATS 2001 [18].

Профессор Francesco Blasi отметил, что все пациенты с негоспитальной пневмонией должны подлежать ранней мобилизации. Пациентам с острой дыхательной недостаточностью следует вводить низкомолекулярные гепарины. Стероиды не рекомендуются при лечении пневмонии [17].

Особое внимание уделялось большей клинической эффективности цефалоспоринов при лечении бактериального фаринготонзиллита по сравнению с пенициллином [19]. Так, согласно данным D. Adam, 5-дневный курс лечения цефуроксима аксетилом был эффективнее 10-дневного курса лечения феноксиметилпенициллином у детей и взрослых с фаринготонзиллитом, вызванным b-гемолитическим стрептококком группы А. В этом исследовании достоверно большее количество пациентов, проходивших короткий курс лечения цефуроксима аксетилом, имело положительный клинический (97 против 84 %, р = 0,001) и микробиологический ответ (90 против 84 %, р = 0,001) [20]. Эти данные были подтверждены в работе W.M. Gooch. W.M. Gooch провел ретроспективный анализ 7 сравнительных исследований цефуроксима аксетила и пенициллина V у пациентов с тонзиллофарингитом. Этот анализ подтвердил результаты отдельных исследований и подчеркнул превосходство короткого, 4–5 дневного курса цефуроксима аксетила над стандартным 10-дневным назначением пенициллина V. Автор статьи подчеркнул, что на фоне возрастающей проблемы чрезмерной и порой нерациональной антибиотикотерапии применение более коротких курсов цефуроксима аксетила у больных со стрептококковым тонзиллофарингитом является хорошей альтернативой [21].

Докладчик подчеркнул, что к препаратам I ряда в лечении острого среднего отита относится амоксициллин (в дозе 80–90 мг/кг/день). Препаратом выбора при наличии оталгии (умеренной или выраженной), температуры выше 39 °С, а также у пациентов, для которых важна дополнительная защита от b-лактамаза-положительных H.influenzae и M.catarhalis, является высокодозовый амоксциллин/клавуланат (в дозе 90/6,4 мг/кг/день) (AAP and AAFP Guidelines, 2004) [22].