Мобильная версия

Журнал "Гастроэнтерология" 3 (57) 2015

Особливості клінічної симптоматики у хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу при поєднанні з дисфункцією сфінктера Одді

Авторы: Мосійчук Л.М., Кушніренко І.В., Демешкіна Л.В., Васильєва І.О., Ярош В.М., Бочаров Г.І. - ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», м. Дніпропетровськ

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Клинические исследования

Стаття присвячена вивченню особливостей клінічної симптоматики в пацієнтів із поєднаними захворюваннями — гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та дисфункцією сфінктера Одді (СфО). Дослідження проведено на 78 пацієнтах, які були розподілені на три групи залежно від характеру дисфункції сфінктера Одді. Такий підхід дозволив зробити низку важливих висновків, які свідчать про обтяжливий вплив дисфунції жовчовивідних шляхів на перебіг гастроезофагеальної рефлюксної хвороби незалежно від форми дисфункції, що підтверджується зростанням частоти та інтенсивності основних симптомів дис-пептичного та больового синдромів.

Статья посвящена изучению особенностей клинической симптоматики у пациентов с сочетанными заболеваниями — гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и дисфункцией сфинктера Одди. Исследование проведено на 78 пациентах, которые были разделены на три группы в зависимости от характера дисфункции. Такой подход позволил сделать ряд важных выводов, которые свидетельствуют об отягощающем влиянии дисфункции желчевыводящих путей на течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни независимо от формы дисфункции, что подтверждается увеличением частоты и интенсивности основных симптомов диспептического и болевого синдромов.

This article is devoted to the study of clinical manifestations in patients with the comorbid diseases, such as gastroesophageal reflux disease and Oddi’s sphincter dysfunction. There were 78 patients included into the study. All patients were divided into 3 groups depending on the type of Oddi’s sphincter dysfunction. This approach allowed make some important conclusions about negative worsening influence of biliary tract dysfunction on as gastroesophageal reflux disease course without regard for the type of dysfunction that was confirmed by more frequent and intense dyspeptic symptoms and pain syndrome in those patients.

Ключевые слова

гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, сфінктер Одді, дисфункція, клінічні прояви.

гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сфинктер Одди, дисфункция, клинические проявления.

gastroesophageal reflux disease, Oddi’s sphincter, dysfunction, clinical manifestation.

Статтю опубліковано на с. 34-39

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) визначається як стан, при якому рефлюкс вмісту шлунка викликає певні симптоми та/або ускладнення, і є поширеним у багатьох країнах світу хронічним розладом, що значно знижує якість життя пацієнтів [1, 2]. Економічний негативний ефект захворювання зумовлений витратами на медикаменти, які, наприклад, у Сполучених Штатах перевищують 10 мільярдів доларів на рік [3]. А зниження працездатності приносить збитків у Сполучених Штатах більше як на 75 мільярдів доларів на рік [4]. Так, у Америці мають симптоми ГЕРХ періодично 20,0–40,0 % осіб, майже щоденно приблизно 7,0–10,0 % [5]. Проте лише 50,0 % осіб із частими симптомами звертаються по медичну допомогу, і тільки одному з п’яти проводиться фіброгастродуоденоскопія. Найчастіший прояв ГЕРХ — печія — пов’язаний з 8-кратним підвищенням ризику розвитку раку стравоходу, і цей показник зростає в 44 рази в пацієнтів із тривалістю симптомів понад 20 років [6]. Іншими ускладненнями ГЕРХ є ерозивний езофагіт, кровотеча, стриктури стравоходу. Захворювання є фактором ризику розвитку стравоходу Барретта. Традиційно ГЕРХ вважається захворюванням розвинутих країн і, за епідеміологічними даними, рідше зустрічається в країнах, що розвиваються. Так, за свідченнями деяких авторів, поширеність ГЕРХ у західних країнах становила 10,0–20,0 %, а в країнах Азії — менше ніж 5,0 % [4]. Поширеність ГЕРХ у Турції та Ізраїлі, за результатами досліджень, становила 20,0 та 9,3 % відповідно [7, 8]. У популяційному дослідженні M. Diaz-Rubio із співавт., проведеному в Іспанії, показник поширеності симптомів ГЕРХ становив 31,6 % з наявністю симптомів принаймні один раз на тиждень [9]. Інше дослідження, проведене у Швеції, показало таку частоту симптомів ГЕРХ: щотижневу — 20,0 %, щоденну —5,9 % пацієнтів. При цьому ерозивні зміни у стравоході виявлені в 15,5 % населення. Грижа стравохідного отвору діафрагми та ожиріння були вказані як фактори ризику ГЕРХ [10]. Наявність ерозивних змін при симптомах ГЕРХ у стравоході виявляли в межах від 3,4 до 16,3 % [11, 12].

Термін «симптоматична ГЕРХ» застосовується щодо тих пацієнтів, які мають симптоми ГЕРХ, проте не мають ендоскопічних ознак езофагіту. Пацієнти з неерозивною ГЕРХ являють собою найбільш складну групу пацієнтів для розуміння причин виникнення симптомів цієї патології. Ця група пацієнтів є гетерогенною, частіше молодші, жіночої статі, з меншою масою тіла порівняно з пацієнтами, які мають ерозивну ГЕРХ. Розвиток симптомів у пацієнтів цієї групи пов’язують із підвищеною чутливістю пацієнтів до впливу кислоти та сприйняття больового відчуття [13]. Пацієнти з ендоскопічно негативною ГЕРХ частіше демонструють підвищення інтенсивності симптомів порівняно з пацієнтами з ерозивною ГЕРХ. Окрім того, за даними рН-моніторингу, відсоток часу з рН < 4 у пацієнтів з низькою частотою печії становить 12,7 % проти 70,7 % у пацієнтів з високим індексом симптомів, навіть при неерозивній ГЕРХ [14].

Патогенез розвитку ГЕРХ на сьогодні пов’язують із функціональною недостатністю нижнього стравохідного сфінктера, причиною якої є низка факторів. Але на сьогодні є важливим розглядати проблему розвитку ГЕРХ у комплексному розумінні проблем клапанного апарату верхнього відділу шлунково-кишкового тракту. Ця стаття присвячена аналізу клінічної симптоматики, анамнестичних даних та факторів ризику в пацієнтів зі сполученими порушеннями клапанного апарату верхнього відділу шлункового тракту — ГЕРХ у поєднанні з дисфункцією сфінктера Одді.

Матеріал і методи

В обстеження включено 78 пацієнтів із ГЕРХ, серед них 37 чоловіків (47,4 %) та 41 жінка (52,6 %). За результатами вивчення тонусу сфінктера Одді пацієнти були розподілені на три групи: І групу склали 45 пацієнтів із гіпертонусом СфО, ІІ групу — 9 пацієнтів із нормотонусом та ІІІ групу — 24 пацієнти з гіпотонусом СфО. Пацієнтам проведено загальноклінічні обстеження. Для аналізу клінічних даних проводилося ретельне опитування пацієнта зі звертанням уваги на наявність скарг, характерних для ГЕРХ та захворювання жовчовивідних шляхів. Оцінка інтенсивності скарг проводилася за трибальною шкалою: незначна, помірна, виражена. При аналізі анамнестичних даних бралися до уваги можливі фактори ризику досліджуваної патології.

Результати дослідження

За гендерним складом співвідношення чоловіків та жінок вірогідної різниці за групами не мало. Так, у першій групі кількість чоловіків становила 19 (42,2 %), жінок — 26 (57,8 %), у другій — 4 чоловіка (44,4 %), 5 жінок (55,6 %), у третій — 14 (58,3 %) та 10 (41,7 %) відповідно. За віковими характеристиками вірогідних відмінностей по групах не було. Середній вік пацієнтів становив (43,9 ± 13,3) року в І групі, (49,3 ± 14,9) і (44,4 ± 15,3) року в ІІ та ІІІ групах відповідно. За індексом маси тіла також вірогідної різниці не виявлено. Індекс маси тіла становив (24,6 ± 4,9), (27,4 ± 2,8) та (25,2 ± 4,5) в І, ІІ і ІІІ групах відповідно, тобто коливався в межах нормальної та підвищеної маси тіла.

У всіх пацієнтів встановлено діагноз ГЕРХ, при цьому в групі пацієнтів із гіпертонусом СфО у 21 особи виявлено ерозивну ГЕРХ (46,7 %), у групі із нормотонусом ерозивна ГЕРХ спостерігалася у 8 осіб, що становило 88,9 %, а у групі з гіпотонусом СфО — в 16 обстежених, що становило 66,7 %. У процесі обстеження в 5 осіб у цілому було виявлено грижу стравохідного отвору діафрагми невеликих розмірів: у І групі — 2 особи (4,4 %), у ІІ групі — 1 (11,1 %), у ІІІ — 2 (8,3 %).

Як видно з наведених даних, найчастішою супутньою патологією було встановлено хронічний гастродуоденіт, на який вказано в переважної більшості пацієнтів (65,4 %), дещо рідше (39,7 %) встановлено діагноз хронічного гастриту. Були обстежені пацієнти, яким було встановлено діагноз виразкової хвороби, але слід зазначити, що критерієм виключення в обстеження була наявність активної виразки луковиці дванадцятипалої кишки і/або шлунка на момент обстеження або протягом останніх п’яти років, тобто хворі, включені до обстеження, перебували в стадії ремісії виразкової хвороби. У ІІІ групі пацієнтів із гіпотонусом СфО кількість пацієнтів із виразковою хворобою в анамнезі була вірогідно вищою порівняно з І та ІІ групами (р < 0,05).

Було проведено аналіз факторів ризику розвитку ГЕРХ, поєднаною з дисфункцією СфО, результати якого наведено в табл. 2.

Як видно з отриманих даних, розподіл факторів ризику в групах не мав відмінностей, що може свідчити про відсутність впливу зовнішніх факторів на розвиток дисфункції СфО. У цілому слід зазначити, що серед обстежених хворих провідними факторами ризику розвит-ку ГЕРХ були нерегулярне харчування, вживання алкоголю та психоемоційне напруження. У близько п’ятої частини пацієнтів серед факторів ризику відмічено переїдання та надмірне вживання жирної їжі (рис. 1).

При проведенні об’єктивного обстеження звертали увагу на обкладеність язика, яку спостерігали в переважної більшості обстежених пацієнтів — 84,6 % (66), у вигляді білого нальоту. Такі ж дані виявляли й при аналізі цього прояву по групах: білий наліт у 82,2 % (37), 100,0 % (9) та 83,3 % (20) пацієнтів у І, ІІ та ІІІ групі відповідно.

Такий самий високий рівень значень був характерним і для об’єктивних даних, отриманих при пальпаторному обстеженні: болючість в епігастрії у 89,7 % (70) пацієнтів у цілому та в 93,3 % (42), 100,0 % (9) і 79,2 % (19) осіб відповідно по групах. Болючість у правому підребер’ї (ПП) була характерною для пацієнтів, включених до обстеження, — 88,5 % (69), при цьому вірогідних відмінностей при аналізі цього прояву по групах не спостерігали — 91,1 % (41), 88,9 % (8) та 83,8 % (20) у І, ІІ і ІІІ групі відповідно.

Характеристика основних скарг у всіх хворих на ГЕРХ у поєднанні з дисфункцією СфО за частотою виявлення та вираженістю наведена в табл. 3.

З даних, наведених у табл. 3, видно, що майже всі пацієнти мали скарги на печію та відрижку повітрям з перевагою значного ступеня вираженості, що відповідає клінічній картині ГЕРХ та критеріям відбору пацієнтів до обстеження. Слід відзначити, що також майже всі пацієнти мали скарги на біль в епігастрії, майже в половини — помірної інтенсивності, проте цей симптом не є патогномонічним для ГЕРХ і може бути зумовленим наявністю супутньої гастродуоденальної патології. Більше половини обстежених скаржилися на наявність болю в ПП, найчастіше помірної інтенсивності. Також близько як половину пацієнтів турбувала періодична гіркота в роті, а частота такої скарги, як відрижка повітрям, майже дорівнювала такій печії. Аналіз періодичності виникнення описаних скарг показав, що найчастіше обстежені відзначали періодичне виникнення симптомів. Постійність клінічних проявів була характерною для невеликої кількості пацієнтів.

При аналізі характеристики скарг по групах виявилося, що при рівній частоті виявлення болю в епігастрії частота болю за грудиною в пацієнтів з нормотонусом СфО була майже вдвічі меншою порівняно з пацієнтами з гіпер- та гіпотонусом. Подібна картина спостерігалася й щодо скарг на тяжкість в епігастрії, частота якої була меншою в 3,2 та 4,1 раза порівняно з І та ІІІ групами відповідно (р > 0,05). У всіх групах частота виявлення відрижки повітрям була дуже високою та майже дорівнювала частоті печії. У групі пацієнтів із гіпотонусом СфО майже в 1,5 раза рідше пацієнти мали скарги на нудоту порівняно з пацієнтами з гіпер- та нормотонусом СфО (p > 0,05). Таку скаргу, як сухість у роті, мали близько третини обстежених із гіпертонусом СфО, тоді як у групі з гіпотонусом її виявляли в 1,9 раза рідше, а в групі з нормальним тонусом СфО таку скаргу мала одна людина (p > 0,05).

При вивченні скарг на печію проводили збір даних щодо оцінки пацієнтами частоти її виникнення за градацією: щоденно, понад 3 разів на тиждень, менше 2 разів на тиждень. Результати аналізу цієї скарги по групах наведені на рис. 3.

Аналіз частоти печії показав, що в усіх трьох групах переважала щоденна печія, яка виявлялася майже в половини пацієнтів із гіпертонусом, у групі з нормальним тонусом СфО — у 44,4 % і в третини обстежених із гіпотонусом СфО. Щодо частоти печії понад 3 разів на тиждень, то в групі пацієнтів із гіпотонусом СфО цей симптом виявлявся майже вдвічі частіше порівняно з пацієнтами із гіпер- та нормотонусом (р < 0,05).

Оцінка інтенсивності скарг за бальною шкалою та подальший аналіз по групах дозволили визначити симптоми з найбільшою інтенсивністю (рис. 4).

Як видно з отриманих даних, для пацієнтів усіх трьох груп характерними були інтенсивні біль у ПП, печія, відрижка повітрям, а також гіркота в роті. Особливістю групи пацієнтів зі збереженим тонусом СфО є низька вираженість скарг на сухість у роті, здуття живота та тяжкість в епігастрії. Тоді як у групі пацієнтів із гіпотонусом СфО скарги на виражену сухість у роті були втричі більшими (р < 0,05), а у групі з гіпертонусом — у 6 разів (р < 0,001). Подібні дані виявлені й щодо інтенсивності такого симптому, як здуття живота: пацієнти з нормотонусом СфО таких скарг не мали, при гіпотонусі СфО його інтенсивність становила (0,46 ± 0,07) бала, а при гіпертонусі — (0,71 ± 0,06) бала, що майже в півтора раза більше (р < 0,01). При майже рівному ступені інтенсивності скарг на тяжкість в епігастрії в групах пацієнтів зі зміненим тонусом СфО при нормотонусі вираженість цієї скарги була в 7,8 раза меншою порівняно з І групою й у 8 разів порівняно з ІІІ групою, що становило вірогідність різниці показників (р < 0,01 та р < 0,001 відповідно). При аналізі інтенсивності печії виявлено, що за середнім балом вона домінувала в пацієнтів з гіпотонусом СфО та лише незначно перевищувала рівень у пацієнтів із гіпертонусом — (2,13 ± 0,17) і (1,91 ± 0,11) (р > 0,05). А в пацієнтів із нормотонусом СфО середній бал вираженості печії був в 1,2 та в 1,4 раза нижчим порівняно з пацієнтами з гіпер- та гіпотонусом (р < 0,05 і p < 0,01) відповідно.

Обговорення результатів

Для обговорення результатів взяті до уваги основні особливості, визначені при аналізі отриманих даних. Так, у групах не було зареєстровано вірогідної різниці за гендерним та віковим показником, також не знай-дено відмінностей у розподілі за індексом маси тіла та будовою тіла. Аналіз супутньої патології показав, що найчастіше встановлено наявність хронічного гастродуоденіту, на який вказано в переважної більшості пацієнтів (65,4 %), дещо рідше (у 39,7 %) встановлено діагноз хронічного гастриту. Хворі, включені до обстеження, перебували в стадії ремісії виразкової хвороби. Проте в ІІІ групі пацієнтів із гіпотонусом СфО кількість пацієнтів із виразковою хворобою в анамнезі була вірогідно вищою порівняно з пацієнтами І та ІІ груп (р < 0,05), що вказує на можливий взаємозв’язок виразкової хвороби з формуванням гіпотонічної дисфункції СфО.

При превалюванні серед факторів ризику ГЕРХ нерегулярного харчування, вживання алкоголю та психоемоційного напруження в обстежених пацієнтів у цілому розподіл факторів ризику в групах не мав відмінностей, що може свідчити про відсутність впливу зовнішніх факторів на розвиток дисфункції СфО.

Аналіз клінічної симптоматики в обстежених пацієнтів по групах дозволив виявити деякі тенденції. Так, у пацієнтів із нормотонусом СфО частота болю за грудиною була майже вдвічі меншою порівняно з пацієнтами з гіпер- та гіпотонусом (р > 0,05). Подібна картина спостерігалася й щодо скарг на тяжкість в епігастрії, частота якої була меншою в 3,2 та 4,1 раза порівняно з І та ІІІ групами відповідно (р > 0,05). При гіпертонусі СфО пацієнти скаржилися на сухість у роті та на нудоту частіше в 1,9 та 1,5 раза відповідно порівняно з групою з гіпотонусом (p > 0,05). У групі зі збереженим тонусом СфО такі скарги мала одна людина. При превалюванні щоденної печії в усіх групах її частота понад 3 разів на тиждень у групі пацієнтів із гіпотонусом СфО майже вдвічі більша порівняно з пацієнтами з гіпер- та нормотонусом (р < 0,05).

Аналіз інтенсивності скарг за бальною шкалою по групах також дозволив визначити певні особливості симптоматики в обстежених хворих. Так, у пацієнтів зі зміненим тонусом СфО інтенсивність скарг на сухість у роті була втричі більшою при гіпотонусі (р < 0,05) і майже у 6 разів — при гіпертонусі СфО (р < 0,001) порівняно з групою пацієнтів із нормотонусом. Пацієнти з нормотонусом СфО скарг на здуття живота не мали, а при гіпотонусі СфО їх інтенсивність була в півтора раза більшою порівняно з пацієнтами з гіпертонусом (р < 0,01). При майже рівному ступені інтенсивності скарг на тяжкість в епігастрії в групах пацієнтів зі зміненим тонусом СфО при нормотонусі вираженість цієї скарги була в 7,8 раза меншою порівняно з І групою й у 8 разів — порівняно з ІІІ групою, що становило вірогідність різниці показників (р < 0,01 та р < 0,001 відповідно). При аналізі інтенсивності печії виявлено, що в пацієнтів із нормотонусом СфО середній бал вираженості печії був в 1,2 та в 1,4 раза нижчим порівняно з пацієнтами з гіпер- та гіпотонусом (р < 0,05 і p < 0,01 відповідно).

Кореляційний аналіз клінічної симптоматики та деяких інших показників дозволив встановити низку взаємозв’язків, важливих для формування висновків. Так, вираженість печії прямо корелює з тривалістю анамнезу наявності хронічного безкам’яного холециститу (r = 481; р < 0,001). При превалюванні інтенсивності деяких симптомів у групах зі зміненим тонусом СфО виявлені їх прямі кореляційні взаємозв’язки: періодичність сухості в роті прямо корелює з періодичністю та вираженістю здуття живота (r = 263; р = 0,02 та r = 285; р = 0,011 відповідно). Вираженість сухості в роті також прямо пов’язана з періодичністю та вираженістю здуття живота (r = 253; р = 0,025 та r = 293; р < 0,009 відповідно). Періодичність та вираженість сухості в роті прямо пов’язані з вираженістю відчуття тяжкості в епігастрії (r = 302; р < 0,007 та r = 314; р < 0,005 відповідно).

Висновки

1. Серед факторів ризику розвитку ГЕРХ превалювали нерегулярне харчування, вживання алкоголю та психоемоційне напруження незалежно від характеру дисфункції сфінктера Одді. У групі пацієнтів із гіпотонусом СфО кількість пацієнтів із виразковою хворобою в анамнезі була вірогідно вищою порівняно з пацієнтами І та ІІ груп (р < 0,05).

2. Вираженість печії прямо залежить від тривалості анамнезу хронічного безкам’яного холециститу (r = 481; р < 0,001), причому при гіпотонусі СфО частота печії понад 3 разів на тиждень була вдвічі більшою порівняно з пацієнтами з гіпер- та нормотонусом (р < 0,05), при превалюванні щоденної печії в усіх групах.

3. При збереженому тонусі СфО інтенсивність скарг за бальною шкалою значно менша порівняно з пацієнтами зі зміненим тонусом СфО: скарги на сухість у роті втричі менш інтенсивні порівняно з гіпотонусом і майже у 6 разів — при гіпертонусі (р < 0,05 і р < 0,001 відповідно); на тяжкість в епігастрії — у 7,8 й у 8 разів порівняно з пацієнтами з гіпер- та гіпотонусом (р < 0,01 та р < 0,001 відповідно); інтенсивність печії — в 1,2 та в 1,4 раза порівняно з пацієнтами з гіпер- та гіпотонусом (р < 0,05 і p < 0,01 відповідно). У пацієнтів із гіпотонусом СфО інтенсивність скарг на здуття живота була в півтора раза більшою порівняно з пацієнтами з гіпертонусом СфО (р < 0,01).

Список литературы

1. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: A global evidence-based consensus / N. Vakil, S.V. van Zanten, P. Kahrilas et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2006. — № 101. — P. 1900-1920.

2. Racial and Geographic Issues in Gastroesophageal Reflux Disease / P. Sharma, S. Wani, Y. Romero et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2008. — № 103 (11). — P. 2669-2680.

3. Wahlqvist P. Systematic review: The impact of gastro-oesophageal reflux disease on work productivity / P. Wahlqvist, M.C. Reilly, A. Barkun // Aliment Pharmacol Ther. — 2006. — № 24. — P. 259-272.

4. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: A systematic review / J. Dent, H.B. El-Serag, M.A. Wallander et al. // Gut. — 2005. — № 54. — P. 710-717.

5. El-Serag H.B. Time trends of gastroesophageal reflux dise-ase: A systematic review / H.B. El-Serag // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2007. — № 5. — P. 17-26.

6. Rates of Endoscopy and Endoscopic Findings Among People With Frequent Symptoms of Gastroesophageal Reflux in the Community / S. Nandurkar, G. Richard Locke III, J.A. Murray et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2005. — № 100 (7). — P. 1459-1465.

7. Gastroesophageal reflux disease in a low-income region in Turkey / S. Bor, A. Mandiracioglu, G. Kitapcioglu et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2005. — № 100. — P. 759-765.

8. Prevalence of GERD symptoms in a representative Israeli adult population / A.D. Sperber, Z. Halpern, P. Shvartzman et al. // Clin. Gastroenterol. — 2007. — № 41. — P. 457-461.

9. Symptoms of gastro-oesophageal reflux: Prevalence, severity, duration and associated factors in a Spanish population / M. Diaz-Rubio, C. Moreno-Elola-Olaso, E. Rey et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — № 19. — P. 95-105.

10. High prevalence of gastroesophageal reflux symptoms and esophagitis with or without symptoms in the general adult Swedish po-pulation: A Kalixanda study report / J. Ronkainen, P. Aro, T. Storskrubb et al. // Scand. J. Gastroenterol. — 2005. — № 40. — P. 275-285.

11. Hongo M. Epidemiology of reflux disease and CLE in East Asia. / M. Hongo, T. Shoji // J. Gastroenterol. — 2003. — 38 (–Suppl. 15). — P. 25-30.

12. Ho K.Y. Increasing trend of reflux esophagitis and decrea-sing trend of Helicobacter pylori infection in patients from a multiethnic Asian country / K.Y. Ho, Y.H. Chan, J.Y. Kang // Am. J. Gastroenterol. — 2005. — 100. — P. 1923-1928.

13. Kahrilas P.J. Symptomatic Gastroesophageal Reflux Di-sease / P.J. Kahrilas // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — № 98 (3 suppl.). — P. S15-S23.

14. Non-erosive reflux disease (NERD)-acid reflux and symptom patterns / S.D. Martinez, I.B. Malagon, H.S. Garewal et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2003. — 17. — P. 537-545.