Статья опубликована на с. 28-31
/28.jpg)
Введение
В структуре онкологической заболеваемости лидирующие позиции занимает рак легкого (РЛ) [4, 6, 7], ежегодная смертность от которого в разных регионах планеты увеличивается на 5–15 % [9]. Существует общность взаимоотношений первичного и метастатического характера злокачественных новообразований легкого и почки («легкое в почку», «почка в легкое») [1, 3], а метастазы РЛ в почки и надпочечники наблюдаются у каждого шестого-седьмого больного [5]. Актуальность проблемы почечной патологии у таких пациентов возрастает в связи с тем, что ряд используемых при РЛ противоопухолевых химиотерапевтических препаратов обладает выраженным нефротоксичным действием [2, 11].
В настоящее время не изучены частота метастазирования в почки, надпочечники и забрюшинные паранефральные лимфатические узлы, характер такой патологии и острой нефропатии, индуцированной радиохимиотерапией, а также влияние на выживаемость больных РЛ, что стало целью и задачами данного исследования.
Материал и методы
Под наблюдением находились 1071 больной РЛ в возрасте от 24 до 86 лет (в среднем 59,20 ± 0,31 года). Среди этих пациентов было 887 (82,8 %) мужчин и 184 (17,2 %) женщины. Никто из больных ранее не был прооперирован по поводу РЛ, а после установления диагноза все пациенты получали лучевую терапию, 73,1 % из них — комбинированную радиохимиотерапию. Все пациенты находились в Национальном институте рака (г. Киев) с 2005 по 2015 год, где с момента начала и в течение дальнейшего наблюдения проводилось, помимо прочего, обследование почек (клинический анализ мочи, количественное исследование ее осадка, уровень креатинина в сыворотке крови с подсчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта — Гольта).
Правосторонняя локализация РЛ констатирована в 59,9 % наблюдений, левосторонняя — в 38,9 %, двусторонняя — в 1,1 %. Поражение верхних долей легких установлено в 27,0 % случаев, нижних — в 15,3 %, верхненижней локализации слева — в 18,7 %, средневерхней — в 25,0 %, средненижней — в 1,4 %, средней доли — в 3,7 %. Медиастинальный вариант болезни имел место у 8,9 % от числа больных, а у 1,2 % мужчин диагностирована верхушечная опухоль Панкоста — Тобиаса. У 78,7 % обследованных отмечена центральная форма РЛ, у 21,3 % — периферическая. Мелкоклеточный гистологический вариант заболевания обнаружен в 17,6 % случаев, а немелкоклеточный — в 82,5 %, среди которых аденокарцинома констатирована в 38,8 % случаев от общего числа обследованных пациентов и в 47,1 % от числа лиц с немелкоклеточной формой, плоскоклеточная карцинома — соответственно в 33,4 и 40,5 %, крупноклеточная карцинома — в 10,2 и 12,3 %. IA стадия заболевания установлена у 0,3 % пациентов, IB — у 0,6 %, IIA — у 1,1 %, IIB — у 3,3 %, IIIA — у 35,1 %, IIIB — у 23,7 %, IV — у 36,0 %. Средний показатель дифференциации РЛ составил 1,190 ± 0,038 балла, интегральной стадийности — 5,870 ± 0,032 о.е., тяжести опухолевого процесса — 2,850 ± 0,024 ln о.е., которую оценивали по формуле: ln[T + N2 + (∑M)2], где ln — десятичный логарифм, Т — международный показатель характера первичной опухоли, N — международный показатель метастатического поражения региональных лимфатических узлов, ∑М — сумма метастазов в отдаленных органах. Среднее число метастазов РЛ в лимфатические узлы составило 1,570 ± 0,030, а в отдаленные органы — 1,360 ± 0,037.
Для диагностики РЛ и его метастазов применяли методы обычной рентгенографии, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии и сонографии (аппараты «Multix-Compact-Siеmens», Германия, «Somazom-Emotion-6-Siemens», Германия, «Gygoscan-Intera-Philips», Нидерланды, «Envisor-Philips», Нидерланды), эзофагогастроскопии (фиброскоп «Olympus-GIF-Q20», Япония). Посредством иммуноферментного, биохимического и физико-химического анализа (ридер «PR2100-Sanofi diagnostic pasteur», Франция, анализатор «Olympus-AU640», Япония, компьютерный тензиометр «PAT2-Sinterface», Германия) изучали в сыворотке крови уровень креатинина, а в моче — параметры фибронектина, β2-микроглобулина, мочевой кислоты, поверхностного натяжения и модуля вязкоэластичности. У 2,0 % от числа больных отмечена сопутствующая хроническая болезнь почек I стадии (мочекаменная болезнь или хронический некалькулезный пиелонефрит).
Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, непараметрического, корреляционного, регрессионного, однофакторного (ANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica-Stat-Soft, США). Оценивали средние значения (M), их стандартные ошибки (m), стандартные отклонения (SD), коэффициенты корреляции (r), критерии множественной регрессии (R), дисперсии (D), Стьюдента (t), Макнемара — Фишера (χ2) и достоверность статистических показателей (p).
Результаты и их обсуждение
Метастазы в почки, надпочечники и паранефральные забрюшинные лимфатические узлы наблюдаются соответственно у 1,8, 3,4 и 2,0 % от числа больных РЛ. Необходимо отметить, что метастазирование в почки установлено только в группе мужчин (χ2 = 4,01; р = 0,045). Как свидетельствует выполненный дисперсионный анализ, развитие метастазов в почки, надпочечники и забрюшинные лимфоузлы при РЛ высокодостоверно зависело (p < 0,001) от интегральной тяжести опухолевого процесса (соответственно D = 36,65, D = 37,66, D = 28,44). На процессы метастазирования в почки влияла локализация опухолевого процесса в легких (D = 4,84; p = 0,028), а на поражение лимфоузлов — параметры дифференциации РЛ (D = 4,26; p = 0,04).
Обращал на себя внимание следующий факт: у 73,7 % от числа больных метастатическое поражение констатировано в правой почке, а в 84,2 % случаев первичное новообразование локализовалось в левом легком, то есть наблюдался некий «перекрест» сторон опухолевых изменений. Метастазы в 3/4 наблюдений располагались в верхнем полюсе почки, всегда были односторонними, в 89,5 % случаев проявлялись гематурией, в 52,6 % — появлением болевого синдрома (или его усиления у больных с сопутствующей хронической болезнью почек) в поясничной области и над фланками живота. Метастатическое поражение вовлекало в патологический процесс почечную паренхиму, а в каждом третьем случае — и лоханку.
Всем обследованным пациентам с РЛ выполняли лучевую терапию, а 73,1 % из них — и химиотерапию, используя препараты платины, подофиллотоксины, антиметаболиты, алкиланты, таксаны, камптотецины, алкалоиды барвинка и антрациклиновые антибиотики. Средние дозы противоопухолевых препаратов {< М + SD} определяли как минимальные (1 балл), дозы {M + SD ÷ М + 2SD} — как умеренные (2 балла), {M + 2SD ÷ M + 3SD} — как высокие (3 балла) и {> M + 3SD} — как очень высокие (4 балла). Мощность радиотерапии (Ω) и химиотерапии (ψ) подсчитывали по формуле: Ω(ψ) = (a + b + c + d) : n, где a, b, c, d — соответственно количество зон облучения или препаратов в 1, 2, 3 и 4 балла, n — суммарное число зон облучения и общее количество использованных медикаментозных средств.
На фоне лечения у 16 (1,5 %) больных РЛ (или у 6,4 % с осложнениями терапии) развился острый тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН), который протекал в виде появления полиурии, протеинурии (если она ранее отсутствовала) и глюкозурии, изменений поверхностных физико-химических свойств мочи, снижения скорости клубочковой фильтрации. Показатели мочи в процессе радиохимиотерапии представлены в табл. 1. Оказалось, что спустя 2–5 недель наблюдалось достоверное повышение параметров фибронектинурии на 13 %, β2-микроглобулинурии — на 14 % и модуля вязко–эластичности — на 21 % при снижении уровня урикурии на 25 % и поверхностного натяжения на 7 %.
/30.jpg)
Как показал ANOVA, наличие метастазов в почках не оказывало влияния на развитие ТИН (D = 0,21; p = 0,643), но таким действием обладала сопутствующая мочекаменная болезнь (D = 19,29; p < 0,001). Следует подчеркнуть, что у каждого второго больного с ТИН отмечен медиастинальный вариант РЛ, тогда как среди остальных пациентов он диагностирован только в 8,3 % случаев (χ2 = 18,39; p < 0,001), соответственно, центральная форма болезни обнаружена в 100,0 и 78,4 % (χ2 = 4,39; р = 0,036).
Такие морфологические признаки, как лимфогистиоцитарная и нейтрофильная инфильтрация стромы почек, ее периваскулярный и интертубулярный склероз, гиалиновая, зернистая и вакуольная дистрофия эпителия канальцев, его атрофия, утолщение и расщепление базальной мембраны с кистозным расширением и некрозом тубулярных клеток, наблюдались у всех умерших больных РЛ, независимо от развития радиохимиотерапевтического ТИН и мощности соответствующего лечения. В связи с этим можно сделать два заключения: 1) ТИН относится к частым (постоянным?) проявлениям РЛ; 2) хронический опухолевый ТИН при РЛ является фоном для наслоения острого радиационно-медикаментозного ТИН. Нужно отметить, что ни в одном секционном наблюдении мы не обнаружили мембранозного варианта хронического гломерулонефрита и амилоидоза почек.
С параметрами ψ острый ТИН не был связан, тогда как почечная патология зависела от Ω, что демонстрируют дисперсионный (D = 15,14; p < 0,001) и регрессионный (R = +3,89; p < 0,001) анализы. При этом показатель Ω прямо коррелирует с тяжестью ТИН (r = +0,147; p = 0,020).
Повреждение почек в виде ТИН у больных РЛ чаще развивается на фоне применения производного платины цисплатина (карбоплатина, нуклеоплата, платидиама, полиплатиллена), обладающего нефротоксичными свойствами [2, 11]. Цисплатин–индуцированный ТИН протекает с повышением в крови уровней моноцитарного хемотактического белка 1 и нейтрофильного желатинсвязывающего липокалина при возрастании активности в моче N-ацетил-β-D-глюкозаминидазы и концентрации β2-микроглобулина [10].
Мы не обнаружили негативного влияния цисплатина и его аналогов на состояние почек у больных РЛ, но подобным эффектом обладали таксаны (доцетаксел, паклитаксел), что показал ANOVA (D = 72,72; p < 0,001). Суммарная доза доцетаксела составила 525,30 ± 96,06 мг, а паклитаксела — 876,80 ± 138,69 мг. Противоопухолевое действие таксанов у больных РЛ обусловлено угнетением активности «раковых» фибробластов, стимуляцией апоптоза клеток линии А549 и синтеза протеина GRP78 [8, 12].
Доза таксанов в наших исследованиях прямо коррелировала с тяжестью ТИН (r = +0,252; p < 0,001). Необходимо подчеркнуть, что ранее описывались осложнения таксанов со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и периферической нервной системы, а мы обнаружили достоверное дисперсионное влияние этой группы противоопухолевых препаратов, помимо ТИН, на возникновение у больных РЛ тромбофлебитов (D = 4,97; p = 0,026) и тромбоза мезентериальных сосудов (D = 3,92; p = 0,047).
Продолжительность жизни умерших больных РЛ с метастазами в почки и без таковых мало различалась между собой, соответственно составляя 11,50 ± 2,22 месяца и 11,80 ± 0,43 месяца, тогда как выживаемость пациентов с общей почечной патологией (метастазы + ТИН) оказалась хуже, чем у остальных обследованных (рис. 1).
Выводы
1. Метастазы в почки (исключительно у мужчин и чаще справа), в паранефральные забрюшинные лимфатические узлы и в надпочечники наблюдаются соответственно у 1,8, 2,0 и 3,4 % от числа больных РЛ, что зависит от локализации первичного опухолевого процесса, степени его дифференциации и интегральной тяжести.
2. В 6,4 % случаев осложнений радиохимиотерапии развивается острый ТИН на фоне предсуществующих хронических стромально-канальцевых изменений, что ухудшает выживаемость пациентов, причем в процессе лечения происходит повышение параметров фибронектинурии, β2-микроглобулинурии и модуля вязкоэластичности мочи при снижении уровней урикурии и поверхностного натяжения.
3. Факторами риска ТИН являются медиастинальный вариант и центральная форма РЛ, а также применение в комплексном лечении таксанов (доцетаксела, паклитаксела).
4. Полученные данные будут полезными для разработки рациональной медицинской технологии радиохимиотерапии больных РЛ с метастазами в почки.
Конфликт интересов. При подготовке материала к публикации авторы не получали гонораров и не имели другой материальной заинтересованности.
Рецензенты: акад. НАМН Украины, член-корр. НАН Украины, профессор Л.А. Пыриг
Prof. Dr. Clemens Unger, Freiburg, Germany.
Список литературы
1. Agrawal A. Pulmonary manifestations of renal cell carcinoma / A. Agrawal, S. Sahni, A. Iftikhar, A. Talwar // Respir. Med. — 2015. — Vol. 9, № 10. — P. 142-149.
2. Ahmadzadeh A. Comparison between the effects of one-day treatment regimen with cisplatin on renal function and various biochemical parameters in patients with gastric and lung cancer compared with two-days divided cisplatin treatment regimen / A. Ahmadzadeh, H. Shahbazian, N. Safapour [et al.] // J. Renal. Inj. Prev. — 2015. — Vol. 4, № 3. — P. 87-91.
3. Boca C. Synchronous primary lung cancer and controlateral pulmonary renal cell carcinoma metastases / C. Boca, D. Leonte, M. Ra–dulescu [et al.] // Pneumologia. — 2015. — Vol. 64, № 2. — P. 41-43.
4. Ceniceros L. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for the treatment of inoperable stage I non-small cell lung cancer patients / L. Ceniceros, J. Aristu, E. Castanon [et al.] // Clin. Transl. Oncol. — 2015. — Vol. 55, № 8. — P. 213-219.
5. Chaari A. Metastatic non-small cell lung cancer: a tunisian retrospective study about 100 cases / A. Chaari, S. Ben Nasr, S. Labidi [et al.] // Tunis Med. — 2015. — Vol. 93, № 5. — P. 294-296.
6. Grаdalska-Lampart M. Lung cancer in Podkarpackie region in the years 2002-2011 / M. Grаdalska-Lampart, B. Karczmarek-Borowska, A.U. Radziszewska // Pneumonol. Alergol. Pol. — 2015. — Vol. 83, № 2. — P. 109-119.
7. Kukulj S. Smoking behaviors and lung cancer epidemiology: a cohort study / S. Kukulj, F. Popovic, B. Budimir [et al.] // Psychiatr. Danub. — 2014. — Vol. 26, № 3. — P. 485-489.
8. Mao K. Re-expression of LKB1 in LKB1-mutant EKVX cells leads to resistance to paclitaxel through the up-regulation of MDR1 expression / K. Mao, F. Liu, X. Liu [et al.] // Lung Cancer. — 2015. — Vol. 88, № 2. — Vol. 131-138.
9. Qu H.M. Trend analysis of cancer mortality in the jinchang cohort, China, 2001-2010 / H.M. Qu, Y.N. Bai, N. Cheng [et al.] // Biomed. Environ. Sci. — 2015. — Vol. 28, № 5. — P. 364-369.
10. Shinke H. Urinary kidney injury molecule-1 and monocyte chemotactic protein-1 are noninvasive biomarkers of cisplatin-induced nephrotoxicity in lung cancer patients / H. Shinke, S. Masuda, Y. Togashi [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol. — 2015. — Vol. 76, № 5. — P. 989-996.
11. Yan F. Mechanism of platinum derivatives induced kidney injury / F. Yan, J. Duan, J. Wang // Zhongguo Fei Ai Za Zhi. — 2015. — Vol. 18, № 9. — P. 580-586.
12. Ying L. Cancer associated fibroblast-derived hepatocyte growth factor inhibits the paclitaxel-induced apoptosis of lung cancer A549 cells by up-regulating the PI3K/Akt and GRP78 signaling on a microfluidic platform / L. Ying, Z. Zhu, Z. Xu [et al.] // PLoS One. — 2015. — Vol. 10, № 6. — E. 0129593.
Получено 14.12.15
Получено в исправленном виде 01.02.16
Принято в печать 02.02.16
/30_2.jpg)