Статья опубликована на с. 14-18
/14.jpg)
Тема НДР: «Розробка та удосконалення заходів профілактики ускладнень артеріальних гіпертензій та ішемічної хвороби серця із супутніми захворюваннями у державних службовців», держреєстрація номер 0114U002119.
Введение
Распространенность системных васкулитов ежегодно увеличивается и составляет 2–3 человека на 10 тыс. населения [5], а патология почек является одной из наиболее частых форм висцеритов, которая определяет прогноз заболевания для жизни больных [2, 3]. В настоящее время уже не являются большой редкостью случаи трансплантации почки у больных с почечной недостаточностью, обусловленной системными васкулитами [6].
Криоглобулинемический васкулит (КГВ) якобы в каждом третьем наблюдении протекает с ренальной патологией [8], но все варианты поражения почек при данном заболевании все еще изучены недостаточно, требуют уточнения отдельные аспекты патогенеза нефропатии, ее связи с носительством вирусного гепатита С (HCV) и экстраренальными проявлениями болезни, остается малоизвестным характер изменений мочи [4]. Сказанное стало целью и задачами данной работы.
Материал и методы
Под наблюдением находились 95 больных КГВ в возрасте от 20 до 77 лет (в среднем 52,30 ± 1,26 года). Среди этих обследованных лиц было 40,0 % мужчин и 60,0 % женщин. Длительность заболевания составила 4,80 ± 0,64 года, причем у женщин она была в 2,1 раза большей (p = 0,010). Острое и подострое течение КГВ констатировано в 39,0 % наблюдений, а хроническое — в 61,0 %. У мужчин соотношение этих показателей составляло 1,2 : 1, а у женщин — 1 : 2,6 (р = 0,008). Среди всех пациентов установлена I степень активности в 7,4 % случаев, II — в 34,7 %, III — в 57,9 %. Необходимо отметить, что у женщин общая активность патологического процесса была большей (p < 0,001). Криоглобулины в периферической крови на момент обследования обнаружены у 96,8 % от числа больных, а носительство HVC — у 29,5 %. Поражение кожи диагностировано в 85,3 % наблюдений КГВ, суставов — в 67,4 %, печени — в 63,2 %, миокарда — в 62,1 %, легких — в 56,8 %, эндокарда и клапанов сердца — в 45,3 %, периферической нервной системы — в 40,0 %, скелетных мышц — в 26,3 %, селезенки — в 24,2 %. Артериальная гипертензия обнаружена у 65,3 % от числа больных. Показатели среднего артериального давления (сАД) составили 119,80 ± 1,58 мм рт.ст., а периферического сосудистого сопротивления (ПСС) — 2729,60 ± 70,41 дин • с • см–5.
Определяли индекс прогрессирования нефропатии (iPN) по формуле: iPN = (1 + S2) : Т, где S — стадия хронической болезни почек, Т — длительность заболевания. Индексы тяжести экстраренальных проявлений (iWD), поражений сердца (iWH) и крупных сосудов (iWV) высчитывали по формуле: iWD {iWH, iWV} = N : n,
где N — число измененных признаков, n — общее число изученных признаков. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) подсчитывали по формуле Кокрофта — Голта. Ультразвуковое исследование почек проведено на аппарате Envisor-Philips (Нидерланды), а сосудов — на Aplia-XG-Toshiba (Япония). Электрокардиографическое исследование выполнено на аппаратах –МІДАК-ЕК1Т (Украина) и Bioset-8000 (Германия), эхокардиографическое — на Еnvisor-C-Philips (Нидерланды) и HD-11-XE-Philips (Нидерланды).
Для оценки лабораторных параметров крови и мочи использовали анализатор Olympus-AU640 (Япония), спектрофотометр «СФ-46» (Россия), ридер PR-2100-Sanofi diagnostic pasteur (Франция), компьютерные тензиореометры ADSA-Toronto (Германия — Канада) и PAT2-Sinterface (Германия). Нефробиопсию выполняли на фоне атаралгезии под контролем ультразвукового исследования. Применяли методику True-Cut («настоящего среза») с применением высокоскоростного пистолета Biopty-Bard.
Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, непараметрического, корреляционного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica StatSoft, США). Оценивали средние значения (M), стандартные отклонения (SD) и ошибки, коэффициенты корреляции, критерии дисперсии, Стьюдента, Уилкоксона — Рао, Макнемара — Фишера и достоверность статистических показателей (р).
Результаты и их обсуждение
В процессе клинико-лабораторного исследования поражение почек диагностировано у 67,4 % от числа больных, в том числе у 65,8 % мужчин и 68,4 % женщин. При наличии нефропатии отмечались в 2,1 раза чаще (p < 0,001) изменения миокарда (нарушения возбудимости и электрической проводимости, увеличение размеров камер сердца) и в 3,2 раза (p < 0,001) — периферической нервной системы (моно- и полинейропатия, радикулопатия, цервикокраниалгия, мортоновская метатарзалгия), но на 29 % реже — суставной синдром (р = 0,017) и на 35 % — патология легких (р = 0,018). Если без почечных изменений iWD составил 4,50 ± 0,30 о.е., то наличие нефропатии сопровождалось увеличением этого показателя на 29 % (р = 0,002).
Почечная недостаточность обнаружена у 48,4 % больных с нефропатией, причем соответствующая І стадии хронической болезни почек — в 67,7 % случаев, ІІ — в 22,6 %, ІІІ — в 9,7 %. Средний показатель СКФ составил 96,10 ± 3,55 мл/мин, тогда как у здоровых людей — 117,90 ± 1,38 мл/мин (p < 0,001). В 16,1 % наблюдений почечной патологии констатирован нефротический синдром. Протеинурия на момент обследования имела место у 96,9 % от числа больных с нефропатией, лейкоцитурия (лимфоцитурия) — у 7,8 %, эритроцитурия — у 79,7 %, цилиндрурия — у 68,8 %. Средний уровень белка в моче был равен 2,30 ± 0,35 г/сут,
фибронектина — 640,80 ± 15,33 мг/л, b2-микроглобулина — 55,40 ± 1,78 мг/л, мочевой кислоты — 3,00 ± 0,28 ммоль/л, нитритов — 6,70 ± 0,11 мкмоль/л, поверхностной вязкости (ПВ) мочи — 11,80 ± 0,31 мН/м, ее поверхностной упругости (ПУ) — 46,50 ± 0,72 мН/м, поверхностного натяжения (ПН) — 48,80 ± 0,42 мН/м, релаксации — 205,40 ± 14,24 с, модуля вязкоэластичности (ВЭ) — 25,70 ± 0,74 мН/м.
Изменения параметров нефросонографии обнаружены у 21,1 % от всех больных КГВ, в том числе в 16,8 % случаев отмечено снижение кортико-медуллярной дифференциации, в 14,7 % — истончение паренхимы, в 11,6 % — повышение эхогенности паренхимы, в 9,5 % — нефрокистоз, в 5,3 % — нефрокальциноз, в 4,2 % — утолщение паренхимы, в 3,2 % — гипоэхогенность пирамидок, в 2,1 % — уменьшение и в 1,1 % — увеличение размеров почек.
У 4 больных (2 мужчины и 2 женщины в возрасте 31–48 лет) выполнена биопсия почек. В одном случае имел место нефротический синдром, еще в одном — артериальная гипертензия (сАД > 115 мм рт.ст.). СКФ составила от 82 до 128 мл/мин. У всех пациентов в клубочках почек обнаружены пролиферация мезангиоцитов, увеличение мезангиального матрикса, отложения иммуноглобулинов (Ig) A и G в мезангиуме, в трех наблюдениях констатированы расщепление и утолщение капиллярных петель, синехии капилляров с капсулой Шумлянского — Боумена, в двух — утолщение базальной мембраны клубочков и капсулы, пролиферация эпителия капсулы, склероз/гиалиноз клубочков, в одном — эпителиальные полулуния. Все нефробиоптаты характеризовались отложением IgA и IgG в строме, в трех случаях выявлены в интерстиции почек лимфогистиоцитарная инфильтрация, периваскулярный склероз и отложения IgM, в остальных наблюдениях — инфильтрация стромы плазмоцитами, отложения С3- и С1q-компонентов комплемента. Поражение канальцев и сосудов характеризовалось депозицией IgA и IgG, вакуольной тубулодистрофией и некрозом эпителиальных клеток, фибриноидным набуханием артериол, а в единичных наблюдениях констатированы гиалинокапельная, зернистая, баллонная дистрофия и атрофия эпителия канальцев, лимфогистиоцитарная инфильтрация и фибриноидный некроз сосудистой стенки.
По данным дисперсионного анализа, на развитие нефропатии при КГВ оказывали влияние длительность заболевания (p = 0,047), поражение суставов (p = 0,017), легких (p = 0,018), миокарда (p = 0,005), периферической нервной системы (p = 0,016) и показатель iWD (p = 0,002). В свою очередь, от почечной патологии зависела общая степень активности заболевания (p = 0,046). Необходимо отметить, что параметры СКФ значимо воздействовали на массу миокарда левого желудочка сердца (p = 0,049), размеры устья аорты (p = 0,044) и соотношение легочного к ПСС (p = 0,047). Кроме того, СКФ обратно коррелировала с массой миокарда левого желудочка сердца (p = 0,046) и размерами аорты (p = 0,049).
В развитии нефропатии при КГВ участвует HCV [7]. В патогенетических построениях почечной патологии у таких пациентов обсуждается роль ревматоидного фактора (РФ) [1]. По нашим данным, отсутствие или наличие нефропатии у больных КГВ не сопровождается достоверными отличиями частоты HCV, параметров криоглобулинов, РФ, фибриногена, С-реактивного протеина, IgG, IgM, циркулирующих иммунных комплексов, антител к нативной дезоксирибонуклеиновой кислоте и кардиолипину в крови. В свою очередь, как свидетельствует ANOVA, на развитие почечной патологии оказывают влияние уровни в крови РФ (p = 0,047), циркулирующих иммунных комплексов (p = 0,009) и IgG (p = 0,013), а на СКФ — показатели С-реактивного белка (p = 0,035) и IgM (p < 0,001). Заметим, что СКФ обратно коррелирует со значениями –IgM-емии (p = 0,027). На наш взгляд, показатель IgM > 3 ммоль/л (> M + SD больных с нефропатией) является неблагоприятным в отношении снижения функции почек при КГВ. Следует подчеркнуть, что существует дисперсионная связь параметров СКФ с iWH (р = 0,043), но не с iWV. В свою очередь, показатели СКФ как раз обратно коррелируют с iWV (p < 0,001), a не с iWH.
По данным многофакторного дисперсионного анализа Уилкоксона — Рао, на интегральные параметры мочи влияют уровень сАД (p = 0,043) и степень почечной недостаточности (p < 0,001). Как свидетельствует ANOVA, от сАД, ПСС, СКФ и iPN не зависят значения протеинурии, но достоверно связаны показатели в моче фибриногена, b2-микроглобулина, нитритов и ПУ. При этом только ПСС оказывает дисперсионное воздействие на уровень ПВ (p = 0,026). Показатели сАД, ПСС, СКФ и iPN коррелируют со значениями ПУ мочи (соответственно p = 0,033; p = 0,001; p = 0,010; p = 0,006), а содержание в моче мочевой кислоты — разнонаправленно с сАД (p = 0,007), ПСС (p < 0,001) и СКФ (p = 0,030). Кроме того, ПСС имеет прямые корреляционные связи с ВЭ мочи (p = 0,008), СКФ — с уровнями протеинурии (p = 0,023) и ПВ (p < 0,001), iPN — с концентрацией b2-микроглобулина (p = 0,037), нитритов (p = 0,031), параметрами ПН (p < 0,001) и ВЭ (p = 0,038).
Гистограммы интегральных параметров вязкоупругих свойств мочи (ПВ + ПУ + ВЭ) у больных КГВ с нормальным и повышенным артериальным давлением представлены на рис. 1, а корреляционные связи ПН с iPN и ПВ с СКФ — на рис. 2 и 3. С учетом результатов статистической обработки данных исследования сделаны заключения, имеющие практическую направленность: прогнознегативным показателем в отношении функции почек у больных КГВ является ПВ < 6 мН/м (< M – SD больных с нефропатией), а в отношении темпов прогрессирования нефропатии — ПН > 49 мН/м (> M + SD).
Выводы
1. Поражение почек наблюдается у 67 % от числа больных КГВ, частота которого связана с наличием патологии миокарда, суставов, легких, периферической нервной системы и с тяжестью интегральных экстраренальных признаков заболевания.
2. В 48 % случаев криоглобулинемической нефропатии диагностируется почечная недостаточность, в 17 % — нефротический синдром, в 69 % — реносонографические изменения.
3. Морфологическое поражение клубочков, канальцев и стромы почек напоминает первичный мезангиопролиферативный или мезангиокапиллярный гломерулонефрит с выраженным тубулоинтерстициальным компонентом, отложением в почечных структурах IgA, IgG, C3- и C1q-компонента комплемента, лимфогистиоцитарной инфильтрацией, фибриноидным набуханием и некрозом сосудистой стенки.
4. Функциональное состояние почек и темпы прогрессирования нефропатии определяют уровни в моче высокомолекулярных белков (фибронектина, b2-микроглобулина) и азотистых продуктов (мочевой кислоты, нитритов), а также физико-химические поверхностные свойства мочи, причем параметры ПН и ПВ могут обладать прогностической значимостью.
Конфликт интересов: при подготовке материала к публикации автор не получала гонорары и не имела другой материальной заинтересованности.
Рецензенты: Пыриг Л.А., д.м.н., профессор кафедры нефрологии и ПЗТ НМАПО имени П.Л. Шупика, академик НАМН Украины, член-корр. НАН Украины. Информация о втором рецензенте закрыта.
/17.jpg)