Статья опубликована на с. 29-35
Одной из актуальных проблем интенсивной терапии является недостаточное управление болью после хирургического вмешательства. Большинство пациентов (80–90 %) после оперативного лечения испытывают боль от умеренной до невыносимой в течение первых 2 недель после хирургического вмешательства [1, 2].
Установлено, что недостаточное послеоперационное обезболивание влечет за собой физиологические последствия: изменения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы, ограниченную подвижность, иммуносупрессию, расстройство сна, плохой аппетит, лекарственную зависимость, повышенный риск длительной хронической боли [3, 4].
Доказано комплексное патологическое влияние послеоперационной боли на органы и системы. Развивающаяся гиперкатехоламинемия за счет ирритации гипоталамо-гипофизарно-кортико-адреналовой системы приводит к развитию тахикардии, гипертензии, аритмии и может завершиться острой ишемией миокарда. Снижается жизненная емкость легких с ателектазированием, развивается пневмония. Спазм сосудов в зоне спланхникуса приводит к парезу кишечника и транслокации кишечной флоры. Влияние на свертывание крови сопровождается гиперкоагуляцией с последующим тромбозом глубоких вен, ТЭЛА. Влияние послеоперационной боли на ЦНС приводит к формированию хронического болевого синдрома [5].
Актуальность проблемы послеоперационной боли обусловлена осознанием роли адекватного обезболивания в послеоперационной реабилитации пациентов, особенно высоких степеней риска. Достижение комфортного самочувствия в послеоперационном периоде включает отсутствие болевого синдрома, излишней седации, избыточной системной воспалительной реакции в виде гипертермии, тахикардии и одышки и сохранение физической активности больных, которая предопределяет профилактику легочных и тромбоэмболических осложнений [6].
Адекватная послеоперационная анальгезия основывается на современных эффективных методах обезболивания и является основным условием реализации программы активной послеоперационной реабилитации. Разрабатываются современные эффективные методы анальгезии (мультимодальный характер анальгезии, концепция предупреждающей анальгезии), внедряются высокоэффективные методики послеоперационного обезболивания (контролируемая пациентом анальгезия и длительная эпидуральная анестезия) [7].
Методика контролируемой пациентом анальгезии позволяет ему самостоятельно вводить себе анальгетик с помощью устройства, представляющего собой автоматический шприц с микропроцессорным управлением, приводимый в действие кнопкой. Так как больной, руководствуясь субъективным восприятием болевых ощущений, сам вводит препарат, возможна передозировка. Для безопасности пациента методика предполагает мониторирование жизненно важных функций.
Послеоперационная длительная эпидуральная анальгезия абсолютно показана пациентам с высоким риском развития сердечно-легочных осложнений после торакальных, абдоминальных, ортопедических операций. Изучены недостатки метода. У пациентов при эпидуральном введении опиоидов может наблюдаться тошнота и кожный зуд, снижение тонуса мышц нижних конечностей за счет моторной блокады при размещении катетера в грудных сегментах, развитие мышечной слабости нижних конечностей в послеоперационном периоде, раздражение мозговых оболочек по типу асептического менингита, образование эпидуральной гематомы с компрессией спинного мозга и развитием параплегии [9]. Кроме того, опиоиды не зарегистрированы в Украине для введения в эпидуральное пространство.
В последние годы значительно участилось использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые рекомендуются ВОЗ в качестве первого шага послеоперационного обезболивания [8]. Расширились представления о механизмах воздействия НПВП на острую боль. Травма тканей сопровождается высвобождением алгогенных пептидов (простагландинов, субстанции Р и т.п.) симпатическими постганглионарными нейронами, что вызывает сенситизацию периферических ноцицепторов со снижением болевых порогов и развитием первичной гиперальгезии в зоне повреждения. Параллельно в интактных околораневых тканях развивается вторичная гиперальгезия, которая является результатом центральной сенситизации нейронов задних рогов спинного мозга с активацией NMDA-рецепторов, с расширением рецепторных полей. В настоящее время доказано, что эффект НПВП обусловлен не только их обратимым ингибирующим воздействием на периферический синтез простагландинов, но и центральным механизмом действия НПВП. Доказано, что НПВП угнетают таламический ответ на ноцицептивную стимуляцию, препятствуют повышению концентрации простагландинов в спинномозговой жидкости в ответ на активацию NMDA-рецепторов, тормозят развитие вторичной гиперальгезии [9].
Большинство препаратов данной группы имеет длительный период полувыведения, что предупреждает резкое возобновление болевых ощущений. Эффективность НПВП повысилась с внедрением в клиническую практику форм для внутривенного введения, которые отличаются быстрым развитием анальгетического эффекта и значительным проникновением через гематоэнцефалический барьер с реализацией центральных механизмов действия.
Побочные эффекты НПВП связаны с угнетением активности ЦОГ-1, торможением синтеза простагландинов (повышенная кровоточивость, ульцерогенное воздействие на желудочно-кишечный тракт, нефротоксическое воздействие) и проявляются преимущественно при длительном их назначении. Определенные перспективы повышения качества послеоперационного обезболивания связаны с использованием препаратов, активных в пределах NMDA-рецепторного комплекса.
Оптимизация способа введения анальгетика является одним из основных факторов эффективности послеоперационного обезболивания. Известно, что время резорбции препарата из мышечной ткани, и особенно подкожно-жировой клетчатки, весьма вариабельно. Кроме того, при внутримышечном введении анальгетика его плазменная концентрация колеблется от пиковой до субанальгетической, а эффективная доза близка к той, которая вызывает угнетение дыхания [10].
Интересной альтернативой препаратам, вводимым традиционно (внутримышечно, перорально, внутривенно), является интраназальное введение. Назальные препараты системного действия включают гормоны, вакцины, антимигренозные, противосудорожные, антигистаминные средства, наркотические и ненаркотические анальгетики и т.д. [11–13]. Интраназальный способ введения лекарственных средств может приводить к их всасыванию через слизистую оболочку полости носа в системный кровоток [11].
Таким ингаляционным ненаркотическим анальгетиком является препарат Sprix, спрей назальный (Luitpold Pharm. Inc., США), содержит 15,0 % кеторолака трометамина [14]. В целом ряде исследований показана высокая обезболивающая активность ненаркотического анальгетика кеторолака при интраназальном пути введения [15–18]. Применение кеторолака может уменьшить потребность в наркотических анальгетиках [19–21]. Интраназальное введение кеторолака позволяет избежать травматического инъекционного введения, снизить тяжесть и частоту побочных эффектов, а также обеспечить контролируемое пациентом обезболивание в госпитальных условиях и вне их.
Препарат предназначен для непродолжительного (до 5 дней) применения у пациентов с умеренными и сильными болями [11–14]. В государствах СНГ препарат Sprix спрей назальный не применяется, хотя потребность в таком препарате является очень большой, особенно у онкологических больных [15, 16]. Поэтому целесообразно было разработать аналогичный препарат кеторолака в форме спрея назального в Украине [22–24].
Такой препарат был разработан ТОВ «Науково-виробнича фірма «МІКРОХІМ» и зарегистрирован в Украине. Asprix — единственный препарат кеторолака трометамина в Украине в форме назального спрея, оказывающий быстрый обезболивающий эффект при болевом синдроме средней и высокой интенсивности, который требует обезболивания на опиоидном уровне. Известно, что наибольшие успехи послеоперационного обезболивания при помощи НПВП связаны с внедрением в клиническую практику именно кеторолака трометамина. Препарат не связывается с подтипами опиатных рецепторов μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа), но внутримышечная доза 30 мг кеторолака трометамина продемонстрировала общий обезболивающий эффект, аналогичный эффекту применения морфина в дозе 6 и 12 мг [25].
Asprix — нестероидный противовоспалительный препарат, который содержит кеторолака трометамин, ингибирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, что приводит к снижению синтеза простагландинов, тромбоксана и простациклина. Один флакон содержит 0,63 г кеторолака трометамина, а 1 доза содержит 15,75 мг кеторолака трометамина. Кеторолака трометамин является рацемической смесью (–)S- и (+)R-энантиометрических форм, причем анальгетическая активность обусловлена S-формой.
Периоды полураспада при интраназальном и внутримышечном введении кеторолака трометамина похожи. Биодоступность кеторолака трометамина в дозе 31,5 мг при интраназальном введении составляет примерно 60 % по сравнению с внутримышечным.
Проведено сравнительное экспериментальное исследование биодоступности и других параметров фармакокинетики кеторолака при однократном интраназальном введении кроликам назальных спреев кеторолак и Sprix, а также при внутримышечном введении препарата кеторолак (раствор для инъекций 10 мг/мл) [26]. При интраназальном введении препаратов кеторолак и Sprix наблюдается высокая скорость всасывания кеторолака в системный кровоток и сходная динамика его содержания в плазме, при этом уровень действующего вещества после инстилляции препарата кеторолак несколько превышает таковой после введения препарата Sprix. Концентрация кеторолака быстро нарастает при введении обоих назальных препаратов, составляя соответственно уже через 5 мин после введения 2477,9 нг/мл и 2075,9 нг/мл (различия — 16,2 %), а через 10 мин — 2997,2 нг/мл и 2589,1 нг/мл (различия — 13,6 %). Время достижения максимальной концентрации кеторолака в плазме как при интраназальном, так и при внутримышечном введении составило 0,5 ч. Максимальная концентрация кеторолака при интраназальном введении спрея кеторолак составила 3576,7 нг/мл, спрея Sprix — 2611,2 нг/мл, а при внутримышечном введении — 7337,5 нг/мл.
Несмотря на то, что абсолютные концентрации кеторолака в плазме при интраназальном введении спреев ниже его уровня при внутримышечном введении, в процентном отношении относительно Cmax они составили через 5 мин после введения соответственно 69,3 и 78,5 % от Cmax, через 10 минут — 83,8 и 99,2 % от Cmax, что превышает соответствующие показатели для инъекционного раствора: через 5 мин — 50 % от Cmax, через 10 мин — 70 % от Cmax. Это свидетельствует о том, что при интраназальном введении кеторолака первичный анальгетический эффект наступает быстрее по сравнению с внутримышечным введением.
При внутримышечном введении кеторолака в период после достижения Cmax уровень кеторолака в плазме быстро снижался: к 3 ч — более чем в 3 раза (до 2116,9 нг/мл = 28,9 % от Cmax), к 6 ч — до 685,4 нг/мл (9,3 % от Cmax). В отличие от инъекционного введения интраназальная инстилляция обоих препаратов в форме спреев характеризуется фармакокинетическими кривыми содержания кеторолака, не имеющими четких пиков, а их максимумы имеют форму плато, что предполагает более продолжительный обезболивающий эффект в сравнении с внутримышечным введением препарата.
Интраназальное введение спреев кеторолак и Sprix характеризовалось более продолжительной абсорбцией кеторолака и более длительной циркуляцией в крови сравнительно с внутримышечным введением.
Фармакокинетические кривые, отражающие зависимость концентрации кеторолака в плазме крови кроликов от времени после интраназального введения препаратов кеторолак и Sprix, очень похожи. Описанные различия в фармакокинетических параметрах кеторолака при интраназальном введении этих препаратов могут быть обусловлены разницей в составе вспомогательных веществ, поскольку содержание кеторолака в обоих препаратах одинаково и составляет 15,0 %.
Разработанный препарат кеторолак спрей назальный характеризовался несколько более высокой относительной биодоступностью, чем препарат Sprix спрей назальный. Физико-химические свойства разработанного препарата (распределение аэрозольных частиц по размерам, высокая осмоляльность и биоадгезия) оптимальны для его осаждения в полости носа, высвобождения и всасывания кеторолака. По выраженности фармакологических эффектов интраназальное введение кеторолака сопоставимо с его внутримышечной инъекцией [26].
В другом исследовании кеторолака трометамин (31,5 мг) вводили интраназально здоровым добровольцам четыре раза в день в течение 5 дней. Показатели максимальной концентрации в плазме крови (Сmax), времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) и площади под кривой концентрация — время (AUC) после последней дозы были сопоставимы с результатами, полученными при исследовании с однократным введением. Накопление кеторолака трометамина в особых группах населения, таких как пожилые люди, дети, больные с почечной недостаточностью или заболеваниями печени, не изучалось.
Сцинтиграфическая оценка распределения кеторолака трометамина после интраназального дозирования показала, что большая его часть локализуется в полости носа и глотки, менее 20 % — в пищеводе и желудке, и нулевая или незначительное количество — в легких (< 0,5 %). Кеторолака трометамин показал высокую способность связываться с белками крови (99 %).
Кеторолака трометамин в значительной степени метаболизируется в печени. Продуктами метаболизма являются гидроксилированные и конъюгированные формы выходного лекарственного средства. Основной путь выведения кеторолака и его метаболитов — почечный.
Исследовано изменение фармакокинетических показателей кеторолака трометамина у пациентов пожилого возраста. При однократном интраназальном введении кеторолака трометамина (31,5 мг) было проведено сравнительное исследование фармакокинетических показателей у субъектов 65 лет и старше и субъектов до 65 лет. Влияние кеторолака трометамина было на 23 % выше у людей 65 лет и старше, что выразилось в более высокой максимальной концентрации кеторолака в крови (2028 и 1840 нг/мл соответственно) и в большем конечном периоде полувыведения препарата (4,5 часа против 3,3 часа соответственно).
Необходимо, чтобы при применении препарата кеторолак спрей аэрозольная струя осаждалась в полости носа, а не попадала в легкие при вдохе или удалялась из полости носа при выдохе, которые могут сопровождать впрыскивание препарата. В связи с этим капли в аэрозольной струе должны иметь преимущественно размер частиц более 10 мкм. На этапе фармацевтической разработки с использованием метода лазерной дифрактометрии было определено распределение по размерам частиц в аэрозольной струе, средний диаметр частиц и содержание фракции с размером частиц менее 10 мкм. На гистограммах, характеризующих распределение частиц по размерам в аэрозольной струе препарата кеторолак спрей назальный, полученных методом лазерной дифракции, средний диаметр частиц оказывается в несколько раз больше 10 мкм и составляет около 41,44 мкм. Размер частиц в аэрозольной струе характеризуется гауссовским распределением: диаметр 10 % частиц не превышает 22,59 мкм, а диаметр 90 % частиц — 76,45 мкм. Содержание фракции частиц с диаметром менее 10 мкм очень невелико и составляет 1,26 %.
Таким образом, распределение частиц по размерам способствует осаждению аэрозольной струи именно в полости носа, что важно для дозирования препарата. При этом поверхностно-активное вещество в составе препарата способствует биоадгезии (хорошему смачиванию им слизистой оболочки полости носа и растеканию препарата по ее поверхности), что обеспечивает всасывание кеторолака со всей поверхности слизистой, а не с отдельных участков.
В последние годы продолжаются активные исследования эффективности интраназального пути введения кеторолака трометамола при остром болевом синдроме [29]. О.В. Тимченко и соавт. [29] провели сравнительное изучение анальгезирующей и противовоспалительной активности кеторолака при интраназальной инстилляции и внутривенном и внутримышечном введении крысам. Объектом исследования был препарат кеторолак спрей назальный, фармацевтическая разработка которого осуществлялась ГП «ГНЦЛС», г. Харьков. Установлено, что кеторолак при интраназальной инстилляции, так же как и при внутримышечном введении крысам в условиях боли различной этиологии и воспаления, оказывает характерный анальгетический и противовоспалительный эффект [29].
Эффективность и переносимость интраназального кеторолака (Sprix) оценивалась у пациентов, перенесших операции на брюшной полости. В послеоперационном периоде 214 больных получали интраназально кеторолак в дозе 31,5 мг, а 107 больных — интраназально плацебо каждые 6 ч после операции в течение 48 ч, затем до 4 раз в сутки в течение 5 дней. Контролируемая пациентом анальгезия сульфатом морфина была доступна в обеих группах по мере необходимости. В группе, получавшей кеторолак, эффективность обезболивания по сравнению с плацебо выше (117,4 против прогноза 89,9; р = 0,032; разница 27,6; 95% ДИ 2,5–52,7). Установлено существенное снижение интенсивности боли в группе, получавшей кеторолак, через 20 мин после введения первой дозы (р = 0,01). Доза вводимого морфина в течение 48 ч уменьшилась на 26 % в группе, получавшей кеторолак, по сравнению с плацебо (р = 0,004) [31].
C. Brown et al. [22] оценивали обезболивающую эффективность и переносимость интраназального кеторолака у пациентов в послеоперационном периоде в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Пациенты получали интраназальный кеторолак (31,5 мг) или плацебо три раза в день в течение 5 дней. Контролируемая пациентом анальгезия сульфатом морфина была доступна в обеих группах по мере необходимости. Использование морфина было снижено на 34 % в группе, получавшей кеторолак, по сравнению с группой плацебо. Частота побочных явлений (около 98 %) была одинаковой в обеих группах. Наиболее частыми побочными эффектами в обеих группах были тошнота и рвота. Раздражение слизистой носа чаще развивалось у кеторолака по сравнению с плацебо (24 против 2 %) [23].
J.E. Moodie et al. [28] оценили эффективность и безопасность применения интраназального кеторолака трометамина для лечения послеоперационной боли. Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов, перенесших большие операции, которые были рандомизированы по дозе получаемого интраназального кеторолака (10 мг или 31,5 мг) или плацебо каждые 8 ч в течение 40 ч. Контролируемая пациентом анальгезия сульфатом морфина была доступна в обеих группах по мере необходимости. Установлено, что 30 мг интраназального кеторолака продемонстрировали более значительную анальгезирующую эффективность по сравнению с 10 мг интраназального кеторолака и плацебо [31].
В проведенных клинических исследованиях интраназальный кеторолак продемонстрировал высокую эффективность, быстрое наступление анальгезии и хорошую переносимость, особенно у пациентов после больших операций. Рекомендуемая дозировка: 31,5 мг (по одному нажатию спрея 15,75 мг в каждую ноздрю) каждые 6–8 часов до 4 раз/сутки [32].
Были проведены исследования 2-й и 3-й фазы, изучавшие эффективность и безопасность препарата. Пациенты после абдоминальных операций были рандомизированы в 2 группы: только интраназальный кеторолак (n = 214) и плацебо (n = 107) и получали препарат каждые 6 часов в течение первых 2 суток после операции, потом 4 раза/сутки в течение 5 дней. По истечении 2 суток у пациента появлялся доступ к самостоятельному введению морфина. Если морфин не требовался, пациент принимал парацетамол [33]. В результате проведенного исследования было определено, что применение интраназального кеторолака резко снижает потребность в опиоидах. Оценка по ВАШ была статистически значимо ниже в группе кеторолака на протяжении всех 5 дней наблюдения. Пациенты гораздо выше оценивали качество анестезии при послеоперационной анальгезии кеторолаком. Кеторолак хорошо переносился большинством пациентов: большинство побочных реакций выражалось местным раздражением, назальным дискомфортом или риналгией (1,5 %) [30].
Интраназальная форма, по мнению авторов исследования, может быть современной альтернативой введению инъекционных и таблетированных форм кеторолака трометамина для пациентов, требующих терапии болевого синдрома на опиоидном уровне.
Необходимо четко соблюдать способы применения и дозы препарата Asprix. Максимальная суточная доза Asprix — 8 доз по 15,75 мг (впрыскиваний) = 126 мг. Препарат рекомендован к применению не более 5 суток. Хранить флакон в прохладном (2–8 °С), защищенном от света месте.
Алгоритм применения: мягко прочистить ноздри; перед первым распылением пять раз нажать на распылитель в воздух, до образования равномерного облака спрея. Наклонив голову немного вперед, произвести одно распыление сначала в левую ноздрю в направлении кончика спрея от центра носа, затем то же самое сделать в правую ноздрю в направлении кончика спрея от центра носа. Не вдыхать.
Строгий учет противопоказаний и особенностей применения Asprix является гарантией безопасного и успешного применения препарата. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к кеторолака трометамину, пациентам с поражением желудочно-кишечного тракта, бронхиальной астмой, ринитом, ангионевротическим отеком или крапивницей, тяжелой сердечной недостаточностью, носовыми полипами, отеком Квинке или бронхоспазмом. Не используется при родах, беременности и лактации, у детей до 17 лет.
По данным проведенных клинических исследований, большинством пациентов после травматологических и гинекологических операций назальный спрей переносился хорошо. Наиболее распространенным побочным эффектом был носовой дискомфорт и раздражение носоглотки. Эти явления проходили в течение 5 минут и не усиливались при повторном введении [30–32].
Благодаря накопившемуся опыту и данным клинических исследований, на сегодняшний день существует 2 основные концепции терапии сильных болевых синдромов: системная мультимодальная анальгезия и мультидисциплинарная терапия (включающая невральные, локальные, нейроаксиальные блокады, лекарственную или нейростимуляционную терапию с помощью имплантируемых систем). Кроме того, существуют мануальные, физические и психологические воздействия на периферическую и центральную нервную систему, сочетаемые с системной терапией.
Традиционно мультидисциплинарную схему терапии боли активно пропагандируют в Американской ассоциации боли. Такой подход подразумевает использование спецтехники для воздействия на нервную систему пациента и объединяет интересы менеджеров, медиков, производителей и т.д. К сожалению, при таком подходе возможен коммерческий интерес участников процесса. Важен объективный анализ результатов лечения разных видов острой и хронической боли на основе и той, и другой концепции. Принятая Европейской ассоциацией анестезиологов Хельсинкская декларация безопасности пациента (2010) предусматривает систему учета критических инцидентов в периоперационной анестезиологической практике, осложнений и оценку безопасности разных методов обезболивания в хирургии [5, 7, 33, 34, 36].
Анализируя современные тенденции послеоперационного обезболивания, можно отметить, что мультимодальный характер послеоперационной анальгезии требует дальнейшего совершенствования методов (использование минимальных доз лекарственных препаратов, различных способов их введения) для получения максимальной анальгезии и минимизации риска побочных эффектов. Полученные данные проведенных клинических исследований позволят усовершенствовать национальные стандарты и протоколы послеоперационного обезболивания в Украине.
Список литературы
1. Oderda G. Challenges in the Management of Acute Postsurgical Pain // Pharmacotherapy. — 2012. — 32 (9 Suppl). — 1S-5S.
2. Gerbershagen H.J., Aduckathil S., Van Wijck A.J. M. et al. Pain Intensity on the First Day after Surgery. A prospective cohort study comparing 179 surgical procedures // Anesthesiology. — 2013. — 118 (4). — 934-944.
3. Wu C.L., Raja S.N. Treatment of acute postoperative pain // Lancet. — 2011. — 377 (9784). — 2215-2225.
4. Van Den Kerkhof E.G., Hopman W.M., Towheed T. et al. Pain, health-related quality of life and health care utilization after inpatient surgery: a pilot study // Pain Res. Manag. — 2006. — 11 (1). — 41-47.
5. Овечкин А.М., Свиридов С.В. Послеоперационная боль и обезболивание: современное состояние проблемы // Медицина неотложных состояний. — 2011. — № 6 (37). — С. 27-36.
6. Овечкин А.М. Послеоперационный болевой синдром: клинико-патофизиологическое значение и перспективные направления терапии // Consilium Medicum. — 2005. — Т. 7, № 6. — С. 486-490.
7. Macintyre P.E., Schug S.A. Acute Pain Management. — Taylor & Francis Group, Boca Raton, London, NW, CRC Press is an imprint of Taylor & Francis Group, an Informa business, 2015.
8. Евсеев М.А. Нестероидные противовоспалительные препараты и пищеварительный тракт. — Пфайзер Интернэшнл Эл Эл Си, 2008.
9. Боль и проблема безопасности НПВС / А.В. Курята, Т.К. Лысунец, А.В. Зайченко, А.В. Черкасова. — Днепропетровск: Герда, 2014. — 84 с.
10. Moen M.D. Topical diclofenac solution // Drugs. — 2009. — № 69 (18). — P. 2621-32.
11. Гуревич К.Г. Разработка систем интраназальной доставки лекарственных средств // Качественная клиническая практика. — 2002. — № 1. — С. 3-8.
12. Amol K., Sanjay P., Satish D. A overview of nasal drug delivery system // Pharmacology online. — 2011. — Vol. 3. — P. 1242-1255.
13. Parvathi M. Intranasal drug delivery to brain: an overview // Inter. J. Res. Pharm. Chem. — 2012. — Vol. 2, № 3. — Р. 889-895.
14. Sprix Nasal Spray. Drug Approval Package. — http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/022382_Sprix_toc.cfm
15. Garnock-Jones K.P. Intranasal ketorolac: for short-term pain management // Clin. Drug Investig. — 2012. — Vol. 32, № 6. — Р. 361-371.
16. Grant G.M., Mehlisch D.R. Intranasal ketorolac for pain secondary to third molar impaction surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J. Oral Maxillofac. Surg. — 2010. — Vol. 68, № 5. — Р. 1025-1031.
17. Moodie J.E., Brown C.R., Bisley E.J. The safety and analgesic efficacy of intranasal ketorolac in patients with postoperative pain // Anesth. Analg. — 2008. — Vol. 107, № 6. — Р. 2025-2031.
18. Snyder M.B., Bregmen D.B. Sprix (ketorolac tromethamine) nasal spray: a novel nonopioid alternative for managing moderate to moderately severe dental pain // Compend. Contin. Educ. Dent. — 2012. — Vol. 33, № 1. — Р. 2-11.
19. Takkouche B., Regueira-Mйndez C., Etminan M. Breast cancer and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis // J. Natl. Cancer Inst. — 2008. — Vol. 100, № 20. — Р. 1439-1447.
20. NSAID exposure and risk of nonunion: a meta-analysis of case-control and cohort studies / Dodwell E., Latorre J., Parisini E. et al. // Calcif. Tissue Int. — 2010. — Vol. 87, № 3. — Р. 193-202.
21. Овечкин А.М. Нестероидные противовоспалительные средства в анестезиологии и хирургии // Регионарная анестезия и лечение острой боли. — 2009. — Т. 3, № 2. — Р. 5-14.
22. Intranasal ketorolac for postoperative pain: a phase 3, double-blind, randomized study / Brown C., Moodie J., Bisley E., Bynum L. // Pain Med. — 2009. — Vol. 10, № 6. — Р. 1106-1114.
23. Intranasal ketorolac for acute postoperative pain / Singla N., Singla S., Minkowitz H. et al. // Curr. Med. Res. Opin. — 2010. — Vol. 26, № 8. — Р. 1915-1923.
24. Boyer K., McDonald P., Zoetis T. A novel formulation of ketorolac tromethamine for intranasal administration: preclinical safety evaluation // Int. J. Toxicol. — 2010. — Vol. 29, № 5. — Р. 467-478.
25. Кеторолак // Лекарственные средства / М.Д. Машковский. — Справочник Машковского on-line.
26. Либина В.В., Безуглая Е.Н., Тимченко О.В., Ляпунов Н.А., Орлова И.Н., Кудрис И.В. Сравнительное исследование биодоступности и других параметров фармакокинетики кеторолака у кроликов при введении в форме назальных спреев и раствора для инъекций // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. — 2014. — № 24 (195), выпуск 28. — С. 246-252.
27. Grant G.M. Intranasal ketorolac for pain secondary to third molar impaction surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / Grant G.M., Mehlisch D.R. // J. Oral Maxillofac. Surg. — 2010. — V. 68, № 5. — Р. 1025-1031.
28. Moodie J.E. The safety and analgesic efficacy of intranasal ketorolac in patients with postoperative pain / Moodie J.E., Brown C.R., Bisley E.J. // Anesth. Analg. — 2008. — V. 107, № 6. — Р. 2025-2031.
29. Тимченко О.В., Чайка Л.О., Ляпунов М.О., Лібіна В.В., Андріанова Т.В. Порівняльне фармакологічне дослідження кеторолаку при інтраназальному та внутрішньо-м’язовому введенні щурам // Фармакологія та лікарська токсикологія. — 2013. — № 3 (34) — С. 67-72.
30. Singla N., Singla S., Minkowitz H.S., Moodie J., Brown C. Intranasal ketorolac for acute postoperative pain // Curr. Med. Res. Opin. — 2012 Jun. — 28 (6). — 1052.
31. Moodie J.E., Brown C.R., Bisley E.J. et al. The safety and analgesic efficacy of intranasal ketorolac in patients with postoperative pain // Anesth. Analg. — 2008 Dec. — 107 (6). — 2025-31.
32. Sprix® Prescribing Information. Shirley, NY. — American Regent, Inc., 2011.
33. Овечкин А.М., Никода В.В. Европа против боли. Обозрение материалов IV Конгресса Европейской федерации международной ассоциации по изучению боли (EFIC) // Боль. — 2004. — № 3. — С. 69-72.
34. Овечкин А.М., Романова Т.Л. Послеоперационное обез-боливание: оптимизация подходов с точки зрения доказательной медицины // Русский медицинский журнал. — 2006. — № 12. — С. 865-872.
35. Осипова Н.А. Современные тенденции в науке и практике лечения боли // Анестезиология и реаниматология. — 2014. — № 2. — С. 26-32.
