Резюме
У статті подано результати вивчення шостої шкали коморбідності The Cumulative Illness Rating Scale, у якій наведені захворювання верхнього відділу травного тракту у хворих з орофарингеальним кандидозом порівняно з пацієнтами, у яких гриби не виявлено, та з особами iз незначним/помірним ростом грибів роду Candida на слизовій оболонці ротової порожнини. Визначено, що при однаковій частоті хронічного гастродуоденіту та хронічного гастриту для пацієнтiв з орофарингеальним кандидозом характерним є зменшення частоти як гастроезофагеальної рефлюксної хвороби — в 1,6 і 1,5 раза порівняно з тими, у яких гриби не знайдено, та з тими, у кого рiст незначний/помірний (р < 0,05 і р < 0,05 відповідно), так і виразкової хвороби із рубцевою деформацією в луковиці дванадцятипалої кишки — у 2,1 раза порівняно із особами, у яких гриби не виявлено (р < 0,05). За наявності гастроезофагеальної рефлюксної хвороби ризик орофарингеального кандидозу у хворих вірогiдно менший (відношення шансів (ВШ) = 0,49, 95% довiрчий iнтервал (ДI) = 0,29–0,83) порівняно із пацiєнтами, у яких гриби не виявлено. Кандидоз стравоходу зареєстрований майже у третини хворих з орофарингеальним кандидозом, що вірогiдно вище порівняно з тими, у кого гриби не знайдено (n = 1) (р < 0,001), та у чотири рази вище, нiж у хворих iз незначним/помірним ростом (р < 0,001). Висока оцінка шансів виявлення кандидозу стравоходу при орофарингеальному кандидозі (ВШ = 55,00, 95% ДI = 7,43–407,07) свідчить про здатність грибів Candida при надмірному рості на слизовій оболонці ротової порожнини адгезуватися та проростати в слизову оболонку в дистальних відділах верхнього відділу травного тракту. Висока прогностична оцінка виявлення орофарингеального кандидозу за наявності інфекції Нelicobacter pylori у хворих на гастроентерологічну патологію свідчить про єдність патогенетичних процесів (ВШ = 5,76, 95 % ДI = 2,95–11,26).
Подальше вивчення стану імунного захисту в умовах надмірного росту грибів роду Candida у хворих гастроентерологічного профілю дозволить пояснити особливості коморбідного стану при цій патології.
В статье приведены результаты изучения шестой шкалы коморбидности The Cumulative Illness Rating Scale, в которой представлены заболевания верхнего отдела пищеварительного тракта у пациентов с орофарингеальным кандидозом в сравнении с пациентами, у которых грибы не выявлены, и с лицами с незначительным/умеренным ростом грибов рода Candida на слизистой оболочке ротовой полости. Определено, что при равной частоте хронического гастродуоденита и хронического гастрита для пациентов с орофарингеальным кандидозом характерно снижение частоты как гастроэзофагеальной рефлюксной болезни — в 1,6 и 1,5 раза по сравнению с теми, у кого грибы не найдены, и с теми, у кого рост незначительный/умеренный (р < 0,05 и р < 0,05 соответственно), так и язвенной болезни с рубцовой деформацией луковицы двенадцатиперстной кишки — в 2,1 раза по сравнению с лицами, у которых грибы не выявлены (р < 0,05). При наличии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни риск орофарингеального кандидоза у больных достоверно меньше (отношение шансов (ОШ) = 0,49, 95% доверительный интервал (ДИ) = 0,29–0,83) по сравнению с пациентами, у которых грибы не обнаружены. Кандидоз пищевода зарегистрирован почти у трети пациентов с орофарингеальным кандидозом, что достоверно выше по сравнению с теми, у кого грибы не выявлены (n = 1) (р < 0,001), и в четыре раза выше, чем у больных с незначительным/умеренным ростом (р < 0,001). Высокая оценка шансов выявления кандидоза пищевода при орофарингеальном кандидозе (ОШ = 55,00, 95% ДИ = 7,43–407,07) свидетельствует о способности грибов Candida при избыточном росте на слизистой оболочке ротовой полости адгезироваться и прорастать в слизистую оболочку в дистальных отделах верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Высокая прогностическая оценка выявления орофарингелаьного кандидоза при инфекции Нelicobacter pylori у больных с гастроэнтерологической патологией свидетельствует о единстве патологических процессов (ОШ = 5,76, 95% ДИ = 2,95–11,26).
Дальнейшее изучение состояния иммунной защиты в условиях избыточного роста грибов рода Candida у пациентов гастроэнтерологического профиля позволит пояснить особенности коморбидного статуса при этой патологии.
The article presents the results of studying the sixth scale of comorbidity The Cumulative Illness Rating Scale, which represents the upper digestive tract diseases in patients with oropharyngeal candidiasis compared with patients without fungi and individuals with mild/moderate growth of Candida fungi on the oral mucosa. It was determined that at the same incidence of chronic gastroduodenitis and chronic gastritis, patients with oropharyngeal candidiasis are characterized by the decrease in the incidence of both gastroesophageal reflux disease — by 1.6 and 1.5 times compared with those without fungi and those with mild/moderate growth (p < 0.05 and p < 0.05, respectively), and peptic ulcer with cicatricial deformity of the duodenum — by 2.1 times compared with individuals without fungi (p < 0.05). In the presence of gastroesophageal reflux disease, the risk of oropharyngeal candidiasis in patients was significantly lower (odds ratio (OR) = 0.49, 95% confidence interval (CI) = 0.29–0.83) compared with patients without fungi. Candidiasis of esophagus was diagnosed in one third of patients with oropharyngeal candidiasis, which was significantly higher compared to those without fungi (n = 1) (p < 0.001), and four times higher than in patients with mild/moderate growth (p < 0.001). The high chance of detecting esophageal candidiasis in patients with oropharyngeal candidiasis (OR = 55.00, 95% CI = 7.43–407.07) demonstrates the ability of Candida species, in case of the excessive growth on the oral mucosa, to adhere and germinate in the mucosa of the distal part of the upper gastrointestinal tract. High prognostic assessment of identifying oropharyngeal candidiasis in Helicobacter pylori infection in patients with gastroenterological pathology indicates the unity of pathological processes (OR = 5.76, 95% CI = 2.95–11.26).
Further study of the immune protection under Candida fungi overgrowth in gastroenterological patients will make it possible to explain the features of comorbid status in this pathology.
Статтю опубліковано на с. 8-13
/8.jpg)
Актуальність проблеми
Проблема опортуністичних інфекцій, зокрема кандидозу слизової оболонки верхнього відділу травного тракту, не втрачає своєї актуальності і до сьогодні. Зберігаються невирішені питання щодо факторів, які обумовлюють виникнення та розвиток інфекції у хворих, що спонукає до активного пошуку їх розв’язання. Так, у низці досліджень, присвячених орофарингеальному кандидозу (ОФК), автори вказують на ймовірність зв’язку цієї патології зі станом коморбідності в пацієнтів [1, 2]. Утім відносно гастроентерологічних захворювань думки дещо різняться, і якщо A. Yamamoto зi співавт. вказують на існування певного зв’язку між гастроентерологічними захворюваннями та кандидозною інфекцією, то в дослідженнях N. Weerasuriya та J. Snape не виявлено особливостей патології травного тракту при кандидозі слизової оболонки стравоходу (СХ) [3, 4]. Зважаючи на протиріччя існуючих даних, завданням нашого дослідження стало вивчення особливостей перебігу захворювань верхнього відділу шлунково-кишкового тракту у хворих з ОФК.
Матеріал і методи
Для вивчення коморбідних станів до обстеження залучено 550 пацієнтів гастроентерологічного профілю, які перебували на лікуванні у відділі захворювань шлунка та дванадцятипалої кишки (ДПК) ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України» за період з 2009 по 2012 рік. На підставі результатів мікробіологічного дослідження зскрібка з язика вони були розділені на три групи: до складу першої групи включені 134 пацієнти, у яких не виявлено гриби роду Candida при вивченні зскрібка з язика, до другої — 280 пацієнтів iз незначним та помірним ступенем масивності обсіменіння (СМО) грибами роду Candida та до третьої — 136 пацієнтів із IV СМО, тобто ОФК. Аналіз коморбідності проводився за допомогою шкали оцінки поєднаних захворювань у модифікації University of Southern California, розробленої на базі The Cumulative Illness Rating Scale (CIRS), запропонованої B.S. Linn зi співавт. у 1968 році [5, 6]. Оцінку коморбідного статусу пацієнтів проводили за чотирнадцятьма шкалами, що включали в себе основні системи людини: кардіальну, судинну, дихальну, лор-органи, верхній та нижній відділи травного тракту, печінку, сечовивідну, м’язово-скелетну систему, ендокринно-метаболічний обмін, нервову систему та психічний статус. Стан кожної системи оцінювався за п’ятибальною шкалою з урахуванням тяжкості захворювання та потреби в обсязі медичного втручання, причому вищий бал відповідав більшій тяжкості захворювання.
Статистична обробка даних здійснювалася з використанням програм Excel Microsoft Office 2010 та ліцензійної версії Stata 12 із застосуванням методів варіаційної статистики. Оцінку вірогідності відмінностей якісних ознак у групах проводили із використанням критерію χ2. При відхиленні вихідних характеристик від параметрів нормального розподілу використовували непараметричний критерій Манна — Уїтні. Статистична значущість різниці оцінювалася на рівні, не нижчому за 95,0 % (ризик помилки р < 0,05). Для прогностичної оцінки ризику розвитку клінічної патології і визначення порогових рівнів показників застосовували ROC-аналіз з оцінкою чутливості, специфічності та прогностичної ефективності порогових значень.
Результати дослідження
Співвідношення жінок та чоловіків становило 1,7 : 1,8 : 2,3 у 1, 2 та 3-й групах відповідно, що не мало вірогідної різниці. Також групи були порівнянними за віком — (48,91 ± 12,71), (47,82 ± 14,00) та (48,92 ± 12,63) року, та індексом маси тіла — (25,54 ± 5,33), (25,07 ± 4,89) і (24,64 ± 4,91) кг/м2 відповідно по групах.
Індекс коморбідності (Comorbidity Index — CIRS-CI), що розраховувався на підставі урахування кількості систем з оцінкою 3 та більше, вірогiдної різниці по групах не виявив — (1,69 ± 0,88), (1,68 ± 0,76) і (1,80 ± 0,83). Не було знайдено розбіжностей і за індексом тяжкості захворювань (Illness Severity Score — CIRS-IS), що враховує кількість систем з оцінкою 1 (р > 0,05). Показники становили (10,57 ± 1,05), (10,53 ± 1,16) та (10,54 ± 1,11) у 1, 2 та 3-й групах відповідно.
Шоста шкала коморбідності CIRS включала захворювання верхнього відділу травного тракту, що були наявні у всіх обстежених пацієнтів. Характер розподілу основних захворювань по групах показаний у табл. 1.
/9.jpg)
Як показав проведений аналіз, частота хронічного гастродуоденіту та хронічного гастриту у хворих усіх трьох груп вірогiдно не відрізнялася і становила близько третини випадків для першої нозології і близько п’ятої частини — для другої. Виразкова хвороба (ВХ) з активною виразкою луковицi ДПК та активною виразкою шлунка була виявлена лише у декількох пацієнтів із рівномірним розподілом по визначених групах. Проте дані, наведені в табл. 1, свідчать про зменшення частоти виявлення у хворих 3-ї групи одного з кислотозалежних захворювань, а саме ГЕРХ. Її реєстрували у хворих 1-ї групи в 1,6 раза, а 2-ї групи — в 1,5 раза частіше, ніж у пацієнтів 3-ї групи (р < 0,05 і р < 0,05 відповідно). Пояснити цей факт можна збільшенням рівня ацидності у стравоході та ротовій порожнині пацієнта з ГЕРХ, що може бути захистом від надмірного росту грибів. Таке припущення підтверджується й зменшенням частоти в пацієнтів 3-ї групи iз ВХ та рубцевою деформацією ДПК, що також відносять до кислотозалежних захворювань, оскільки частота її виявлення у хворих iз IV СМО грибами була у 2,1 раза меншою порівняно з пацієнтами, у яких гриби не виявлено (р < 0,05), і майже в 1,5 раза — з особами iз незначним/помірним ростом, але без набуття вірогiдності (р > 0,05). У подальшому ми вивчали взаємозв’язок між станом ацидності в шлунку та ОФК в 36,5 % обстежених (n = 201). Як з’ясувалося, рівень збереженої ацидності в пацієнтів 3-ї групи був лише на 10,4 % меншим, ніж у хворих 1-ї групи (р > 0,05), та на 4,57 % — 2-ї групи (р > 0,05), при цьому збільшення пацієнтів зі зниженою секрецією серед хворих з ОФК не було вірогiдним (рис. 1).
Ураховуючи отримані дані, не можна казати, що зменшення частоти ВХ із рубцевою деформацією ДПК пов’язано з кислотним фактором. Тому ми продовжили аналіз для уточнення даних, що дозволили б пояснити таку картину, і визначили кількість хворих iз позитивним Helicobacter pylori (HP) статусом по групах. Дані наведені на рис. 2.
Як видно з рис. 2, НР майже втричі частіше реєстрували в пацієнтів з ОФК порівняно з особами, у яких не було виявлено грибів (р < 0,001), і у 2,5 раза рідше — порівняно з пацієнтами iз незначним/помірним СМО грибами роду Сandida (р < 0,001). Тісний зв’язок інфекції НР з грибами роду Candida підтверджується і при аналізі розподілу СМО в групі пацієнтів iз НР-позитивним статусом (рис. 3).
/10_2.jpg)
Наявність НР прямо корелювала з ВХ ДПК (r = 0,170; р < 0,05) та пригніченням секреції (r = 0,255; р < 0,05), тоді як ВХ ДПК мала негативну кореляцію із пригніченням секреції (r = –0,163; р < 0,05). Паралельне збільшення частоти виявлення інфекції НР у хворих з ОФК свідчить про порушення в системі антиінфекційної резистентності в обстежених пацієнтів та можливу єдність патогенетичних механізмів їх розвитку. Утім якщо не спостерігається зростання частоти виявлення ВХ ДПК, що тісно пов’язують із бактерією НР, як слід було б очікувати, а навпаки, відбувається її зменшення, то можна припустити, що механізми розвитку ВХ залежать більше від характеру імунної відповіді макроорганізму на персистування НР, ніж від факту її наявності. Можливо, надмірний ріст грибів роду Candida на слизовій оболонці пацієнта гастроентерологічного профілю є саме тим маркером, що може свідчити про зменшення частоти формування такої відповіді у хворих цієї групи, яка б призводила до розвитку ВХ ДПК.
Кандидоз СХ був встановлений майже у третини хворих 3-ї групи, що вірогідно вище порівняно з пацієнтами 1-ї групи (n = 1) (р < 0,001) та у чотири рази — 2-ї групи (р < 0,001). При цьому кандидоз СХ мав негативний кореляційний зв’язок із ГЕРХ (r = –0,316; р < 0,01), що поряд зі зменшенням частоти ГЕРХ у хворих з ОФК є підтвердженням впливу кислотозалежних захворювань на розвиток інфекційного процесу, пов’язаного із грибами роду Candida на слизовій оболонці верхнього відділу травного тракту у хворих гастроентерологічного профілю.
Іншу групу захворювань, що оцінювали в шостій шкалі коморбідності, становили ураження панкреатобіліарної зони, серед яких також визначено певні особливості при розподіленні хворих у групах (табл. 2).
/11_2.jpg)
Аналіз отриманих даних показав, що в пацієнтів 3-ї групи на 9,42 % рідше встановлено діагноз хронічного безкам’яного холециститу порівняно з 2-ю групою (р < 0,05), а також вірогiдно рідше — в 1,2 раза (р < 0,01) — діагноз хронічного панкреатиту. При поясненні цього факту слід звернути увагу на те, що діагноз цих двох захворювань у клінічній практиці базується не на вивченні морфологічних даних, наприклад отриманих при проведенні пункційної біопсії підшлункової залози, а на підставі сукупності даних ультразвукового обстеження та клінічних проявів [7]. Беззаперечним є те, що маніфестація клінічних проявів зумовлена ступенем запальних процесів, які відбуваються в ураженому органі у відповідь на той чи інший подразник, що, у свою чергу, залежать від характеру імунної відповіді макроорганізму. Тому зменшення частоти встановлення діагнозу хронічного безкам’яного холециститу та хронічного панкреатиту в обстежених хворих 3-ї групи свідчить не про зменшення частоти цих захворювань, а про більш латентну клінічну симптоматику на тлі зміненої імунної реактивності.
Оцінка вірогідності виявлення ОФК порівняно з групою, у якiй гриби в орофарингеальній зоні не виявлено, щодо основних захворювань у шостій шкалі коморбідності CIRS за оцінкою шансів наведена на рис. 4.
Згідно з наведеними даними (рис. 4), за наявності ГЕРХ та клінічно виражених форм хронічного панкреатиту ризик виявлення ОФК у хворих гастроентерологічного профілю вірогідно менший (відношення шансів (ВШ) = 0,49, 95% довiрчий iнтервал (ДI) = 0,29–0,83; ВШ = 0,43, 95% ДI = 0,25–0,76). У пацiєнтiв iз ВХ та рубцевою деформацією ДПК шанси виявити IV СМО ротової порожнини грибами роду Candida також значно зменшуються (ВШ = 0,42, 95% ДI = 0,21–0,85). Кандидоз СХ є захворюванням, що тісно асоціюється з ОФК (ВШ = 55,00, 95% ДI = 7,43–407,07) і свідчить про здатність грибів Candida при надмірному рості на слизовій оболонці ротової порожнини адгезуватися та проростати в слизову оболонку в більш дистальних відділах верхнього відділу травного тракту.
Висока прогностична оцінка для виявлення надмірного росту грибів при наявності інфекції НР у хворих на гастроентерологічну патологію свідчить про єдність патогенетичних процесів (ВШ = 5,76, 95% ДI = 2,95–11,26). Але навіть при існуванні прямого кореляційного зв’язку між наявністю НР та пригніченням шлункової секреції (r = 0,392; р < 0,01) для ОФК при оцінці шансів виявлення остання ознака вірогiдності не набула (рис. 5).
Обговорення
Серед особливостей перебігу гастроентерологічної патології у хворих iз кандидозом слизової оболонки можна визначити зменшення в півтора раза частоти встановлення ГЕРХ, що пов’язано із підвищенням рівня ацидності в просвіті СХ і ротовій порожнині внаслідок закидів кислого вмісту шлунка та є протективним фактором надмірного росту грибкової флори.
Інше захворювання, що традиційно відносять до кислотозалежних, — ВХ ДПК — також майже у два рази рідше виявляють у хворих з ОФК всупереч факту збільшення іншого фактора виразкоутворення — бактерії НP — у хворих цієї групи. Такі дані непрямо можуть підтверджувати правильність концепції Я.С. Циммермана, запропонованої ним у 1994 році. Згідно з цією концепцією, ВХ розглядається як дизрегуляторна патологія, при якій виразкоутворення відбувається як реалізація однієї із ланок саногенезу макроорганізму [8]. І, як показано в останніх дослідженнях, особливості імунної відповіді людини відіграють у формуванні механізму саногенезу важливу роль завдяки синтезу Toll-like рецепторів та прозапальних інтерлейкінів (IЛ) [9, 10]. Змінами в механізмах імунної реактивності можна пояснити і зменшення частоти встановлення діагнозу хронічного панкреатиту в досліджених хворих, оскільки морфологічним субстратом хронічного панкреатиту є накопичення макрофагів та CD8+ Т- та В-лімфоцитів у паренхімі підшлункової залози, а активацію запального процесу та формування больового синдрому пов’язують зі стимуляцією каскадного ланцюга запалення та синтезом таких цитокінів, як фактор некрозу пухлини α, ІЛ‑1β, ІЛ‑6, ІЛ‑8 [11, 12].
Висновки
Таким чином, подальше вивчення стану імунного захисту при надмірному ростi грибів роду Candida у верхньому відділi травного тракту у хворих iз гастроентерологічною патологією є важливим для з’ясування основних патогенетичних механізмів виникнення і розвитку цього захворювання та розуміння особливостей коморбідного стану.
Список литературы
1. Kempa H., Sadlak-Nowicka J., Kedzia A. [et al.]. Candida infections of the oral mucosa — not only a dental problem // Przegl. Lek. — 2006. — № 63 (5). — P. 257-260.
2. Pedersen L., Nauntofte B., Smidt D. [et al.]. Oral mucosal lesions in older people: relation to salivary secretion, systemic diseases and medications // Oral Dis. — 2015. — № 21 (6). — P. 721-729.
3. Yamamoto A.A.C., de Paula C.R., Dias L.B. [et al.]. Epidemiological and clinical characteristics of nosocomial candidiasis in university hospitals in Cuiaba-Mato Crosso, Brazil // Rev. Iberoam. Micol. — 2012. — № 29 (3). — P. 164-168.
4. Weerasuriya N., Snape J. A study of candida esophagitis in elderly patients attending a district general hospital in the UK // Diseases of the Esophagus. — 2006. — № 19. — P. 189-192.
5. De Nobrega T.M., Jaluul O., Machado A.N. [et al.]. Quality of Life and Multimorbidity of Elderly Outpatients // Clinics. — 2009. — № 64 (1). — P. 45-50.
6. Salvi F., Miller M.D., Grilli A. [et al.]. A Manual of Guidelines to Score the Modified Cumulative Illness Rating Scale and Its Validation in Acute Hospitalized Elderly Patients // J. Am. Geriatr. Soc. — 2008. — № 56 (10). — P. 1926-31.
7. Duggan S.N., Chonchubhair M.N., Lawal O., O’Connor D.B., Conlon K.C. Chronic pancreatitis: A diagnostic dilemma // World Journal of Gastroenterology. — 2016. — № 22 (7). — P. 2304-2313.
8. Циммерман Я.С. Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии (Unsolved and Debatable Issues of Modern Gastroenterology). Глава 4. Язвенная болезнь: актуальные проблемы этиологии, патогенеза, дифференцированного лечения. — М.: МЕДпресс-информ, 2013. — 224 с.
9. Pimentel-Nunes P., Soares J.B., Dinis-Ribeiro M. Toll-Like Receptors as Biomarkers of Gastric Carcinogenesis: Implications for Diagnosis, Prognosis and Treatment // Journal of Cancer Therapy. — 2013. — № 4. — Р. 1037-1047.
10. Zabaleta J. Multifactorial etiology of gastric cancer // Methods Mol. Biol. — 2012. — № 863. — Р. 411-435.
11. Inman K.S., Francis A.A., Murray N.R. Complex role for the immune system in initiation and progression of pancreatic cancer // World Journal of Gastroenterology. — 2014. — № 20 (32). — P. 11160-11181.
12. Xue J., Sharma V., Habtezion A. Immune cells and immune-based therapy in pancreatitis // Immunol. Res. — 2014. — № 58. — P. 378-386.
/10.jpg)
/11.jpg)
/12.jpg)