Мобильная версия

Журнал "Гастроэнтерология" 2 (60) 2016

Место транзиентной эластографии в диагностике неалкогольной жировой болезни печени

Авторы: Степанов Ю.М., Ягмур В.Б., Недзвецкая Н.В. - ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепропетровск, Украина; Шендрик Л.М. - Кафедра гастроэнтерологии и терапии ФПО ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепропетровск, Украина

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Клинические исследования

Неалкогольна жирова хвороба печінки включає стеатоз печінки, стеатогепатит та фіброз, що можуть прогресувати до стеатогенного цирозу печінки. З огляду на поширеність цієї патології, погіршення якості життя хворих, зростання смертності від ускладнень зростає інтерес до розробки методів для точної та своєчасної оцінки ступеня жирової дистрофії печінки та прогресування фіброзу. Мета: вивчити діагностичні можливості транзієнтної еластографії у пацієнтів з ідіопатичним підвищенням рівня трансаміназ. Методи. У 52 хворих (20 чоловіків і 32 жінки) з ідіопатичним збільшенням трансаміназ без ознак стеатозу печінки згідно з сонографічним дослідженням визначали контрольований параметр ультразвукового затухання (CAP) і жорсткість печінки (LSM) з використанням апарата FibroScan з М-зондом. Критеріями виключення з дослідження були наявність хронічних вірусних, автоімунних гепатитів та зловживання алкоголем. Результати. 78,8 % пацієнтів мали жирову дистрофію печінки згідно з CAP. При аналізі контрольованого параметра ультразвукового затухання було встановлено, що 63,4 % мали фіброз F0–F1, 29,3 % — F1–F2, а 7,3 % — F3. За показником САР існували вірогідні відмінності між групою з вираженим фіброзом (F3) та групою з мінімальним фіброзом (F0–F1) ((203,0 ± 5,1) проти (243,0 ± 10,1), р < 0,05). При аналізі біохімічних показників були відзначені вірогідні відмінності рівня гамма-глутамілтрансферази у групі з вираженим фіброзом (F3) від показників групи з мінімальним фіброзом (F0–F1) ((40,2 ± 5,7) проти (26,4 ± 3,7), р < 0,05). Отже, у значної частини пацієнтів з ідіопатичним підвищенням рівня трансаміназ чинником запалення є жирова дистрофія печінки, що не виявлялась при рутинному ультразвуковому обстеженні. У групі з більш розвинутим фіброзом спостерігалось зменшення вмісту жиру в печінці та підвищення активності гамма-глутамілтрансферази, що свідчить про посилення холестазу в печінці в даної категорії пацієнтів. Отже, у пацієнтів з ідіопатичним підвищенням трансаміназ навіть за відсутності ознак стеатозу згідно з даними сонографії доцільно проводити визначення CAP апаратом FibroScan, що є більш чутливим у встановленні жирової дистрофії, ніж ультразвукове дослідження.

Неалкогольная жировая болезнь печени включает стеатоз печени, стеатогепатит и фиброз, которые могут прогрессировать до стеатогенного цирроза печени. С учетом распространенности этой патологии, ухудшения качества жизни больных, увеличения смертности от осложнений растет интерес к разработке методов для точной и своевременной оценки степени жировой дистрофии печени и прогрессирования фиброза. Цель: изучить диагностические возможности транзиентной эластографии у пациентов с идиопатическим повышением уровня трансаминаз. Методы. У 52 больных (20 мужчин и 32 женщины) с идиопатическим увеличением трансаминаз без признаков стеатоза печени по результатам сонографического исследования определяли контролируемый параметр ультразвукового затухания (CAP) и жесткость печени (LSM) с использованием аппарата FibroScan с М-зондом. Критериями исключения из исследования были наличие хронических вирусных, аутоиммунных гепатитов и злоупотребление алкоголем. Результаты. 78,8 % пациентов имели жировую дистрофию печени в соответствии с CAP. При анализе контролируемого параметра ультразвукового затухания было установлено, что 63,4 % имели фиброз F0–F1, 29,3 % — F1–F2, а в 7,3 % — F3. По показателю САР существовали достоверные различия между группой с выраженным фиброзом (F3) и группами с минимальным фиброзом (F0–F1) ((203,0 ± 5,1) против (243,0 ± 10,1), р < 0,05). При анализе биохимических показателей были отмечены достоверные различия уровня гамма-глутамилтрансферазы в группе с выраженным фиброзом (F3) от показателей группы с минимальным фиброзом (F0–F1) ((40,2 ± 5,7) против (26,4 ± 3,7), р < 0,05). Итак, у значительной части пациентов с идиопатическим повышением уровня трансаминаз фактором воспаления является жировая дистрофия печени, которая не выявлялась при рутинном ультразвуковом обследовании. В группе с более развитым фиброзом наблюдалось уменьшение содержания жира в печени и повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, что свидетельствует об усилении холестаза в печени у данной категории пациентов. Так, у пациентов с идиопатическим повышением трансаминаз даже при отсутствии признаков стеатоза по результатам сонографии целесообразно проводить определение CAP аппаратом FibroScan, который является более чувствительным в установлении жировой дистрофии, чем ультразвуковое исследование.

Non-alcoholic fatty liver disease includes hepatic steatosis, steatohepatitis and fibrosis, which can progress to cirrhosis. In view of the prevalence of this disease, the deterioration of the quality of life of patients, mortality from complications, the development of methods for accurate and timely assessment of the severity of fatty liver and progression of fibrosis are becoming of greater interest. Purpose. The study of diagnostic potential of transient elastography in patients with idiopathic transaminase elevations. Methods. In 52 patients (20 men and 32 women) with idiopathic increased transaminases without signs of hepatic steatosis according to sonographic study, controlled attenuation parameter (CAP) and liver stiffness measurements (LSM) were performed using FibroScan with M probe. Exclusion criteria from the study were the presence of chronic viral, autoimmune hepatitis and alcohol abuse. Results. Forty one patients (78.8 %) had fatty liver disease according to CAP. The analysis of the data of transient elastography demonstrated that 63.4 % had fibrosis F0–F1, 29.3 % — F1–F2 and in 7.3 % — F3. In terms of the CAP there were significant differences between the group with severe fibrosis (F3) and groups with minimal fibrosis (F0–F1) ((203.0 ± 5.1) vs. (243.0 ± 10.1), p < 0.05). The analysis of biochemical parameters demonstrated significant differences in terms of gamma-glutamyltransferase in the groups with severe fibrosis (F3) and minimal fibrosis ((40.2 ± 5.7) vs. (26.4 ± 3.7), p < 0.05). Thus, the results obtained in the study indicate that a significant proportion of patients with idiopathic transaminase elevations inflammation factor is fatty liver disease, which is not detected at routine ultrasound examination. In the group with more expressed fibrosis reduction of fat in the liver and increased activity gamma glutamyltransferase were determined, that indicated the cholestasis deterioration in the liver in these patients. Consequently, patients with idiopathic transaminase increase, even with the absence of signs of steatosis according to sonography need CAP measurement using FibroScan, which is more sensitive in identifying fatty liver disease than ultrasound.

Ключевые слова

неалкогольна жирова хвороба печінки, стеатоз печінки, неінвазивні методи діагностики, еластографія.

неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз печени, неинвазивные методы диагностики, эластография.

nonalcoholic fatty liver disease, hepatic steatosis, non-invasive diagnostic methods, elastography.

Статтю опубліковано на с. 14-18

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є набутим захворюванням, що характеризується накопиченням жиру в печінковій паренхімі. У нормі близько 5 % умісту гепатоцитів становлять ліпіди — це тригліцериди (ТГ), фосфоліпіди, холестерин та його ефіри. При надмірному надходженні ліпідів або збільшенні їх синтезу самою печінкою на тлі зменшення виведення відбувається їх накопичення в органі, що запускає низку патологічних процесів. Спочатку НАЖХП вважалась доброякісним станом, але на сьогодні вона розглядається як один із провідних чинників захворюваності та смертності від хвороб печінки. Так, виявлено, що в основі кожного другого випадку цирозу, що раніше вважався криптогенним, лежить жирова хвороба печінки. Патогенез жирової хвороби печінки пояснюється так званою теорією двох ударів. Перший удар тісно пов’язаний з інсулінорезистентністю, що призводить до накопичення в печінці ТГ. Другий удар відбувається, коли вивільняється велика кількість вільних радикалів та прозапальних цитокінів, адипокінів. Це призводить до розвитку запалення в паренхімі печінки й прогресування фіброзу. Деякими вченими відокремлюється ще й третій удар, що відбувається завдяки гальмуванню реплікації зрілих гепатоцитів з овальних клітин [1]. Останнім часом теорія ударів доповнюється відкриттям певного генного поліморфізму, що притаманний хворим з несприятливим перебігом хвороби. НАЖХП посідає перше місце в структурі хронічної патології печінки в західних країнах, тому методи точної та своєчасної оцінки ступеня жирової дистрофії печінки та прогресування фіброзу вкрай важливі і їх пошуку приділяється багато уваги.

На сьогодні золотим стандартом для оцінки стеатозу залишається біопсія печінки. Питання про виконання біопсії печінки кожному пацієнту з НАЖХП залишається суперечливим, і, природно, вона не є скринінговим методом. Хоча ранні дослідження Skelly та співавт. показали, що проведення біопсії печінки у 354 пацієнтів із незрозумілим підвищенням печінкових проб виявило у 66 % НАЖХП, у 50 % з яких був стеатогепатит, а в 19 % діагностували інші захворювання печінки (автоімунний гепатит, первинний біліарний цироз, гемохроматоз і алкогольну хворобу печінки) [2]. У більш пізньому дослідженні Gaidos та співавт. дали оцінку віддаленої користі біопсії. Було встановлено, що діагностика та лікування на ранніх стадіях сприяли зменшенню прогресування захворювання та кількості трансплантацій [3]. Але інвазивність методу пов’язана з певними ускладненнями, аж до випадків із летальним кінцем (0,01 %) [4]. Серед ускладнень найчастіше спостерігаються больовий синдром, гіпотонія, кровотечі та випадкова пункція інших органів. Крім того, обмежують використання біопсії похибка при отриманні матеріалу внаслідок нерівномірного розвитку патологічного процесу в печінці, розбіжності в інтерпретації одного зразка біопсії різними гістологами. Так, в окремому дослідженні, у якому 32 біопсії було проаналізовано дев’ятьма гістологами, виявлена відповідність висновків щодо балонної дистрофії та фіброзу, але мали місце розбіжності у виявленні стеатозу та запалення [5].

Отже, біопсія печінки, хоч і є золотим стандартом, не позбавлена недоліків, головні з яких: інвазивність та пов’язаний з цим ризик ускладнень, похибки при отриманні біоптату й залежність результату від якості отриманого матеріалу, вплив людського фактора (мається на увазі кваліфікація гістолога). Набуває актуальності пошук нових методів неінвазивної діагностики НАЖХП. Наприклад, для виявлення стеатозу печінки були досліджені ізольовані маркери: філамент цитокератину‑18 (СК18-Aps396), фактор росту фібробластів 21 (FGF21), а також комбіновані індекси, що обчислюються за допомогою різноманітних клінічних та біохімічних параметрів: FLI (fatty liver index), LAP (lipid accumulation product), Hepatic steatosis index і SteatoTest. Значимість показника СК18-Aps396 для неінвазивної діагностики стеатогепатиту до сьогодні продовжує вивчатися. Проведені дослідження показують різну точність методу. Так, у роботі J. Shen та співавт. значення AUROC становило 0,90, а в одному з останніх досліджень K. Cusi — 0,77 [6]. У декількох дослідженнях було показано, що пацієнти зі стеатозом печінки мали підвищений рівень FGF21, що корелював зі ступенем стеатозу [7]. Крім того, у недавньому проспективному дослідженні підвищення рівня FGF21 незалежно передбачало розвиток стеатозу печінки [8]. Однак при порівняльному вивченні зміна рівня FGF21 була менш точною, ніж СК18 [9]. Алгоритми, що використовуються для виявлення стеатозу печінки, подано в табл. 1.

Отже, при проведенні порівняння різних засобів серологічної діагностики найбільш точними виявляються визначення СК18 та FLI. Останній має перевагу з урахуванням вартості та доступності. Проте дані для цього тесту дещо обмежені та потребують підтвердження в більш великих дослідженнях.

Методи візуалізації відіграють ключову роль в діагностиці НАЖХП. Використовуються ультразвукове дослідження (УЗД), комп’ютерна й магнітно-резонансна томографія та магнітно-резонансна спектроскопія. Комп’ютерна томографія застосовується обмежено внаслідок як променевого навантаження, так і її досить невеликої чутливості. При цьому дослідженні можна виявити тільки масивний стеатоз, коли задіяно понад третину гепатоцитів. Надійним методом (чутливість 82–97 %, специфічність 76,1–95,3 %) для оцінки жирової дистрофії вважається магнітно-резонансна спектроскопія, але вона дуже дорога й застосовується переважно в клінічних дослідженнях.

Сонографічне дослідження вважається дослідженням вибору для скринінгу стеатозу завдяки низькій вартості, безпечності та широкій доступності, але його результативність залежить від оператора, і стеатоз визначається тільки у випадку залучення у процес не менше ніж 20 % гепатоцитів. Крім того, УЗД не може вірогідно оцінити ступень жирової інфільтрації та точно відокремити стеатоз від фіброзу, оскільки вони обидва призводять до підвищення печінкової ехогенності. Спроби використовувати гепаторенальний індекс для градації стеатозу показали, що метод досить громіздкий, тривалий та потребує спеціального обладнання [14].

Отже, іноді, коли кількість жиру, що накопичився у паренхімі печінки, не перевищує діагностичну чутливість методу, встановити діагноз жирової хвороби досить складно. Цим пояснюється, наприклад, той факт, що причиною більшості випадків нез’ясованого підвищення трансаміназ є саме НАЖХП, яку встановили тільки при морфологічному дослідженні. Тому актуальним є запровадження в практику нових, більш чутливих методів кількісного визначення вмісту ліпідів у печінці.

Транзієнтна еластографія апаратом FibroScan 502 touch (рис. 1) була нещодавно представлена як перспективний неінвазивний метод не тільки для вимірювання стадії фіброзу, але й для визначення ступеня печінкового стеатозу.

При цьому дослідженні жирова дистрофія оцінюється за допомогою одночасного обчислення параметра контрольованого ультразвукового затухання (Сontrolled attenuation parameter — САР), а фіброз печінки — за допомогою вимірювання жорсткості (Liver stiffness measurement — LSM). Отримані дані є об’єктивними й не залежать від оператора. САР може використовуватись для оцінки стеатозу печінки, коли вміст жиру в печінці більше ніж 10 %. Більше того, САР вірогідно корелює зі ступенем стеатозу за даними УЗД у генеральній популяції (r = 0,73; p < 0,001) та за даними гістології щодо частки гепатоцитів із жировими включеннями [15].

Мета дослідження: вивчити діагностичні можливості транзієнтної еластографії в пацієнтів з ідіопатичним підвищенням рівня трансаміназ.

Об’єкт та методи дослідження

Під спостереженням перебували 52 пацієнти (20 чоловіків та 32 жінки) з ідіопатичним підвищенням трансаміназ без ознак жирової дистрофії за даними сонографічного дослідження. Середній вік хворих становив (49,3 ± 9,7) року, ІМТ — (33,5 ± 2,4) кг/м2. Критеріями виключення з дослідження були наявність хронічних вірусних, автоімунних гепатитів та зловживання алкоголем.

Дослідження жорсткості печінки та контрольованого параметра ультразвукового затухання проводилось на апараті FibroScan 502 Touch F 60156 фірми Echosens (Франція). Удар штифта датчика наносився по правому міжребер’ю на рівні передньої або середньопахвової лінії та був направлений на праву частку печінки. За допомогою ультразвукового М- та А-режиму оцінювались швидкість просування зсувної хвилі та контрольований параметр затухання ультразвуку через стандартну ділянку розміром 4 см.

Отримані параметри оцінювались так: показники LSM до 7,0 кПа відповідали стадії фіброзу F0–F1, від 7,1 до 8,6 кПа — стадії F1–F2, від 8,7 до 9,4 кПа — F2, від 9,5 до 12,4 кПа — F3, від 12,5 до 14,4 кПа — F3–F4 та вище за 14,5 — F4 за шкалою Metavir.

Дані вимірювання показника САР оцінювались так, як зазначено в табл. 3.

Статистична обробка результатів здійснювалась за допомогою стандартного пакета прикладних програм Statistica for Windows 6.0. При нормальному розподілі даних використовувались показники параметричної статистики — середнє значення та стандартне відхилення. Оцінка вірогідності відмінностей між групами (р) проводилась за допомогою t-критерію Стьюдента для незалежних вибірок. При порівнянні якісних показників використовувався критерій згоди χ2.

Результати дослідження

При проведенні дослідження виявилось, що серед 52 пацієнтів з гіпертрансфераземією за відсутності ознак стеатозу за даними сонографічного дослідження 41 хворий мав жирову дистрофію печінки за даними САР, що становило 78,8 %.

Отже, майже в чотирьох із п’яти пацієнтів причиною гіпертрансфераземії була жирова дистрофія печінки, що не виявлялась при рутинному УЗД.

При аналізі показників еластометрії печінки виявилось, що у 26 пацієнтів був фіброз стадії F0–F1, 12 хворих мали фіброз F1–F2 та в 3 пацієнтів був виявлений фіброз F3 (табл. 3).

За показником САР існували вірогідні відмінності між групою з вираженим фіброзом, що відповідає численним портоцентральним септам без цирозу (F3), та групами з мінімальним фіброзом — з розширенням портальних трактів та поодинокими портопортальними септами. Можливо, це пов’язано з тим, що при прогресуванні фіброзу спостерігається зменшення кількості жиру в гепатоцитах, іншими словами, ліпіди в паренхімі печінки заміщуються сполучною тканиною.

При аналізі біохімічних показників, що характеризують запалення та холестаз у печінці, виявлялось підвищення трансаміназ в усіх групах на рівні мінімальних та помірних значень. Вірогідні відмінності за рівнем ГГТП були притаманні групі з вираженим фіброзом (F3). Цей показник, що відбиває запалення жовчних проток, був значно вищим, ніж у групах з мінімальним та помірним фіброзом (р < 0,05) (табл. 4).

Отже, результати, отримані при дослідженні, свідчать про те, що в значної частини пацієнтів з ідіопатичним підвищенням рівня трансаміназ чинником запалення є жирова дистрофія печінки, що не виявлялась при рутинному ультразвуковому обстеженні. У групі з більш розвинутим фіброзом спостерігалось зменшення вмісту жиру в печінці та підвищення активності ГГТП, що свідчить про посилення холестазу в печінці у даної категорії пацієнтів.

Висновки

Використання транзієнтної еластографії з визначенням CAP дозволило виявити в 78,8 % пацієнтів стеатоз печінки, не встановлений раніше при УЗД. Отже, пацієнтам з ідіопатичним підвищенням трансаміназ, навіть з відсутністю ознак стеатозу за даними сонографії, доцільно проводити визначення CAP апаратом FibroScan, що є більш чутливим у визначенні жирової дистрофії, ніж УЗД.

Список литературы

1. Dowman J.K. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease / J.K. Dowman, J.W. Tomlinson, P.N. Newsome // QJM. — 2010. — Vol. 103. — P. 71-83.

2. Skelly M.M. Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence of diagnostic serology / M.M. Skelly, P.D. James, S.D. Ryder // J. Hepatol. — 2001. — Vol. 35. — P. 195-199.

3. Gaidos J.K. A decision analysis study of the value of a liver biopsy in nonalcoholic steatohepatitis / J.K. Gaidos, B.E. Hillner, A.J. Sanyal // Liver Int. — 2008. — Vol. 28. — P. 650-658.

4. Complications following percutaneous liver biopsy. A multicentre retrospectivestudy on 68,276 biopsies / F. Piccinino, E. Sagnelli, G. Pasquale, G. Giusti // J. Hepatol. — 1986. — Vol. 2. — P. 165-173.

5. Interobserver variation in the histopathological assessment of nonalcoholic steatohepatitis / T. Fukusato, J. Fukushima, J. Shiga et al. // Hepatol. Res. — 2005. — Vol. 33. — P. 122-127.

6. Prospective biopsy-controlled evaluation of cell death biomarkers for prediction of liver fibrosis and nonalcoholic steatohepatitis / D. Joka, K. Wahl, S. Moeller [et al.] // Hepatology. — 2012. — Vol. 55. — P. 455-464.

7. High serum level of fibroblast growth factor 21 is an independent predictor of non-alcoholic fatty liver disease: a 3-year prospective study in China / H. Li, K. Dong, Q. Fang [et al.] // J. Hepatol. — 2013. — Vol. 58. — P. 557-563.

8. Fibroblast growth factor 21 levels are increased in nonalcoholic fatty liver disease patients and are correlated with hepatic triglyceride / H. Li, Q. Fang, F. Gao [et al.] // J. Hepatol. — 2010. — Vol. 53. — P. 934-940.

9. Noninvasive diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis by combined serum biomarkers / J. Shen, H.L. Chan, G.L. Wong [et al.] // J. Hepatol. — 2012. — Vol. 56. — P. 1363-1370.

10. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population / G. Bedogni, S. Bellentani, L. Miglioli [et al.] // BMC Gastroenterol. — 2006. — Vol. 6. — P. 33.

11. A simple index of lipid overaccumu.lation is a good marker of liver steatosis / G. Bedogni, H.S. Kahn, S. Bellentani, C. Tiribelli // BMC Gastroenterol. — 2010. — Vol. 10. — P. 98.

12. Hepatic steatosis index: a simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease / J.H. Lee, D. Kim, H.J. Kim [et al.] // Dig. Liver Dis. — 2010. — Vol. 42. — P. 503-508.

13. The diagnostic value of biomarkers (SteatoTest) for the prediction of liver steatosis / T. Poynard, V. Ratziu, S. Naveau [et al.] // Comp. Hepatol. — 2005. — Vol. 4. — P. 10.

14. Hepatorenal index as an accurate, simple, and effective tool in screening for steatosis / R.H. Marshall, M. Eissa, E.I. Bluth [et al.] // J. Roentgenol. — 2012. — Vol. 199. — P. 997-1002.

15. Relationship between controlled attenuation parameter and hepatic steatosis as assessed by ultrasound in alcoholic or nonalcoholic fatty liver disease / Jem Ma Ahn, Yong-Han Paik, Sin Yeong Min [et al.] // Gut and Live. — 2016. — Р. 295-302.