Мобильная версия

Журнал «» 3 (47) 2016

Аналіз клінічних, генетичних і гендерних детермінант неефективного лікування в пацієнтів з артеріальною гіпертензією

Авторы: Тихонова С.А., Пісковацька В.П. - Одеський національний медичний університет, кафедра внутрішньої медицини № 2, м. Одеса, Україна

Рубрики: Кардиология

Разделы: Медицинские форумы

Актуальність. Поліморфізм промоторної ділянки гену альдостеронової синтази CYP11B2 -344C/T (rs1799998) вiдiграє одну з ключових ролей в модуляції об’єм- і натрій-залежних механізмів артерiальноï гiпертензiï (АГ). Пошук маркерів ефективності антигіпертензивної терапії (АГТ) обумовлений частим недосягненням цільових рівнів АТ незалежно від характеру, дози антигіпертензивних препаратів (АГП), прихильності пацієнта до лікування.
Мета. Метою роботи було визначити роль поліморфізму -344С/Т гену CYP11B2 в поєднанні з традиційними факторами ризику (ФР) в контролі артеріального тиску у пацієнтів з АГ ІІ-ІІІ ст.
Матеріали та методи. Обстежено 93 пацієнта з АГ ІІ-ІІІ ст. Пацієнти були розділені на 2 групи: 1 гр . (n=38) – пацієнти з цільовим рівнем АТ на тлі АГТ, 2 гр. (n = 55) – пацієнти з АТ≥135/85 мм рт. ст. Всім пацієнтам виконували стандартні клініко-лабораторні дослідження, оцінювали ФР, виконували генотипування методом полімеразної ланцюгової реакції з визначенням довжини рестрикційних фрагментів та визначенням гаплотипу -344С/Т CYP11B2.
Результати. Групи пацієнтів з різними рівнями АТ були порiвнюванi за частотою модифікованих ФР, кількісним та якісним складом АГТ. У групі осіб з неконтрольованою АГ частка курців, а також пацієнтів з супутнім цукровим діабетом 2 типу була достовірно вище в порівнянні з пацієнтами 1 гр. Аналіз частот алель них варіантів гену -344С/Т CYP11B2 показав, що частка пацієнтів, що мають Т- монозиготний генотип, була достовірно вище серед пацієнтів 2 гр.
Висновок. Наявність Т-алеліі TТ-генотипу -344С/Т CYP11B2 в поєднанні з множинними ФР асоціювалася з недостатнім контролем АТ , незалежно від АГТ.

Актуальность. Полиморфизм промоторного участка гена альдостероновой синтазы CYP11B2 -344C/T (rs1799998) играет одну из ключевых ролей в модуляции объем- и натрий-зависимых механизмов АГ. Поиск маркеров эффективности антигипертензивной терапии (АГТ) обусловлен частым недостижением целевых уровней АД независимо от характера, дозы антигипертензивных препаратов (АГП), приверженности пациента к лечению.
Цель. Целью работы было определить роль полиморфизма -344С/Т гена CYP11B2 в сочетании с традиционными ФР в контроле АД у пациентов с АГ ІІ–ІІІ ст.
Материалы и методы. Обследовано 93 пациента с АГ ІІ-ІІІ ст. Пациенты были разделены на 2 группы: 1 гр. (n=38) – пациенты с целевым уровнем АД на фоне АГТ, 2 гр. (n=55) – пациенты с АД ≥135/85 мм рт. ст. Всем пациентам выполняли стандарнтые клинико-лабораторные исследования, оценивали ФР, выполняли генотипирование методом полимеразной цепной реакции с определением длины рестрикционных фрагментов с определением гаплотипа -344С/Т CYP11B2.
Результаты. Группы пациентов с разными уровнями АД были сопоставимы по частоте модифицируемых ФР, количественному, качественному составу АГТ. В группе лиц с неконтролируемой АГ доля курильщиков, а также пациентов с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа была достоверно выше в сравнении пациентами 1 гр. Анализ частот аллельных вариантов гена -344С/Т CYP11B2 показал, что доля пациентов, имеющих Т-монозиготный генотип была достоверно выше среди пациентов 2 гр.
Заключение. Наличие Т-аллели и TТ-генотип -344С/Т CYP11B2 в сочетании с множественными ФР ассоциировалась с недостаточным контролем АД, независимо от АГТ.

Background. Aldosterone as a key hormone of renin-angiotensin-aldosterone system plays an outstanding role in blood pressure regulation, arterial stiffness modulation and cardiovascular remodeling. Aldosterone synthase promoter region single-nucleotide polymorphism CYP11B2-344C/T affects serum aldosterone concentrations and modifies renin-aldosterone ratio. Yet is to identify whether this single-nucleotide polymorphism can be a predictor for response to antihypertensive treatment and specific marker for tailored antihypertensive medication.
Objective. Current study aimed to investigate the role of -344С/Т CYP11B2 polymorphism in combination with traditional cardiovascular risk factors, gender peculiarities of hypertension for antihypertensive treatment efficacy in hypertensive patients.
Patients and methods. 93 patients with different initial levels of blood pressure under the treatment were enrolled into the study. All patients underwent clinical evaluation according to current national standards; traditional cardiovascular risk factors were evaluated. Genetic material was obtained by buccal swab -344С/Т CYP11B2 genotyping was performed with polymerase chain reaction restriction fragment length polymorphism method.
Results. Groups of patients with different blood pressure control were comparable by age, average number of antihypertensive agents prescribed and type of used combination. In patients with poor blood pressure control rate of smoking and type 2 diabetes mellitus was significantly higher, comparing to the group with adequate control under treatment. Among patients with unachieved target blood pressure level T-monozygous allelic variant of -344С/ТCYP11B2 was detected in predominance, comparing to patients with proper treatment response.
Conclusions. Hypertensive patients have demonstrated markers, associated with lack of first line antihypertensive treatment efficacy. Among patients with high blood pressure under the treatment, rate of such risk factors as smoking and type 2 diabetes mellitus was higher, than in patients who received equivalent treatment and have shown proper blood pressure control. T-allele of CYP11B2 was associated with improper blood pressure control irrespective from the number of administered medications and the type of combination prescribed.

Ключевые слова

артеріальна гіпертензія, фактори кардiоваскулярного ризику, мононуклеотидний поліморфізм -344 С/Т генуCYP11B2.

артериальная гипертензия, мононуклеотидный полиморфизм -344С/Т гена CYP11B2, факторы кардиоваскулярного риска.

hypertension, antihypertensive treatment efficacy, -344С/ТCYP11B2 single-nucleotide polymorphism, cardiovascular risk factors.

Статтю опубліковано на с. 95-96

Вступ

Альдостерон — ключовий ефектор ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що регулює артеріальний тиск (АТ), електролітний обмін, модулює реакції запалення та атерогенезу. У численних дослідженнях як у популяціях здорових нормотензивних осіб, так і в пацієнтів із різними стадіями артеріальної гіпертензії (АГ) було показано, що поліморфізм промоторної ділянки гена альдостеронової синтази CYP11B2 -344C/T (rs1799998) значно впливає на концентрацію альдостерону сироватки та ренін-альдостеронове співвідношення. Дані щодо потенційного впливу гаплотипу CYP11B2 на ефекти антигіпертензивних препаратів (АГП) різних класів неоднозначні, навіть у межах однієї популяції. Пошук потенційних фармакогенетичних маркерів варіантів відповіді на антигіпертензивну терапію (АГТ) зумовлений низькою частотою досягнення цільових рівнів АТ серед гіпертензивних хворих внаслідок причин, не пов’язаних із некоректним вибором АГП, його дозуванням або комплайєнсом пацієнтів.

Мета дослідження: визначення ролі мононуклеотидного поліморфізму гена альдостеронової синтази -344С/Т CYP11B2 на тлі визнаних факторів кардіоваскулярного ризику (ФР), гендерних особливостей АГ та аналіз їх асоціативного зв’язку з ефективністю контролю АТ у пацієнтів з АГ ІІ–ІІІ стадії на етапі надання вторинної або спеціалізованої медичної домоги.

Матеріали та методи

На базі клініки реконструктивної та відновної медицини (університетська клініка) ОНМедУ обстежені 93 пацієнти з АГ ІІ–ІІІ ст. з різною ефективністю АГТ. Недостатній контроль АТ на тлі рекомендованих доз АГП був основною причиною направлення пацієнтів до спеціалізованого етапу надання медичної допомоги та їх включення в дослідження. Цільовими рівнями АТ вважали ≤ 135/85 мм рт.ст. Не включали пацієнтів із вторинною АГ, відомою непереносимістю АГП 1-го ряду. Пацієнтів було розподілено на 2 групи відповідно до рівнів офісного АТ на момент включення в дослі-дження: 1-ша група (n = 38) — пацієнти з цільовим рівнем АТ на тлі АГТ, 2-га група (n = 55) — пацієнти з рівнем АТ ≥ 135/85 мм рт.ст. Усім пацієнтам виконували клінічні, лабораторні та інструментальні обстеження відповідно до Наказу МОЗ України № 384 (2012 р.), оцінювали традиційні ФР. Усім пацієнтам виконували генотипування із визначенням мононуклеотидного поліморфізму -344С/Т CYP11B2. Матеріал для генетичних досліджень було отримано шляхом букального мазка, усі пацієнти надали інформовану згоду щодо вилучення генетичного матеріалу з метою його подальшого аналізу.

Результати та їх обговорення

Середній вік пацієнтів у дослідженні становив 61,1 ± 8,9 року. Переважну частину досліджуваної групи становили жінки (64,5 %). Середня тривалість АГ — 11,2 ± 7,1 року. Більша частина пацієнтів (61,3 %) мали ожиріння абдомінального типу. Майже половина пацієнтів (45,2 %) репрезентували високий кардіоваскулярний ризик через перенесені серцево-судинні події та наявність ≥ 3 ФР. Великою була частка пацієнтів із гіпертензивним ремоделюванням міокарда лівого шлуночка (69,9 %) та пацієнтів із поєднаним ураженням церебральних та коронарних артерій — кожний третій пацієнт у дослідженні.

Більше ніж половина хворих (59,1 %) не досягли цільових рівнів АТ, незважаючи на прийом максимально переносимих рекомендованих доз АГП. За середньою кількістю призначених АГП групи були порівнянними: у середньому 2 препарати на 1 пацієнта. Суттєвих відмінностей не було й у якісному складі терапії, зокрема за кількістю комбінацій АГП 1-го ряду та їх характером. Групи пацієнтів із різними рівнями АТ були порівнянними за кількістю пацієнтів чоловічої статі та частотою модифікованих ФР. Водночас частка курців була достовірно більшою в групі осіб з неконтрольованою АГ (р = 0,04). Пацієнти 2-ї групи частіше мали супутній цукровий діабет 2-го типу, ніж пацієнти з оптимальним контролем АТ (р = 0,02). Отже, ретельне урахування та корекція модифікованих ФР і супутніх порушень вуглеводного обміну є важливим компонентом ефективності АГТ. При субаналізі ФР у жінок та чоловіків 2-ї групи було показано значно більшу частоту ЦД 2-го типу в жінок із незадовільним контролем АТ (р = 0,01).

При аналізі частотного розподілу алельних варіантів поліморфізму гена CYP11B2 визначено, що частка пацієнтів, які мали Т-монозиготний генотип, була достовірно вищою серед хворих із неефективним контролем АГ (р= 0,003). Водночас пацієнтки із С-монозиготним генотипом частіше мали АГ у менопаузі, ніж Т-монозиготні жінки з АГ (р = 0,02). Можна припустити, що носії ТТ-генотипу CYP11B2 мають гіперпродукцію альдостерону на фоні зміненої експресії гена та гіперактивацію натрійзалежних механізмів АГ у поєднанні із множинними ФР.

Висновки

У пацієнтів з АГ ІІ–ІІІ стадії виявлені клінічні та генетичні маркери, що асоціюються з неефективністю лікування антигіпертензивними препаратами 1-го ряду. Серед пацієнтів, які не досягали цільових рівнів АТ, була достовірно більшою частка осіб, які палять, мають супутній цукровий діабет 2-го типу, ніж у групі пацієнтів з оптимальним контро-лем АТ при еквівалентному антигіпертензивному лікуванні. Наявність Т-алелі та гомозиготність за Т-алеллю -344С/Т CYP11B2 асоціювалася із недостатнім контролем АТ незалежно від кількісного та якісного складу антигіпертензивної терапії.