Газета «Новости медицины и фармации» 10 (584) 2016
Вернуться к номеру
Эндотелиальная дисфункция при кардио- и цереброваскулярных заболеваниях: значение и возможности фармакологической коррекции
Авторы: Татьяна Чистик
Разделы: Медицинские форумы
Версия для печати
Статья опубликована на с. 12-13 (Укр.)
Патология сердечно-сосудистой системы продолжает занимать основное место в структуре заболеваемости, смертности и первичной инвалидизации, являясь причиной уменьшения общей продолжительности и ухудшения качества жизни пациентов как во всем мире, так и в нашей стране. Анализ показателей состояния здоровья населения Украины свидетельствует, что заболеваемость и смертность от болезней кровообращения остаются высокими и составляют 61,3 % от общего показателя смертности. Это обусловливает актуальность поиска и внедрения эффективных средств коррекции ишемических состояний для пациентов данного профиля.
В современной антиишемической терапии широко известна метаболическая концепция, которая подразумевает нормализацию окислительных процессов (снижение окисления жирных кислот и усиление окисления глюкозы) и, как следствие, повышение эффективности использования кислорода. Кроме того, исследования последних лет доказали чрезвычайную важность гемодинамической концепции, заключающейся прежде всего в коррекции дисфункции эндотелия сосудов и компенсации таким образом нарушенного кровообращения. В конечном итоге оба подхода усиливают адаптацию тканей к функционированию в условиях пониженной доставки кислорода, способствуют сохранению их структуры, целостности и функциональной активности.
5–6 сентября в Одессе состоялась VI Международная научно-практическая конференция «Кардионеврология: современные аспекты междисциплинарных проблем», в рамках которой обсуждалось применение комбинированного цитопротектора нового поколения Капикор® (мельдоний 180 мг + γ-бутиробетаин 60 мг) в различных областях медицины.
Профессор Л.Г. Воронков в своем докладе остановился на применении препарата Капикор® в кардиологии и рассказал о коррекции дисфункции эндотелия как ключевом звене кардиоваскулярной фармакотерапии.
Эндотелий — орган внутренней секреции, регулирующий тонус сосудов, защищающий их от негативного действия циркулирующих клеток и субстанций, контролирующий транспорт веществ в клетки сосудистой стенки, осуществляющий контроль иммунных, воспалительных и репаративных процессов, поддерживающий баланс местных процессов гемостаза. Все вышеперечисленные функции эндотелий реализует путем синтеза и выделения биологически активных соединений, среди которых важная роль отводится оксиду азота (NO). Оксид азота вызывает вазодилатацию, подавляет пролиферацию, угнетает агрегацию тромбоцитов (антитромботический эффект) и активность лейкоцитов, подавляя иммуновоспалительный ответ. При снижении биодоступности NO в сосудистой стенке происходит ограничение вазодилататорного эффекта периферических и венечных артерий, повышение риска внутрисосудистого тромбоза и активация молекул адгезии, вызывающая активацию иммунокомпетентных клеток и провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, приводит к развитию ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярной болезни, сахарному диабету, хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Докладчик остановился на известных ранее фармакотерапевтических средствах с эндотелиальной активностью: ингибиторы АПФ, статины, антагонисты Са2+, β-адреноблокаторы III поколения, аллопуринол не способны полностью устранить дисфункцию эндотелия. Вместе с тем в настоящее время обращает на себя внимание относительно новая группа лекарств — цитопротекторы. К ним относится хорошо известный мельдоний, который обладает двойным механизмом действия: с одной стороны, он является прямым корректором энергетического метаболизма миокарда и скелетных мышц, с другой — модулятором функции эндотелия. Мельдоний ингибирует гамма-бутиробетаингидроксилазу и, таким образом, снижает синтез карнитина из γ-бутиробетаина, что приводит к снижению транспорта длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, препятствует накоплению в клетках активированных форм недоокисленных жирных кислот, усиливает гликолиз и эффективность использования кислорода. Кроме этого, происходит накопление γ-бутиробетаина, повышается биосинтез оксида азота и вазодилатация. Однако в бинарном механизме действия мельдония метаболическая составляющая более выражена, чем вазодилатирующая, что послужило стимулом к созданию комбинированного препарата — цитопротектора нового поколения Капикор® (мельдоний + γ-бутиробетаин), который сочетает в себе достоинства предшественника мельдония и широкие возможности оксида азота.
Затем профессор представил результаты своего пилотного исследования по изучению влияния препарата Капикор® на вазодилатирующую функцию эндотелия у пациентов очень высокого кардиоваскулярного риска. Было отмечено улучшение показателя потокзависимой вазодилатации на фоне приема препарата Капикор®: у 90 % пациентов отмечено быстрое (через 1 час) и существенное (на 79 %) восстановление нарушенной эндотелийзависимой вазодилатации.
Член-корреспондент НАМН Украины профессор С.М. Кузнецова рассказала о современной стратегии коррекции эндотелиальной дисфункции в практике врача-невролога.
В начале своего доклада профессор сделала акцент на том, что дисфункция эндотелия — это универсальный механизм патогенеза ряда патологий: артериальной гипертензии, атеросклероза, цереброваскулярных заболеваний, инсультов, ИБС, инфаркта миокарда, сахарного диабета, метаболического синдрома, почечной недостаточности, бронхиальной астмы, первичной легочной гипертензии, гестозов, эректильной дисфункции. Эндотелий играет важнейшую роль в неврологической патологии. Ведь эндотелий — это однослойный пласт клеток мезенхимального происхождения, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, сердечных полостей и гематоэнцефалического барьера. При острой церебральной ишемии происходит дезорганизация состава гематоэнцефалического барьера, и наиболее уязвимая структура — это эндотелий сосудов, повреждение которого определяет выраженность морфологических изменений базальной мембраны и прилегающих астроцитов, что и определяет необходимость его защиты. Кроме этого, эндотелий обеспечивает такие функции, как атромбогенность и тромбогенность сосудистой стенки, влияет на тонус сосудов, регулирует адгезию лейкоцитов и пролиферативные процессы в стенке сосудов.
Светлана Михайловна напомнила, что все эндотелиальные факторы делятся на вызывающие сокращение и расслабление мышечного слоя сосудистой стенки. К констрикторам относятся эндотелин, ангиотензин II, тромбоксан А, к дилататорам — оксид азота, простациклин, эндотелиальный фактор деполяризации. Среди эндотелиальных факторов, влияющих на гемостаз, выделяют протромбогенные (тромбоцитарный ростовой фактор, ингибитор активатора плазминогена, фактор Виллебранда, ангиотензин IV, эндотелин-1) и антитромбогенные (оксид азота, тканевый активатор плазминогена, простациклин). К факторам, стимулирующим воспаление, относятся фактор некроза опухоли и супероксидные радикалы, к ингибиторам — оксид азота и С-натрийдиуретический пептид.
При нормальной функции эндотелия происходит непрерывная базальная выработка оксида азота с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов. В то же время NO обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов и предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза. Кроме того, NO обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов.
Далее докладчик остановилась на основных направлениях терапии эндотелиальной дисфункции, подчеркнув, что важным аспектом функционирования целого организма и отдельных органов является адекватное и непрерывное снабжение клеток энергией, к главным источникам которой относится глюкоза и жирные кислоты. Энергопродукция в норме осуществляется за счет расщепления глюкозы (при аэробном гликолизе образуется 10–30 %, анаэробном гликолизе — 10 %) и свободных жирных кислот (β-окисление — 60–80 %). В условиях ишемии миокарда аэробный гликолиз составляет 0–5 %, анаэробный — 60–70 %, β-окисление — 20–25 %. Таким образом, происходит значительное уменьшение продукции АТФ и накопление свободных радикалов.
Професор также остановилась на фармакологическом действии мельдония как комплексном решении проблемы энергоснабжения. Он активирует процессы окисления глюкозы, а также производства и транспорта АТФ; селективно улучшает кровоснабжение в ишемизированном участке мозга без эффекта «обкрадывания»; обеспечивает протекцию митохондриального комплекса от вредного воздействия цитотоксинов; активирует эндотелиальную функцию; уменьшает окисление жирных кислот. Эти эффекты позволили применять мельдоний в неврологии для улучшения мозгового кровообращения, гармонизации биоэлектрической активности головного мозга, снижения эндотелиальной дисфункции, торможения процессов атеросклероза, улучшения реологических свойств крови, регуляции транспорта глюкозы и потенцирования действия инсулина, улучшения нейронального метаболизма на уровне митохондрий, антиоксидантного действия, нормализации экспрессии белков нейродегенерации, воспаления и апоптоза и влияния на холинергическую передачу.
Вместе с тем действие мельдония наступает не сразу, а премущественно с 4–5-го дня применения и выходит на плато к 10-му дню, то есть, к сожалению, при острых нарушениях мозгового кровообращения он не может немедленно проявить свои цитопротективные свойства, для этого требуется время. Именно поэтому создан инновационный препарат Капикор® (комбинация мельдония и γ-бутиробетаина) с целью быстрого комплексного воздействия на различные звенья патогенеза ишемических состояний. Механизм действия препарата Капикор® заключается в блокировке транспорта карнитина в миоциты мышечной трубочки, транспорта жирных кислот в клетку митохондрии (при участии карнитинацилтрансферазы, ацилтрансферазы и ацилкарнитинтранслоказы). За счет экзогенного γ-бутиробетаина действие препарата Капикор® наступает очень быстро, что дает возможность широко применять его при острых состояниях.
Далее профессор С.М. Кузнецова сообщила о результатах собственного сравнительного исследования влияния препарата Капикор® и мельдония на функциональное состояние центральной нервной и сердечно-сосудистой систем у пациентов с атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатией I–II степени. Первая группа (n = 25) получала препарат Капикор® по 2 капсулы 2 раза в день; вторая группа (n = 20) — мельдоний 500 мг по 1 капсуле 2 раза в день. Курс лечения составил 30 дней.
При сравнении эффективности препарата Капикор® и препаратов мельдония по влиянию на краткосрочную и долговременную память, показатели внимания было установлено, что Капикор®, как и мельдоний, значительно улучшает эти показатели.
При изучении вазоактивного действия комплексного препарата Капикор® на уровне капилляров и артерий путем проведения капилляроскопии ногтевого ложа и бульбарной конъюнктивы отмечено значительное улучшение капиллярного кровотока после приема препарата Капикор®, что доказывает его вазодилатирующее действие.
А при изучении структурно-функциональных показателей сердца у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией до и после лечения препаратом Капикор® были получены результаты, которые свидетельствуют о значительном улучшении работы сердца: отмечено увеличение фракции выброса и уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка.
Также установлено, что под влиянием препарата Капикор® происходит гармонизация симпато-парасимпатического баланса как суммарно за весь период мониторирования, так и отдельно во время бодрствования и сна.
Таким образом, в ходе проведенного проф. С.М. Кузнецовой исследования были доказаны системные механизмы действия препарата Капикор®: улучшение эндотелиальной функции; оптимизация энергопроизводства; ангиопротекция; активация холинергических систем эфирами γ-бутиробетаина (γ-бутиробетаин — агонист М-холиновых рецепторов), вазодилатация (активация NO).
Профессор Т.Н. Соломенчук рассмотрела применение Капикора® в качестве препарата для комплексной терапии прогрессирующей стенокардии.
В начале своего выступления Т.М. Соломенчук сообщила, что, к сожалению, Украина входит в десятку стран — лидеров по смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и, согласно статистическим данным, около 60 % их приходится на ишемическую болезнь сердца. К наиболее распространенной форме ИБС относится стенокардия, свидетельствующая о высоком сердечно-сосудистом риске. Главными целями лечения ИБС является уменьшение симптомов заболевания, улучшение его прогноза и снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. В качестве препаратов первой линии назначаются антиангинальные лекарственные средства: органические нитраты, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция; второй линии — ивабрадин, пролонгированные нитраты и метаболические препараты.
Установлено, что в патогенезе ишемических поражений миокарда задействованы два основных механизма: гемодинамический, связанный с повышением потребности миокарда в кислороде и уменьшением его доставки, и метаболический, в основе которого лежит неэффективное энергоснабжение. Ключевым звеном этих механизмов является дисфункция эндотелия. В исследовании, проведенном Шехингер и соавт. (2000), было установлено, что тяжесть дисфункции эндотелия коронарных артерий увеличивает частоту сердечно-сосудистых событий. Поэтому «идеальное» метаболическое средство должно влиять как на метаболический механизм, обеспечивая цитопротекцию и коррекцию энергообеспечения, так и на гемодинамический, улучшая микроциркуляцию и вызывая вазодилатацию. Кроме того, должна быть полиорганность влияния, эффективность при разных формах ИБС и наличие пероральных и парентеральных форм.
Далее профессор Т.Н. Соломенчук представила вниманию аудитории результаты собственного исследования препарата Капикор® (мельдоний + GBB), обладающего быстрым и стойким антиишемическим эффектом, который максимально физиологически возобновляет функцию эндотелия за счет активации NO-зависимых эффектов.
В исследовании приняли участие 65 пациентов с прогрессирующей стенокардией, средний возраст которых составлял 59,6 года. Целью исследования была оценка антиишемической и цитопротекторной эффективности комплексного препарата Капикор® и мельдония у больных с прогрессирующей стенокардией.
Результаты исследования показали, что включение препарата Капикор® в стандартные схемы терапии больных стабильной ИБС ІІ–ІІІ ФК обеспечивает вдвое более выраженный антиангинальный эффект. Было установлено, что Капикор® быстрее и интенсивнее устраняет дисфункцию эндотелия, чем мельдоний. Так, в группе пациентов, принимающих Капикор®, отмечалось повышение синтеза NO-синтазы на 20 % и снижение синтеза эндотелина на 20 %, что значительно превосходило мельдоний — 4,5 и 11 % соответственно.
Капикор® увеличивает синтез эндотелиального NO, эффективнее и быстрее снижает уровень продуктов перекисного окисления липидов, что является маркером энергообеспечения энергетического цикла. Также Капикор® уменьшает индекс времени и вариабельность АД у больных с прогрессирующей стенокардией, оказывает прямое ангиопротективное действие. По данным ЭхоКГ, Капикор® увеличивает фракцию выброса и наполовину уменьшает площадь зон асинергии.
В группе, в которой в схемах лечения применялся Капикор®, регистрировали более низкую частоту рецидивов ангинозных приступов — в 2,5 раза, частоту нарушений ритма — в 4 раза и сокращение длительности госпитализации на 2 дня.
Професор напомнила, что в исследовании, проведенном Катеринчук и соавт. (2015), в котором оценивалось влияние препарата Капикор® на количество и продолжительность приступов стенокардии, было показано, что применение Капикора® в 4–5 раз уменьшало количество и длительность приступов стенокардии, в 2,5 раза — количество принятых таблеток нитроглицерина.
Кроме этого, в исследовании Т.Н. Соломенчук выяснилось, что для препарата Капикор® характерен еще и полиорганный цитопротективный эффект — улучшение функции почек и печени. Лечение препаратом Капикор® способствовало снижению атерогенных фракций липидов и уровня мочевой кислоты и глюкозы в крови.
Таким образом, гемодинамические и метаболические эффекты препарата Капикор® позволяют рекомендовать его для комплексного лечения всех форм ишемической болезни как в неврологической, так и в кардиологической практике.
Учитывая проведенные клинические исследования и опыт применения Капикора®, рекомендована такая схема назначения препарата: взрослым, независимо от приема пищи, в составе комплексной терапии по 2 капсулы 2 раза в сутки в первой половине дня, курс лечения — 2–6 недель, максимальная суточная доза — 6 капсул, повторные курсы обычно 2–3 раза в год.