Статья опубликована на с. 21-25
/21.jpg)
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) занимает ведущее место среди всех кислотозависимых заболеваний. Для ГЭРБ характерен высокий уровень рецидивирования, широкий спектр клинических проявлений, как эзофагеальных, так и экстраэзофагеальных, персистирование на протяжении нескольких лет и десятилетий. Это может приводить не только к диагностическим ошибкам (гипердиагностике некоторых заболеваний), но и к несвоевременному назначению патогенетической терапии и, как следствие, способствовать возникновению довольно грозных осложнений: кровотечений, пептических язв, стриктур, пищевода Баррета (ПБ), аденокарциномы пищевода, что объясняет актуальность данной проблемы [1–3, 5].
ГЭРБ страдает от 20 до 50 % населения различных стран мира.
В Украине среди взрослых людей распространенность ГЭРБ составляет 30 %: 25 % — у мужчин, 40 % — у женщин.
Согласно классификации ВОЗ, ГЭРБ — это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем катаральных, эрозивно-язвенных или функциональных нарушений.
ГЭРБ является многофакторным заболеванием. Одна из основных причин его развития — это нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка, основными видами которого являются замедление желудочной эвакуации и дуоденогастральный рефлюкс (ДГР).
Моторно-эвакуаторные расстройства возникают в результате нарушений гормональной, нейроэндокринной регуляции, инфекционных агентов [5, 7]. Значительная роль в этом принадлежит нарушениям антродуоденальной координации и состоянию привратника, которые рассматриваются во взаимосвязи с состоянием нитрергической регуляции и дисбалансом гастроинтестинальных гормонов [8, 9]. Замедление желудочной эвакуации наблюдается у 30–50 % пациентов, основными механизмами его развития считаются ослабление релаксации фундального отдела желудка, антральная гипомоторика, желудочная дисритмия и пилороспазм [8]. Замедление опорожнения желудка приводит к его растяжению и способствует образованию рефлюкса. Повышение уровня гастрина способствует ослаблению моторной деятельности желудка и нарушению фаз сократительного цикла. Также выявлена связь структурной перестройки желудочной слизи с содержанием желчных кислот в желудке, а при эрозивных поражениях желудка под их влиянием происходит усиленный распад компонентов слизи [15]. Другие исследования свидетельствуют об ассоциации ДГР со структурной перестройкой слизистой оболочки желудка и развитием кишечной метаплазии, более высокой степенью колонизации тела желудка Н.pylori. Доказана физиологическая роль ДГР как фактора, регулирующего желудочную секрецию путем стимулирующего влияния на гастриновые рецепторы [14]. Важными являются данные о мутагенном влиянии желчных кислот на слизистую оболочку желудка и пищевода [3, 10].
Нарушениям моторной функции пищевода (гипокинезии) способствуют: дисбаланс в сфере нейротрансмиттеров — избыток продукции оксида азота (NО) ведет к расслаблению пищевода; недостаточность холинергической возбудительной иннервации, которая усугубляется при попадании рефлюктата в пищевод, нарушает моторную функцию пищевода и НПС.
В результате перечисленных патологических механизмов увеличивается время контакта слизистой оболочки пищевода (СОП) с рефлюктатом.
Повреждению СОП кислым рефлюктатом способствуют: снижение резистентности СОП (нарушение ее структурной целостности и кровоснабжения); недостаточная продукция факторов эпителиальной защиты пищевода, в частности нарушение механизма предэпителиальной защиты (замедление секреции бикарбонатов, муцина, безмуцинного протеина, эпидермального фактора роста, угнетение пищеводно-слюнного рефлекса).
Основным повреждающим фактором СОП являются агрессивные составляющие рефлюктата — соляная кислота, пепсин, желчные кислоты. Длительное воздействие соляной кислоты ингибирует действие Na+/К+АТФ-азы, уменьшает выход натрия из клеток, вызывает отек и некроз клеток, а также химический ожог СОП. Кроме того, при рН рефлюктата менее 4,0 пепсин начинает оказывать повреждающее (протеолитическое) действие на СОП.
В основе развития щелочного рефлюкса лежит несостоятельность сфинктерного аппарата, которая является следствием антродуоденальной дисмоторики в результате дисбаланса координации сократительной активности антрального, пилорического отделов желудка и ДПК [6, 7].
Пусковым звеном патологического воздействия щелочного рефлюкса при ГЭРБ является нарушение защитных механизмов СОП [9].
Замедленное опорожнение желудка способствует учащению ГЭР, а наличие дуоденального содержимого в рефлюктате — щелочной рефлюкс — является более агрессивным для СОП и чаще вызывает кишечную метаплазию эпителия СОП. Это обусловлено наличием в забрасываемом в пищевод рефлюктате желчных кислот, лизолецитина и панкреатических ферментов (трипсина и панкреатической фосфолипазы А), которые оказывают цитотоксическое действие на СОП [2, 3, 7, 10]. При смешанном рефлюксе в присутствии кислоты конъюгированные тригидроксильные желчные кислоты и лизолецитин приобретают особые свойства, усиливается их цитотоксическое действие, что потенцирует разрушающее действие соляной кислоты на СОП [1, 10]. Обладающие детергентными свойствами желчные кислоты способствуют солюбилизации липидов мембран эпителиоцитов слизистой оболочки желудка и пищевода. Процесс солюбилизации во многом зависит от свойств желчных кислот, и в частности от уровня конъюгации и гидроксилирования, а также от уровня кислотообразования в желудке. При этом было показано, что конъюгированные и тригидроксильные желчные кислоты, и прежде всего тауриновые конъюгаты и лизолецитин, усиливают цитотоксическое воздействие на слизистую оболочку пищевода в условиях кислого рН, потенцируя разрушающее действие соляной кислоты [8, 9, 14]. Щелочной рефлюкс угнетает слизеобразование, нарушает синтез простагландинов в слизистой, оказывает прямое цитотоксическое действие на слизистую оболочку [15].
Агрессивные свойства панкреатических ферментов, которые присутствует в щелочном рефлюктате, обусловлены повышенной активностью Са+-зависимого металлофермента — фосфолипазы А2 и сопряженного с активностью этого фермента наиболее токсичного для окружающих мембранных структур лизофосфатидилхолина.
Длительно существующий контакт агрессивных факторов в желудке и пищеводе приводит к развитию воспалительно-деструктивных поражений слизистой оболочки этих органов. Морфологами было показано, что изменения слизистой оболочки заключаются в фовеолярной гиперплазии, отеке и пролиферации гладких миоцитов в собственной пластинке. Фовеолярную гиперплазию определяют как экспансию слизистых клеток.
По данным многих исследователей, именно желчные кислоты играют ведущую роль в патогенезе повреждающего воздействия на СОП. Желчные кислоты вызывают экспрессию транскрипционного фактора CDX2 и «кишечного» муцина MUC2, являющихся маркерами кишечной метаплазии при пищеводе Баррета. Доказана их роль в снижении синтеза продукта гена р63, характерного для клеток-предшественников плоского эпителия пищевода. Результаты экспериментальных работ указывают на способность желчных кислот индуцировать процессы клеточной пролиферации и ингибировать апоптоз, что подтверждает их значение в процессах канцерогенеза при ПБ [12, 13].
Главным диагностическим признаком кишечной метаплазии является наличие бокаловидных клеток, встречающихся при всех ее подтипах. Наличие специализированного тонкокишечного цилиндрического эпителия в биопсийном материале, взятом из любого участка грудного отдела пищевода, является основанием для постановки диагноза пищевода Баррета.
ГЭРБ в сочетании с ДГЭР имеют обычно более тяжелое течение и осложненные формы за счет сочетанного влияния как кислоты, так и желчи. При этом отмечено, что зачастую им сопутствуют проявления диспепсии.
ДГЭР во всех случаях провоцирует изжогу, являющуюся основным пищеводным симптомом, которая чаще сопровождается отрыжкой и устойчивым горьким привкусом.
Предполагают, что у части пациентов за развитие изжоги ответственны стимулы некислотного происхождения — центральная гиперчувствительность, висцеральная гипералгезия, растяжение стенок вследствие увеличения объема пищевода, нарушения моторики, а у других — кратковременное изменение внутрипросветного пищеводного рН (эпизоды рефлюкса с рН > 5,0), некислый рефлюкс (агрессивные желчные кислоты).
Современная диагностика ДГЭР основывается на использовании рН-мониторинга, ФГДС, электрогастроэнтерографии, фиброоптической спектрофотометрической системы (Bilitec, 2000), позволяющей судить о наличии желчи в пищеводе или желудке посредством определения абсорбционного спектра билирубина.
При проведении рН-мониторинга оценивают частоту и высоту рефлюкса, наличие в течение суток эпизодов желчного, кислого и/или смешанного рефлюксов (при желчном рефлюксе значения интрагастрального рН > 7). Следует отметить, что признаков эзофагита (гиперемии, эрозивно-язвенных деструкций слизистой оболочки пищевода), выявляемых при эзофагогастроскопии, у большинства больных может не быть даже при выраженных жалобах.
Достоверным методом исследования некислых гастроэзофагеальных рефлюксов является импедансометрия пищевода. Методика основана на измерении импедансов между несколькими электродами, расположенными на специальном зонде, вводимом в пищевод пациента. В настоящее время импедансометрия пищевода обычно выполняется в комплексе с рН-метрией (импеданс-рН-метрия), для чего используются рН-электроды, расположенные на этом же зонде.
Эндоскопическими критериями ДГР являются: зияние привратника, наличие желчи в желудке.
При анализе гистологической картины биоптатов СОП могут быть выявлены изменения эпителия различной степени выраженности — метаплазия плоского неороговевающего эпителия пищевода, которая приводит к появлению цилиндрического эпителия с фундальными железами.
Основные цели терапии ГЭРБ предусматривают устранение факторов риска возникновения и обострения заболевания, защиту СОП от патологических изменений, эпителизацию имеющихся эрозий и язв, профилактику осложнений, удлинение сроков ремиссии.
Медикаментозная коррекция ГЭРБ со щелочным рефлюксом включает наряду с назначением ингибиторов протонной помпы (ИПП) прокинетики и препараты УДХК для восстановления сократительной активности верхних отделов ЖКТ, включая билиарную систему.
При наличии ДГЭР прокинетики являются средством патогенетической терапии ГЭРБ, так как нормализуют антродуоденальную координацию, повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера (НПС), регулируют моторно-эвакуаторную функцию верхних и нижних отделов ЖКТ, препятствуя забросу кислого и щелочного содержимого в желудок и пищевод [19, 21].
Современным селективным прокинетическим препаратом ІІ поколения с двойным механизмом действия является итоприда гидрохлорид.
Прокинетический эффект итоприда гидрохлорида связан с увеличением высвобождения ацетилхолина, стимуляцией мускариновых рецепторов, усилением перистальтики пищеварительной трубки, увеличением давления нижнего пищеводного сфинктера при его недостаточности, усилением моторики желудка.
Итоприда гидрохлорид является одновременно антагонистом допаминовых рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы, активирует высвобождение ацетилхолина и препятствует его деградации. Блокирование D2-рецепторов на фоне приема препарата способствует повышению активности аденилатциклазы в миоцитах пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки (ДПК) и уровня цАМФ, что стимулирует двигательную активность этих органов.
Препарат обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему, включая головной и спинной мозг. Оказывает модулирующее влияние на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему благодаря повышению концентрации некоторых гастроинтестинальных гормонов (мотилина, соматостатина) и снижению уровня холецистокинина, адренокортикотропного гормона.
Итоприда гидрохлорид метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой и не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома СYР450. Отсутствие ингибирования цитохрома СYР450 свидетельствует о минимальной гепатотоксичности препарата. Это особенно актуально, учитывая необходимость назначения сразу нескольких препаратов при лечении рефрактерной ГЭРБ и ДГЭР [5, 17–19].
Итоприда гидрохлорид отличается хорошей переносимостью и редким возникновением побочных эффектов, усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение. Преимущество использования итоприда гидрохлорида при ГЭРБ заключается не только в быстром и стойком клиническом эффекте, но и в возможности длительного его применения.
Итоприда гидрохлорид при ГЭРБ рекомендовано назначать по 50 мг 3 раза в сутки, за 30 мин до приема пищи.
Патогенетически обоснованным при ГЭРБ с щелочным рефлюксом является назначение препаратов урсодезоксихолиевой кислоты (УДХК), что обусловлено ее холеретическим, холелитическим и цитопротективным действием.
УДХК вытесняет из общего пула желчных кислот токсичные фракции в пользу нетоксичных. На фоне терапии ИПП доминируют неконъюгированные желчные кислоты, чем объясняется их цитотоксическое действие в условиях медикаментозного снижения внутрижелудочного кислотообразования. Кроме этого, УДХК встраивается в фосфолипидный слой плазмолеммы, делая ее устойчивей по отношению к повреждающим факторам, повышает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник, что обеспечивает цитопротективный эффект препарата [22–24]. Под воздействием УДХК в рефлюктате преобладают гидрофильные субстанции желчных кислот, которые в меньшей степени раздражают слизистую оболочку желудка и пищевода.
УДХК обладает также холеретическим действием. Снижение литогенного индекса желчи приводит к улучшению ее эвакуации из желчного пузыря. На фоне приема препарата нормализуется опорожнение желчного пузыря в ответ на естественные пищевые стимуляторы, что обеспечивает качественное участие желчи в дигестивных процессах и способствует выделению желчи в межпищеварительный период, уменьшая риск возникновения ДГЭР. Помимо этого, желчь играет роль своеобразного стабилизатора микробиоценоза кишечника, а также стимулирует сократительную активность тонкой и толстой кишки. Последнее ведет к уменьшению выраженности метеоризма как одного из важных факторов повышения внутрибрюшного давления, приводящего к снижению пропульсивной активности кишечника.
Рекомендуемые дозы УДХК для лечения пациентов с ГЭРБ составляют 500 мг/сут после обеда и ужина.
Нами было обследовано и пролечено 39 больных с верифицированным диагнозом ГЭРБ стадии А (18 больных) и ГЭРБ стадии В (21 больной) в сочетании с ДГЭР.
Ведущими клиническими проявлениями у больных были изжога, периодическая горечь во рту, более чем у половины — отрыжка воздухом, у четверти больных наблюдались тяжесть в эпигастрии, тошнота.
Больным назначались ИПП в стандартной дозе, УДХК — 500 мг/сут после обеда и ужина, итоприда гидрохлорид по 50 мг 3 раза в сутки, за 30 мин до приема пищи. Курс лечения составил 1 месяц.
После проведенного лечения отмечена положительная динамика: у 81 % больных клиническая картина ГЭРБ отсутствовала. У 17 % больных сохранялись остаточные явления, изжога беспокоила 1–2 раза в неделю, 2 % больных были переведены на двойные дозы ИПП. У 12,3 % сохранялась периодическая отрыжка воздухом после еды, им было рекомендовано продолжить терапию. У 2 % больных сохранялась горечь во рту, но меньшей интенсивности. Полное исчезновение тяжести в эпигастрии, тошноты также свидетельствует о клинической эффективности проведенной терапии.
Данные литературы и собственные клинические наблюдения свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности комплексной терапии с использованием ИПП, итоприда гидрохлорида и УДХК в устранении клинических симптомов ГЭРБ в сочетании с ДГЭР.
Включение УДХК в комплексную терапию ГЭРБ в случае смешанного рефлюкса позволяет обеспечить цитопротективный эффект по отношению к СО пищевода.
С учетом значимости дискоординации антродуоденальной моторики в возникновении щелочных рефлюксов патогенетически обосновано одновременное назначение УДХК и прокинетиков.
Комплексный подход позволяет повысить эффективность терапии, снизить риск развития осложнений, уменьшить выраженность клинических проявлений и улучшить качество жизни больных.
Список литературы
1. Katz P.O., Gerson L.B., Vela M.F. Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesofageal Reflux Disease // The American Journal of Gastroenterology. — 2013. — Vol. 108. — P. 308-328.
2. Thrift A.P., Kramer J.R., Qureshi Z., Richardson P.A., El-Serag H.B. Age at Onset of GERD Symptoms Predicts Risk of Barrett’s Esophagus // Am. J. Gastroenterol. — 2013. — 108 (6). — 915-922.
3. Oryu M., Mori H., Kobara H. et al. Differences in the Characteristics of Barrett’s Esophagus and Barrett’s Adenocarcinoma between the United States and Japan, ISRN // Gastroenterology. — 2013. — V. 2013. Article ID840690, 8 p.
4. El-Serag Н.В., Sweet S., Winchester С.С., Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review // Gut. — 2013. — doi. — 10.1136/gutjnl‑2012-304269.
5. Маев И.В., Андреев Д.Д., Дичева Д.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам // Cons. Med. — 2013. — 8. — 30-4.
6. Vaezi M.F., Richter J.E. Role of acid and duodenogastroe-sophageal reflux in gastroesophageal reflux disease // Gastroenterology. — 1996. — 111 (5). — 1192-1199.
7. Moraes-Filho J.P. Refractory gastroesophageal reflux disease // Arq. Gastroenterol. — 2012. — 49 (4). — 296-301.
8. Mabrut J.Y., Collard J.M., Baulieux J. Duodenogastric and gastroesophageal bile reflux // J. Chir. (Paris). — 2006 Nov-Dec. — 143 (6). — 355-65.
9. Moraes-Filho J.P. Refractory gastroesophageal reflux disease // Arq. Gastroenterol. — 2012. — 49 (4). — 296-301.
10. Dixon M., Neville P., Mapsfone N. et al. Bile reflux gastritis and Barrett’s esophagus: Further evidence of a role for duodenogastroesop-hageal reflux // Gut. — 2001. — 49. — 359-63.
11. McColl K.E., Clarke A., Seenan J. Acid pocket, hiatus hernia and acid reflux // Gut. — 2010, Apr. — 59 (4). — 430-431.
12. McQuaid K.R., Laine L., Fennerty M.B. et al. Systematic review: the role of bile acids in the pathogenesis of gastro-oesophageal reflux disease and related neoplasia // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2011. — 34. — 146-65.
13. Hong J., Behar J., Wands J. et al. Role of a novel bile acid receptor TGR5 in the development of oesophageal adenocarcinoma // Gut. — 2010. — 59. — 170-80.
14. Nehra D., Howell P., Williams C.P. et al. Toxic bile acids in gastro-oesophageal reflux disease: influence of gastric acidity // Gut. — 1999. — 44. — 598-602.
15. Oh D.S., Hagen J.A., Fein M. et al. The impact of reflux composition on mucosal injury and esophageal function // Journal of Gastrointestinal Surgery. — 2005. — 10. — 87-797.
16. Кучерявый Ю.А, Андреев Д.Н. Перспективы лечения больных с кислотозависимыми заболеваниями // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2014. — 2. — 15-24.
17. Tack J. Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders // Curr. Opin Pharmacol. — 2008 Dec. — 8 (6). — 690-6. Epub 2008 Oct 27.
18. Lim H.C., Kim Y.G., Lim J.H., Kim H.S., Park H. Effect of itopride hydrochloride on the ileal and colonic motility in guinea pig in vitro // Yonsei Med. J. — 2008 Jun 30. — 49 (3). — 472-8.
19. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. и др. Терапевтическая роль прокинетических препаратов в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Мед. совет. — 2014. — 4. — 66-70.
20. Yao-Kuang Wang, Wen-Hung Hsu, Sophie S.W. Wang et al. Current Pharmacological Management of Gastroesophageal Reflux Disease // Gastroenterology Research and Practice. — 2013. — V. 2013. Article ID983653, 12 p.
21. Scarpellini E., Vos R., Blondeau K. et al. The effects of itoprid on esophageal motility and lower esophageal sprinter function in man // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2011. — 33. — 99-105.
22. Amaral J.D., Viana R.J., Ramalho R.M., Steer C.J., Rodrigues C.M. Bile acids: regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid // Journal of Lipid Research. — 2009. — 50 (9). — 1721-34.
23. Буеверов А.О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты // Cons. Med. — 2008. — 6. — 460-3.
24. Лапина Т.Л., Картавенко И.М. Урсодезоксихолевая кислота: влияние на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2007. — № 6. — С. 51-7.
