Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Internal medicine" 1(7) 2008

Back to issue

Возможности современных прокинетиков в коррекции моторики пищеварительного тракта

Authors: В.В. Чернявский, к.м.н., доцент, кафедра факультетской терапии № 1 с курсом последипломной подготовки врачей по гастроэнтерологии и эндоскопии, Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца

Categories: Gastroenterology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В статье представлен обзор лекарственных средств, которые воздействуют на моторику желудочно-кишечного тракта. Сделан вывод, что наиболее перспективным является использование селективных агонистов рецепторов допамина 2-го поколения (итоприд) и частичных агонистов 5-НТ4-рецепторов (тегасерод) в зависимости от показаний.


Keywords

моторика, прокинетики, итоприд, домперидон, тегасерод.

Фактически нет ни одного заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), при котором не было бы тех или иных нарушений моторно-эвакуаторной функции пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки. Точная диагностика нарушений моторики, а также возможности ее терапевтической коррекции в клинической практике являются чрезвычайно актуальной проблемой. Те или иные расстройства моторики желудочно-кишечного тракта могут выступать первичным, ведущим патогенетическим фактором таких состояний, как функциональная диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), дискинезия желчевыводящих путей, и быть следствием целого ряда заболеваний (сахарный диабет, системная склеродермия и многих других). И если спектр дисмоторных нарушений чрезвычайно широк, то возможности их терапевтического лечения на сегодняшний день достаточно ограничены, несмотря на то что с углублением понимания патофизиологии нарушений моторики ЖКТ разнообразие лекарственных средств, которые применяются для их лечения, возрастает. После того как в связи с аритмогенными свойствами с фармацевтического рынка был снят цизаприд, в арсенале практического врача остались антиэметики (ондансетрон, трописетрон и др.), метоклопрамид и домперидон. Последний, при отсутствии альтернативы, часто назначается в тех ситуациях, где его действие очень ограничено, например при ГЭРБ, якобы с целью повышения тонуса нижнего пищеводного сфинктера. Как показали исследования, на эту зону домперидон практически не действует [7, 9]. Поэтому подход к лечению ГЭРБ путем монотерапии домперидоном, что наблюдается в отечественной гастроэнтерологии достаточно часто, является ошибочным и противоречащим современным международным рекомендациям. Следует подчеркнуть, что еще 5 лет назад (J. de Caestecker, 2002) прокинетики были названы лекарствами, не исполнившими своих обещаний при гастроэзофагеальном рефлюксе [7].

В связи со сказанным выше разработка и изучение эффективности различных фармакологических препаратов, оказывающих влияние на моторную функцию желудочно-кишечного тракта, являются актуальными задачами современной гастроэнтерологии.

Прокинетики, согласно определению, это фармакологические препараты, которые на разных уровнях и с помощью различных механизмов меняют пропульсивную активность желудочно-кишечного тракта и ускоряют транзит пищевого болюса по нему.

В повседневном арсенале гастроэнтеролога используются метоклопрамид (церукал) и домперидон (мотилиум, моторикум, перилиум). Для ответа на вопрос, какой группе препаратов отдать предпочтение при тех или иных заболеваниях, необходимо знать, на какие отделы пищеварительного тракта и как действуют прокинетики, а это зависит от механизма их действия.

По механизму действия существующие прокинетики можно разделить на следующие группы [2, 3, 15]:

1. Блокаторы допаминовых рецепторов:

а) неселективные (метоклопрамид);

б) селективные 1-го поколения (домперидон);

в) селективные 2-го поколения (итоприд (Праймер)).

2. Агонисты 5-НТ4-рецепторов (тегасерод).

3. Антагонисты 5-НТ3-рецепторов (ондансетрон, трописетрон, алосетрон, силансетрон).

Прокинетическими свойствами обладают также макролидные антибиотики, гормональные пептиды (сандостатин, октреотид), антагонисты опиатных рецепторов [11, 14].

Одни из этих препаратов применяются уже несколько десятков лет, другие только появились на фармацевтическом рынке. Существует ряд препаратов, фармакологические возможности которых только изучаются. Наиболее изученные и широко применяемые в настоящее время прокинетики — это неселективные и селективные блокаторы допаминовых рецепторов, которые могут в различной степени усиливать моторику всего ЖКТ [3, 18].

Метоклопрамид — неселективный блокатор допамина центрального и периферического действия. Он применяется в гастроэнтерологии уже достаточно долго. Опыт его применения показал, что прокинетические свойства метоклопрамида (повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, усиление двигательной активности, ускорение опорожнения желудка и транзита содержимого через тонкий и толстый кишечник), к сожалению, сочетаются с его неблагоприятным центральным побочным действием. Это связано с тем, что метоклопрамид проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает такие серьезные побочные эффекты, как сонливость и заторможенность, а также галакторею, гиперпролактинемию и гинекомастию [4, 8, 13].

Именно в связи с этими недостатками и были разработаны препараты, относящиеся к новой генерации лекарств, блокирующих допаминовые рецепторы — селективные блокаторы допаминовых рецепторов.

Домперидон — селективный препарат 1-го поколения — был впервые синтезирован еще в 1974 году. Это периферически действующий селективный антагонист допамина, блокирующий D2-рецепторы в центральной и периферической нервной системе [5]. Однако в отличие от метоклопрамида он почти не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает, таким образом, нежелательных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. Фармакодинамическое действие домперидона связано с его блокирующим влиянием на периферические допаминовые рецепторы, локализованные в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки. На другие отделы желудочно-кишечного тракта препарат не действует в связи с отсутствием в них специфических рецепторов [7, 18].

Кроме того, препарат может применяться для лечения пациентов с вторичным гастропарезом, возникшим на фоне сахарного диабета, системной склеродермии, а также после операций на желудке [12]. Домперидон назначается в дозе по 10 мг 3–4 раза в день за 20 минут до еды. Побочные проявления при его применении (обычно головная боль, общая слабость) встречаются редко, а экстрапирамидные нарушения и эндокринные эффекты — лишь в единичных случаях, что позволяет применять его достаточно длительно (28–48 дней) [3, 5].

Следует отметить, что в Украине только в 2008 году появился препарат на основе итоприда гидрохлорида (Праймер), механизм действия которого отличается от домперидона тем, что препарат, помимо блокады D2-допаминовых рецепторов, обладает антихолинэстеразной активностью и, соответственно, холиномиметическим действием (рис. 1).

В связи с двойным механизмом действия итоприд оказывает позитивное влияние на тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливает моторно-эвакуаторную функцию желудка, способствует устранению дуоденогастрального рефлюкса, повышает тонус желчного пузыря [10]. Кроме того, препарат повышает двигательную активность и тонус мышц тонкой и толстой кишки, что делает его использование потенциально возможным при синдроме раздраженной кишки (СРК) с преобладанием запоров, особенно при сочетании СРК с функциональной диспепсией. Эффективность итоприда при диспепсии и СРК была показана в клинических испытаниях [16, 17]. Двойным механизмом действия объясняется позитивное действие итоприда (Праймера) на тонус нижнего пищеводного сфинктера. Таким образом, наряду с антисекреторными препаратами итоприд, в отличие от домперидона, может назначаться при ГЭРБ в качестве средства, влияющего непосредственно на моторику пищевода. По сравнению с домперидоном (табл. 1) итоприд более выраженно действует на моторно-эвакуаторную функцию желудка в отношении как твердой, так и жидкой пищи, улучшает сократительную функцию антрального отдела желудка и, таким образом, более активно способствует устранению дуоденогастрального рефлюкса. В случае СРК с преобладанием запоров итоприд может применяться наряду со слабительными препаратами, так как повышает тонус кишки, ускоряет тонко- и толстокишечный транзит [17]. Взрослым и детям от 12 лет итоприд (Праймер) назначается по 1 таблетке (50 мг) 3 раза в день за 15–30 минут до еды. Средняя суточная доза составляет 150 мг. Максимальная суточная доза не должна превышать 1200 мг. Рекомендованный курс лечения — 2–3 недели.

Тегасерод — это частичный 5-НТ4-агонист, который еще в экспериментальных исследованиях показал свою способность усиливать гастроинтестинальную моторику и снижать висцеральную чувствительность. В контролируемых исследованиях у больных с СРК с преобладанием запора тегасерод показал свое достоверное клиническое преимущество по сравнению с плацебо. У пациентов с СРК с преобладанием запора тегасерод усиливает тонкокишечную и проксимальную толстокишечную моторику, уменьшает абдоминальный дискомфорт, нормализует частоту и консистенцию стула. Применяется по 2–6 мг 2 раза в день. Какой-либо кардиотоксичности, влияния на артериальное давление, пульс, интервал QT тегасерод не оказывает даже при повышении дозы до 100 мг. В настоящее время тегасерод рассматривается как один из наиболее эффективных препаратов для лечения СРК с запорами [1, 6].

Различия между основными прокинетиками суммированы в табл. 1 [2–5, 10, 15, 17].

Из табл. 1 вполне понятно, почему домперидон при ГЭРБ в Украине применяется недостаточно обоснованно. Действительно, эффект при ГЭРБ у отдельных пациентов может наблюдаться, что связано со снижением внутрижелудочного давления вследствие улучшения моторики антрального отдела желудка и эвакуации пищи. Таким образом, преимущественное показание для применения домперидона — функциональная диспепсия (постпрандиальный дистресс-синдром). Более перспективным представляется применение итоприда, который обладает всеми свойствами селективного блокатора допаминовых рецепторов, но более мощным по сравнению с домперидоном действием при функциональной диспепсии, диабетическом гастропарезе и особенно при ГЭРБ, поскольку влияет непосредственно на тонус нижнего пищеводного сфинктера. Кроме того, итоприд за счет влияния на пропульсивную активность тонкой и толстой кишки может применяться при СРК. Таким образом, возможности фармакологической коррекции моторики желудочно-кишечного тракта постепенно расширяются. Естественно, выбор препарата в том или ином клиническом случае остается за гастроэнтерологом, назначающим лечение. Однако различия в силе и спектре действия различных прокинетиков говорят в пользу применения селективных блокаторов допаминовых рецепторов 2-го поколения (итоприда), если речь идет о диспепсии, ГЭРБ, гастропарезе различного генеза и СРК. Тегасерод же является препаратом выбора при СРК с преобладанием запора.


Bibliography

1. Передерий В.Г., Ткач С.М., Скопиченко С.В. Синдром раздраженной кишки как самостоятельный диагноз и одно из наиболее распространенных гастроэнтерологических заболеваний. — Киев: КТ «КНФ», 2007. — 288 с.

2. Передерий В.Г., Ткач С.М., Марусанич Б.Н., Чернов А.Ю. Диспепсия как самостоятельный диагноз и неспецифический синдром. — Луганск: ОАО «ЛОТ», 2006. — 340 с.

3. Шептулин А.А. Диагностика и лечение нарушений моторики желудочно-кишечного тракта // РМЖ. — 1997. — Т. 5, № 22.

4. Albibi R., McCallum R.W. Metoclopramide: pharmacology and clinical application // Ann Intern Med. — 1983. — 98. — 86-95.

5. Brogden R.N., Carmine A.A., Heel R.C. et al. Domperidone: a revie its pharmacological activity, pharmacokinetic and therapeutic efficacy in thesymptomatic treatment of chronic dyspepsia and as an antiemetic // Drugs. — 1982. — 24. — 360-400.

6. Costall B., Naylor R.J. 5-Hydroxytryptamine: new receptors and novel drugs for gastrointestinal motor disorders // Scand. J. Gastroenterol. — 1990. — 25. — 769-787.

7. De Caestecker J. Prokinetics and reflux: a promise unfulfilled // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — № 14 (1). — Р. 5-7.

8. Fink S.M., Lange R.C., McCallum R.W. Effect of metoclopramidi normal and delayed gastric emptying in gastroesophageal reflux patients // Dig. Dis. Sci. — 1983. — 28. — 1057-1061.

9. Finney J.S., Kinnersley N., Hughes M. et al. Meta-analysis of antisecretory and gastrokinetic compounds in functional dyspepsia // J. Clin. Gastroenterol. — 1998. — 26. — 312-20.

10. Iwanaga Y., Miyashita N., Saito T. et al. Gastroprokinetic effect of a new benzamide derivative itopride // Jpn. J. Pharmacol. — 1996. — 71(2). — 129-37.

11. Janssens J., Peeters T.L., Vantrappen G. et al. Improvement of gastric emptying in diabetic gastroparesis by erythromycin // N. Engl. J. Med. — 1990. — 322. — 1028-1031.

12. Koch K.L., Stem R.M., Stewart W.R. et al. Gastric emptying and gastric myoelectrical activity in patients with diabetic gastroparesis: effect of long-term domperidone treatment // Am. J. Gastroenterol. — 1989. — 84. — 1069-1075.

13. Loo F.D., Palmer D.W., Soergel K.H. et al. Gastric emptying in patients with diabetes mellitus // Gastroenterology. — 1983. — 86. — 485-494.

14. Peeters T., Matthijs, Depoortere I. et al. Erythromycin is a motilin receptor agonist // Am. J. Physiol. — 1989. — 257. — G470-G474.

15. Quartero А.О., de Wit N.J., Lodder A.C., Numans M.E., Smout A.J., Hoes A.W. Disturbed solid-phase gastric emptying in functional dyspepsia: a meta-analysis // Dig. Dis. Sci. — 1998. — 43. — 2028-33.

16. Shenoy K.T., Veenasree, Leena K.B. Efficacy and tolerability of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia // J. Indian. Med. Assoc. — 2003. — 101(6). — 387-88.

17. Tsubouchi T., Saito T., Mizutani F. et al. Stimulatory action of itopride hydrochloride on colonic motor activity in vitro and in vivo // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2003. — 306(2). — 787-93.

18. Valenzuela J.E. Dopamine as a possible neurotransmitter in gastric relaxation // Gastroenterology. — 1971. — 71. — 1019-1022.  


Back to issue