Газета «Новости медицины и фармации» 12 (588) 2016
Вернуться к номеру
Безпека та нормативно-правовий супровід лікарських засобів: від розробки до медичного застосування (пам’яті професора, д.м.н. Вікторова Олексія Павловича)
Авторы: Матвєєва О.В., Логвіна І.О., Струкова І.В., Васильєва В.А., Хоромська О.Л., Євко О.І., Євтушенко Н.М., Підлісна І.В., Борецька М.П. - ДП «Державний експертний центр МОЗ України», м. Київ, Україна
Разделы: Медицинские форумы
Версия для печати
Статья опубликована на с. 3-9 (Мир)
11–12 жовтня 2016 року в м. Києві відбулася Четверта науково-практична конференція «Безпека та нормативно-правовий супровід лікарських засобів: від розробки до медичного застосування», присвячена пам’яті професора, д.м.н. Вікторова Олексія Павловича (далі — Конференція).
Конференція була організована Міністерством охорони здоров’я України, Національною академією медичних наук України, ДП «Державний експертний центр МОЗ України» (ДЕЦ). Її проведення відбулося відповідно до резолюції, прийнятої на третій науково-практичній конференції «Безпека ліків: від розробки до медичного застосування», та Реєстру з’їздів, конгресів, симпозіумів та науково-практичних конференцій, які проводитимуться у 2016 році, затвердженого Міністерством охорони здоров’я України та Національною академією медичних наук України.
Свою роботу Конференція розпочала з пленарного засідання, яке відкрив заступник міністра охорони здоров’я України Роман Ілик.
У своєму виступі він наголосив, що на Конференції зібралися однодумці, які докладають максимум зусиль, щоб застосування ліків виявилося найбільш ефективним і оптимально безпечним, адже досягти цієї мети можливо, якщо діяти спільно. Тому серед учасників конференції є представники регуляторних органів країн СНД (Білорусь, Казахстан, Киргизстан, Вірменія, Узбекистан), гості з Польщі, Австрії, Швеції, експертних, громадських і міжнародних організацій, що займаються питаннями охорони здоров’я, навчальних закладів, лікарі, провізори, пацієнти, журналісти.
Роман Ілик підкреслив, що вчасно призначений препарат не лише рятує життя, а й робить його якісним та повноцінним. Нині широкий вибір лікарських засобів (ЛЗ) дозволяє лікувати багато захворювань, але навіть правильне призначення ефективних та якісних ліків може стати причиною виникнення побічної реакції (ПР) на препарат. Пильність та своєчасність реагування на побічні реакції є основними акцентами у здійсненні фармаконагляду.
/3_m.jpg)
За словами Романа Ілика, фармаконагляд набуває особливого значення при реалізації державних програм охорони здоров’я, дозволяючи отримувати об’єктивну інформацію щодо співвідношення користь/ризик лікарських засобів та оцінювати її. Також фармаконагляд дає змогу виявляти медичні помилки, сприяє раціональному застосуванню лікарських засобів та дозволяє налагодити ефективну співпрацю з громадськістю, медичними працівниками, засобами масової інформації тощо.
/4_m2.jpg)
Доповідач зазначив, що не менш важливими є результати здійснення фармаконагляду за результатами проведення додаткової імунізації проти поліомієліту у 2015–2016 рр.: «При використанні більше ніж 6 млн доз вакцини побічні реакції були передбачуваними та поодинокими. До того ж третій тур імунізації проти поліомієліту проводився в період несприятливої епідемічної ситуації із захворюваністю на грип та гострі респіраторні вірусні інфекції. При цьому кількість повідомлень про випадки побічних реакцій порівняно з попереднім туром не зросла».
Наразі фармаконагляд стане невід’ємною складовою частиною такого документа, як Національна політика щодо лікарських засобів, розробка якого за участі експертів триває в Міністерстві охорони здоров’я України, і вже до кінця цього року заплановано його прийняття. Експертний комітет з відбору та застосування основних лікарських засобів також працює над не менш важливим оновленим Національним переліком основних лікарських засобів.
Підбиваючи підсумки, Роман Ілик від імені Міністерства охорони здоров’я України пообіцяв і надалі підтримувати систему фармаконагляду, сприяти її розбудові та динамічному розвитку.
Присутніх привітав також академік, член-кореспондент НАМН України, д.м.н., професор, заслужений діяч науки і техніки Микола Тронько.
У своїй промові він наголосив на важливості застосування новітніх технологій у фармацевтичній галузі для сприяння створенню ефективних та безпечних вітчизняних лікарських засобів.
Наступною з вітальним словом до учасників Конференції звернулася в.о. директора ДП «Державний експертний центр МОЗ України», к.м.н Тетяна Думенко, яка зупинилась на історичних моментах заснування та розвитку фармаконагляду в Україні. Вона нагадала присутнім, що в 1996 р. у складі Фармакологічного комітету МОЗ України було засновано Центр побічної дії лікарських засобів під керівництвом д.м.н., проф. О.П. Вікторова, у якому працювали І.О. Логвіна, Н.П. Понятовська, В.П. Яйченя. Тетяна Думенко розповіла про роль та значення фармаконагляду в процедурних процесах, що визначають обіг лікарських засобів в Україні, та місце регіональних осередків з фармаконагляду у впровадженні процесів моніторингу безпеки та ефективності лікарських засобів серед медичної спільноти України.
Також Тетяна Думенко наголосила на важливості міжнародної підтримки та співпраці з ВООЗ і готовності України до комунікацій з ЕМА, MHRA, FDA, PMDA тощо.
З початком роботи Конференції учасників привітали представник Європейського регіонального бюро Всесвітньої організації охорони здоров’я Тіфані Хамберт та старший технічний радник з фармаконагляду й раціонального використання лікарських засобів проекту USAID SIAPS в Україні Оксана Лебега.
Далі з презентацією виступила академік НАН РК, д.м.н., професор, лауреат державної премії РК, РГП «Національний центр експертизи лікарських засобів, виробів медичного призначення і медичної техніки», м. Алмати, Раїса Кузденбаєва.
У своїй доповіді вона згадала про багаторічну дружбу та співпрацю наших держав та присвятила доповідь пам’яті великого друга казахських фармакологів — професора, д.м.н. Олексія Павловича Вікторова. У залі не лишилося байдужих, коли на екрані з’явилися світлини з Олексієм Павловичем. Раїса Кузденбаєва нагадала присутнім про вагомий внесок Олексія Павловича в розвиток фармаконагляду в Україні та країнах СНД та про його людські й професійні якості.
З доповіддю «Міжнародна програма ВООЗ моніторингу лікарських засобів» виступив експерт програми ВООЗ, Центру моніторингу в м. Уппсала, Міжнародної програми моніторингу лікарських засобів ВООЗ Стен Олссон.
У своїй презентації д-р Олссон розповів про цілі Міжнародної програми моніторингу лікарських засобів, а також про роль фармаконагляду в здійсненні раціональної фармакотерапії. Серед іншого були висвітлені шляхи використання інформації, що надходить до Центру моніторингу в м. Уппсала, зокрема обробка даних, що надходять із національних центрів, оцінка профілів безпеки, ідентифікація факторів ризику, виявлення сигналу.
Завершила пленарне засідання Конференції директор Департаменту фармаконагляду ДП «Державний експертний центр МОЗ України», к.м.н. Олена Матвєєва.
Вона виступила з доповіддю «Роль фармаконагляду в процесі обігу лікарських засобів».
Присутні почули про спосіб забезпечення моніторингу безпеки лікарських засобів у післяреєстраційному періоді, методи збору інформації про побічні реакції лікарських засобів, джерела надходження інформації, обмін інформацією з питань безпеки лікарських засобів, динаміку надходження повідомлень про побічні реакції лікарських засобів від лікарів України, основні критерії оцінки системи фармаконагляду, потенціал фармаконагляду в реалізації державних програм системи охорони здоров’я, а також про те, наскільки може бути корисним фармаконагляд у системі охорони здоров’я. У доповіді були висвітлені питання про концепцію системи фармаконагляду, місце заявника в здійсненні фармаконагляду, цілі фармаконагляду, реалії законодавчої бази, ключові причини змін у регуляції здійснення фармаконагляду, місце фармаконагляду в процедурних процесах та виклики, подолання яких сприятиме розбудові системи фармаконагляду в Україні.
У подальшому робота Конференції відбувалась за такими напрямками: «Підходи до здійснення фармаконагляду» та «Інструменти здійснення фармаконагляду».
/4_m.jpg)
Під час роботи секції «Підходи до здійснення фармаконагляду» виступив з доповіддю «Підходи до оцінки співвідношення користь/ризик» Хельмут Оберендер, «Байєр АГ», Вупперталь, Німеччина. У ній були подані вимоги до проведення оцінки користі/ризику.
Доповідач зазначив, що процедура схвалення лікарського засобу в ЄС базується на позитивному висновку щодо співвідношення користь/ризик. Для того щоб зробити висновок про профіль безпеки лікарського засобу (провести оцінку користі/ризику), необхідно: ідентифікувати й оцінити користь лікарського засобу, оцінити ризики та розробити відповідні заходи щодо мінімізації ризиків, виробити загальний алгоритм оцінки співвідношення користь/ризик.
GVP Modules V, термінологія. Ідентифікований ризик — це небажаний результат, для якого існує вичерпна наукова доказова база щодо того, що даний ризик обумовлений медичним продуктом. Потенційний ризик — небажаний результат, для якого існує вичерпна наукова доказова база щодо можливого взаємозв’язку з медичним продуктом (сигнали, дані неінтервенційних та клінічних досліджень). При цьому немає вірогідних даних для твердження, що існує причинно-наслідковий зв’язок з медичним продуктом. Важливий ідентифікований або потенційний ризик, який міг би вплинути на співвідношення користь/ризик в умовах звичайної практики, вимагатиме заходів з мінімізації ризику в рамках комунікації за даним ризиком в умовах рутинної практики.
Заходи з мінімізації ризиків включають заходи із запобігання ризикам та заходи зі зниження ризиків та небажаних явищ, що можуть виникнути. Рутинними заходами з мінімізації ризиків є: коротка характеристика лікарського засобу (SmPC), текст маркування, інструкція для медичного застосування (package leaflet), вид і розмір упаковки, статус продукту (обмежене медичне застосування, спеціальне медичне застосування). SmPC і package leaflet дуже важливі для мінімізації ризиків, оскільки вони використовуються в стандартному форматі для інформування професіоналів охорони здоров’я та пацієнтів про медичний продукт.
Додаткові заходи щодо мінімізації ризиків — це заходи, що не застосовуються в рутинній практиці. Вони потрібні в тих ситуаціях, коли необхідно вдатися до додаткових заходів щодо безпечного й ефективного застосування медичного продукту. Додаткові заходи щодо мінімізації ризиків не належать до SmPC і package leaflet і належать до додаткових інформаційно-просвітніх заходів, а саме: DHCP letters (листи — звернення до професіоналів охорони здоров’я), Prescribing guides (рекомендації щодо призначення), Patient brochures (брошури для пацієнтів). До додаткових заходів з мінімізації ризиків, що базуються на обмеженому доступі, належать: інформована згода пацієнтів, обмежене поширення через аптечну мережу, програми сертифікації для працівників охорони здоров’я, обмежене число призначень, доступ до продукту з результатами лабораторних методів досліджень, призначення лікарських засобів) тільки профільними спеціалістами, призначення тільки пацієнтам з визначеним фармакогеномічним профілем. Також додаткові заходи щодо мінімізації ризику можуть базуватися на контролі з боку регуляторного органу: обмеженні щодо доступу лікарського засобу (наркотичні засоби), відкликанні ЛЗ з фармацевтичного ринку тощо. Необхідно здійснювати оцінку ефективності додаткових заходів з мінімізації ризиків.
Позиція компанії «Байєр» — ідентифікація та оцінка ризиків проводиться відповідно до GVP Module V, стратегія мінімізації ризиків здійснюється відповідно до GVP Modules V & XVI і CIOMS IX, оцінка користі/ризику зараз базується на FDA draft on «Structured Approach to Benefit-Risk Assessment in Drug Regulatory Decision-Making» (Feb 2013), також беруться до уваги й нові положення EMA.
У доповіді «Стратегія управління ризиками» Ізабели Словік, Pharmaceutical Works «Polpharma» S.A., Варшава, Польща, була висвітлена стратегія управління ризиками.
Така стратегія базується на оцінці ризиків та розробці планів зі збору даних з метою мінімізації ризику. Поточна оцінка безпеки проводиться з метою виявлення сигналів. Для цього використовуються дані з будь-яких джерел. Сигнал визначається як інформація, яка виникає з одного або декількох джерел (у тому числі спостережень і експериментів), що свідчить про новий потенційний ризик існування причинно-наслідкового зв’язку або новий аспект відомої асоціації між втручанням і подією або безліччю пов’язаних з ним подій, які несприятливі або корисні, що оцінюються як достатні, щоб виправдати ймовірність настання події.
Перевірка сигналу є процесом оцінки даних, що підтримують виявлений сигнал, для того щоб переконатися, що наявна документація містить достатні докази, що демонструють існування нового потенційного причинно-наслідкового зв’язку або нового аспекту відомої асоціації. Перевірка сигналу здійснюється за допомогою зацікавленої особи, яка виявила його або якій вперше стало відомо про сигнал. Підтверджені сигнали також повинні бути подані у відповідних розділах періодичної доповіді про оновлення безпеки. У разі підтвердження ризику цей новий ризик повинен бути включений до плану управління ризиками.
Система управління ризиками — це комплекс заходів у галузі фармаконагляду, спрямований на визначення й опис ризиків, пов’язаних з використанням лікарського засобу, запобігання ризикам або мінімізацію їх, включаючи оцінку ефективності цих заходів. План управління ризиками є документом, що містить налагоджену модульну структуру, дані з доклінічних досліджень, клінічних випробувань та реєстрації за місцем знаходження, містить опис профілю безпеки лікарського засобу із зазначенням відомих і невідомих ризиків, видів діяльності, що плануються й здійснюються з метою мінімізації ризиків, інструментів для оцінки їх ефективності.
Власник реєстраційного посвідчення (РП) повинен розробити RMP і заходи з мінімізації ризику для кожного окремого лікарського засобу в контексті системи управління ризиками. Ці заходи повинні бути пропорційні виявленим ризикам, мають враховувати потенційні ризики, а також необхідність отримання додаткової інформації про лікарський засіб. Власник реєстраційного посвідчення зобов’язаний оновити RMP, якщо є важлива нова інформація/ризики, що визначені й повідомлені PRAC/CHMP/CMDh/EC. Спочатку власник реєстраційного посвідчення (Marketing Authorization Holder — далі MAH) повинен подати оновлений RMP компетентним національним органам. На основі спеціальної угоди, отриманої MAH від компетентних органів або агентства, може відбуватися оновлення RMP — обрані модулі RMP або скорочена версія RMP. Кожна версія плану управління ризиками повинна супроводжуватися унікальним номером версії та датою.
Заходи з мінімізації ризиків спрямовані на дії з охорони здоров’я населення, пов’язані з профілактикою або зменшенням тяжкості й частоти побічних реакцій лікарського засобу для гарантування безпечного й ефективного використання препарату в медичній практиці протягом усього його життєвого циклу з метою оптимізації ризику. Такі заходи повинні призводити до зниження частоти побічних ефектів і/або збільшення користі від застосування лікарського засобу. Ці заходи можуть, наприклад, стосуватися певної групи пацієнтів або дозування, або це можуть бути рекомендації щодо обстеження хворих чи моніторингу певних маркерів контролю їх здоров’я.
Із доповіддю «Оцінка співвідношення користь/ризик у післяреєстраційному періоді: підходи та методи» виступила Валентина Яйченя, представник компанії «ЕббВі Біофармасьютікалз ГмбХ» в Україні, Київ.
Оцінка співвідношення користь/ризик — порівняльна оцінка або зважування користі (позитивних ефектів) та ризиків (потенційних негативних ефектів) різних медичних опцій для лікування, профілактики, запобігання чи діагностики.
Регулярний моніторинг співвідношення користь/ризик у післяреєстраційному періоді вимагає створення надійних процесів для виявлення сигналів (у тому числі стосовно якості й відсутності ефективності): управління сигналом (і відстеження подальших дій), відстеження впровадження заходів з мінімізації ризиків, оцінки ефективності заходів з мінімізації ризиків. Періодична оцінка користі/ризику надається у PSUR (PBRER) та здійснюється на основі всіх наявних на момент його складання даних щодо профілю безпеки ЛЗ (експозиція, поточні клінічні та післяреєстраційні дослідження, сигнали: виявлені, перевірені, оцінені, ідентифіковані/потенційні ризики, ефективність заходів з мінімізації ризиків).
Існує багато підходів до оцінки співвідношення користь/ризик, який саме використовувати, буде залежати від стадії життєвого циклу препарату, а також зацікавлених сторін. Якісний підхід базується на обговоренні неробастних даних, тому найкраще підходить для оцінки препаратів з добре вивченим застосуванням. Кількісні моделі вимагають наявності глибинних даних про застосування оцінюваного ЛЗ і компаратора. Їх краще використовувати тільки в нестандартних ситуаціях (наприклад, коли відзначена значна користь і один дуже важливий ризик). Описові або напівкількісні моделі оцінки співвідношення користь/ризик у більшості випадків будуть найоптимальнішим рішенням. Як і кількісні, вони вимагають наявності кількісних даних про застосування оцінюваного препарату та компаратора, однак глибина інформації може бути адаптована до ситуації. Ці методи не вимагають від експерта глибоких статистичних знань, тому найбільше підходять для рутинного використання.
Починаючи з 2006–2009 рр. десятки ініціативних груп займалися розробкою та адаптацією загальних методів оцінки співвідношення користь/ризик для їх застосування щодо оцінки профілю безпеки лікарських засобів. Навіть Європейське медичне агентство до 2012 року не мало єдиної стандартної методології для оцінки користі/ризику ЛЗ. Щоб зробити проведення оцінки співвідношення користь/ризик більш послідовним та прозорим, у 2009 році в ЄМА стартував трирічний проект з оцінки існуючих методів і виявлення моделей, що можуть використовуватися при прийнятті рішень стосовно профілю безпеки ЛЗ. А у 2012 р. з описових методів оцінки було рекомендовано використовувати PrOACT-URL і так звану таблицю ефектів. Суть цього методу полягає у визначенні контексту застосування оцінюваного лікарського засобу (захворювання чи патологічний стан, що підлягає лікуванню, незадоволена медична потреба, популяція тощо), визначенні ключових показників сприятливих та несприятливих ефектів, порівнянні цих показників з такими в компаратора, оцінці співвідношення ключових сприятливих та несприятливих ефектів та оцінці того, як існуючі обмеження щодо сприятливих і несприятливих ефектів впливають на співвідношення користь/ризик оцінюваного ЛЗ.
FDA використовує подібний структурований якісний метод (BRF) при прийнятті регуляторних рішень щодо ЛЗ. Більш детально з різними методами оцінки співвідношення користь/ризик можна ознайомитись на сайті http://protectbenefitrisk.eu/methods.html.
У наступній доповіді «Оновлення модуля V GVP: основні зміни» Валентини Яйчені, представника компанії «ЕббВі Біофармасьютікалз ГмбХ» в Україні, Київ, були висвітлені основні зміни до модуля V GVP.
У лютому 2016 року ЄМА опублікувало черговий проект змін до модуля V GVP (Rev 2). Підґрунтям для перегляду стали понад трирічний досвід оцінки RMР експертами та доповідачами PRAC, коментарі експертів та доповідачів, асоціацій фарміндустрії щодо настанови та новий процес оцінки RMР (спільна оцінка САР доповідачами CHMP і PRAC).
Що ж нового в пропонованій редакції цього модуля? Загальна структура RMP не зазнала змін. Що ж до вимог, то наголошується, що RMP повинен зосереджуватися на проспективному плануванні. Цей документ повинен містити інтегрований огляд/обговорення найбільш важливих ризиків, а не інформацію щодо усіх ризиків ЛЗ. При його створені слід використовувати всі переваги електронного формату: не дублювати дані, оцінка яких наведена в інших документах чи інших модулях eCTD, використовувати посилання. Необхідно видалити дані зі старого шаблону RMP, що не стосуються постмаркетингового планування. Термінологія ризиків узгоджена з ICH E2E і E2C.
Важливим ідентифікованим та важливим потенційним ризиком вважається ризик, який відповідно до його характеристики та/або у випадку, якщо його належним чином не контролювати в повсякденній клінічній практиці, може вплинути на співвідношення користь/ризик ЛЗ і який зазвичай призводить до його подальшої оцінки в плані з фармаконагляду RMP (наприклад, з метою вивчення його частоти, тяжкості, серйозності та його наслідків при застосуванні в повсякденній клінічній практиці; визначення популяцій, у яких ризик найвищий) або вимагає діяльності з мінімізації ризиків більшої, ніж рутинна комунікація ризику.
Як правило, потенційний ризик не буде важливим, якщо він мінімально впливає на пацієнтів або якщо після подальшої його характеристики він не вимагатиме принаймні рутинної діяльності з мінімізації ризиків у клінічній практиці, навіть за наявності строгого причинно-наслідкового зв’язку. Наприклад, якщо потенційний ризик, як тільки він підтвердиться, буде вимагати зниження дози або проведення більш частого моніторингу в деяких підгрупах пацієнтів, то його слід вважати важливим потенційним ризиком. Якщо ж підтвердження потенційного ризику не призведе до будь-яких змін щодо його моніторингу, то такий потенційний ризик зазвичай не буде вважатися важливим.
Найбільших змін зазнав модуль SVII «Ідентифіковані та потенційні ризики специфікації безпеки». Такі ризики, як ймовірність завдання шкоди в результаті передозування, ймовірність ризику медичних помилок, ймовірність передачі інфекційних агентів та ймовірність застосування не за призначенням, які в поточній версії обговорюються у модулі SVI «Додаткові вимоги до специфікації з безпеки, а також ризики у вагітних і при грудному вигодовуванні та вплив на фертильність», згідно з проектом змін повинні обговорюватися в модулі SVII. У пропонованій редакції модуля SVII передбачається перекласифікація ризиків упродовж життєвого циклу ЛЗ. Очікується, що в процесі накопичення даних про профіль безпеки ЛЗ RMP буде змінюватися. RMP — динамічний документ, що повинен оновлюватися протягом усього життєвого циклу ЛЗ. Оновлення передбачає не тільки включення нових проблем безпеки, а й видалення та перекласифікацію проблем безпеки. У певних ситуаціях важливі потенційні ризики можуть бути видалені зі специфікації безпеки RMP (наприклад, при накопиченні наукових і клінічних даних початкове припущення не підтвердилось, вплив ЛЗ на пацієнта менший, ніж очікувалося, тому потенційний ризик став неважливим, або коли немає підстав вважати, що будь-які заходи з фармаконагляду можуть у подальшому підтвердити ризик, тим самим ставлячи під сумнів важливість ризику) або вони повинні перейти в розряд «важливих ідентифікованих ризиків» (наприклад, якщо вони вимагатимуть додаткових заходів для їх мінімізації). За певних обставин може виникнути необхідність видалити важливі ідентифіковані ризики зі специфікації безпеки (наприклад, для продуктів, що знаходяться на ринку протягом тривалого часу, для яких ризики та заходи з мінімізації їх ризику повністю інтегрувалися в стандартну клінічну практику, і тому ризик більше не вважається важливим).
З урахуванням загальної мети — отримання більше інформації про співвідношення користь/ризик у певних популяціях, які не вивчалися в дореєстраційному періоді, очікується, що з плином часу після виявлення нових даних або в ситуаціях, коли немає підстав очікувати, що поточні або майбутні заходи з фармаконагляду можуть характеризувати профіль безпеки ЛЗ стосовно відсутньої інформації, така відсутня інформація може бути видалена. При цьому необхідно внести відповідні зміни у SmPC.
У плані з фармаконагляду повинні міститися тільки обов’язкові PASS. Дослідження, що не належать до категорій 1, 2, 3 (тобто не вимагаються ЄС або регуляторними органами інших країн поза межами ЄС), не повинні включатися у план з фармаконагляду.
Вводяться два види рутинної комунікації ризику в SmPC: рутинне повідомлення про ризик (routine risk communication messages) зазвичай розміщується в розділі 4.8 («Побічні реакції») SmPC; ці повідомлення інформують працівників охорони здоров’я та пацієнтів про побічні реакції ЛЗ, щоб вони могли прийняти зважене рішення про лікування; рутинні заходи з мінімізації ризиків більші, ніж рутинна комунікація ризику (routine risk minimisation activities beyond routine risk communication), як правило, містяться в розділах 4.2 («Спосіб застосування та дози») і 4.4 («Спеціальні застереження й заходи безпеки при застосуванні») SmPC, однак можуть міститися й у розділах 4.6 («Вагітність та лактація») і 4.5 («Взаємодія»); попередження, застереження та рекомендації, що містять інформацію про мінімізацію ризику ЛЗ. Кількість додатків до RMP скорочується з 12 до 7.
Із доповіддю «Оцінка причинно-наслідкового зв’язку: питання і відповіді» виступила А.Г. Войтенко, ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Київ, Україна.
Науковий метод, що застосовується для розуміння, розпізнання та профілактики побічних реакцій, це і є фармаконагляд, і його суть полягає в запобіганні ПР. Крім того, необхідно підкреслити, що неможливо запобігти всім ПР, але визначення ПР є критичним першим кроком на шляху зниження ризику ПР, яким можна запобігти і які досі залишаються проблемою для лікарів, пацієнтів, регуляторних органів та заявників. Здатність побічних реакцій залучати будь-який орган або систему, а також широкий спектр їх клінічних проявів часто роблять процес встановлення діагнозу ПР дуже складним. Також треба брати до уваги поточні та супутні захворювання, взаємодію лікарських засобів та зовнішні фактори.
Метою оцінки причинно-наслідкового зв’язку є: класифікація ПР, прийняття рішення про характер подальшої обробки інформації, відповідність регуляторним вимогам щодо звітності, допомога в генерації сигналів, допомога в оцінці кластерів інформації, а також у написанні Регулярно оновлюваних звітів з безпеки (PSURs/PBRERs).
Інструменти для оцінки причинно-наслідкового зв’язку:
- глобальний самоаналіз: висновок щодо причинно-наслідкового зв’язку, отриманий за допомогою клінічної оцінки, наприклад, групою експертів;
- алгоритми: набори конкретних питань, пов’язаних з оцінкою й призначених для розрахунку ймовірності причинно-наслідкового зв’язку.
Байєсівські підходи: потрібна ймовірність причинно-наслідкового зв’язку, розрахована з наявних знань (до оцінки), потрібні конкретні результати у випадку, що в поєднанні з фоновою інформацією визначає ймовірність причинно-наслідкового зв’язку між випадком і лікарським засобом.
Було розроблено безліч алгоритмів (> 30). Деякі приклади алгоритмів/шкал, що використовуються для оцінки причинно-наслідкового зв’язку:
- шкала оцінки ВООЗ;
- шкала Karch і Lasagna;
- шкала Naranjo;
- шкала Kramer;
- логарифм Yale;
- європейська система АВО.
Використання стандартних інструментів дозволить отримати надійні результати визначення причинно-наслідкового зв’язку в структурованому вигляді. Є кілька доступних алгоритмів підтримки прийняття рішень, щоб зробити чітку й відтворювану оцінку причинно-наслідкового зв’язку. Хоча алгоритми оцінки причинно-наслідкового зв’язку багато в чому відрізняються, але вони мають деякі спільні риси. Немає жодного універсального алгоритму, відповіді на питання можуть бути суб’єктивними.
Деякі приклади визначення причинно-наслідкового зв’язку наведені у табл. 1
/6_m.jpg)
Оцінка причинно-наслідкового зв’язку ПР після імунізації (ПРПІ) вакцин вимагає іншого підходу порівняно з лікарськими засобами.
Цілі оцінки причинно-наслідкового зв’язку для вакцин:
- з’ясування проблем, що вимагають термінового втручання або розслідування;
- виявлення проблем, пов’язаних з помилками програмного характеру або із застосуванням конкретних партій вакцини;
- визначення ознак ПРПІ для подальшого спостереження й досліджень;
- оцінка поширеності серйозних ПРПІ;
- порівняння випадків ПРПІ, характерних для різних вакцин;
- підтвердження даних про ПРПІ перед видачею ліцензії.
Результати оцінки причинно-наслідкового зв’язку допомагають підвищити інформованість медичних працівників про ризики, пов’язані із застосуванням вакцин. Разом з даними про користь вакцинації ці відомості формують основу для проведення інформаційно-просвітницької роботи серед батьків та осіб, які підлягають вакцинації.
Доповідь «Використання баз даних при аналізі випадків побічних реакцій. Формування сигналу» Надії Ястребової, представника Моніторингового центру ВООЗ, Уппсала, Швеція, була подана у вигляді відеодоповіді.
Вона зазначила, що національні бази даних містять інформацію про випадки ПР, несприятливих подій після імунізації (далі — НППІ), помилки застосування ЛЗ, проблеми з якістю ЛЗ, тобто всі повідомлення, що стосуються проблем із ЛЗ. Повідомлення надходять з різних джерел, і в різних країнах вони відрізняються. Усі країни приймають повідомлення в паперовому варіанті, повідомлення по телефону, CIOMS-форми, а також деякі національні центри використовують E2B формат повідомлення — універсальний стандарт, а для пересилки повідомлень використовуються xml-файли.
Аналіз даних для різних баз даних (БД) різний і залежить від структури та кількості повідомлень, що містяться в БД. БД великого розміру вимагають іншого підходу при аналізі. Використовуються методи, що допомагають серед усіх повідомлень визначити як пріоритетні окремі комбінації. Ручна оцінка повідомлень прийнятна тільки для БД з малою кількістю повідомлень. Для будь-якої БД потрібні професіонали, які можуть оцінити повідомлення, при цьому якість повідомлень повинна бути належною. При кодуванні інформації важливо зробити правильний вибір. Кінцева мета такого аналізу — сигнал. Згідно з визначенням ВООЗ, сигнал — це інформація про можливий причинно-наслідковий зв’язок між побічним явищем і ЛЗ, про який раніше не було відомо або відомості були недостатньо документовані. Чому потрібно виявляти сигнали? Це важливо через обмеженість передреєстраційних даних: невелика кількість пацієнтів, статистичні аспекти досліджень, фокус на ефективності, а не на оцінці безпеки ЛЗ, труднощі з узагальненням результатів для груп пацієнтів, які не входили до дослідження, а також коротка тривалість досліджень.
VigiBase® — глобальна база даних ВООЗ, що містить > 14 млн індивідуальних повідомлень про побічні реакції. Національні центри мають доступ до VigiBase®, використовуючи VigiLyzeТМ. Це online-інструмент, який можуть використовувати національні центри, наприклад, щоб подивитися, чи вже наявна якась інформація про препарат. Процес виявлення сигналів в UMC: національні центри фармаконагляду → VigiBase → перший статистичний скринінг → початкова ручна оцінка → сигнал та повернення інформації про сигнал до національних центрів у вигляді журналу Signal, що виходить декілька разів на рік та з лютого 2012 року публікується у WHO Pharmaceuticals Newsletter. UMC не є регуляторним органом. Кожен національний центр сам вирішує, що робити з цією інформацією. Можливі варіанти: включити в план управління ризиками як ідентифікований або потенційний ризик. Заходи мінімізації ризику: переглянути інструкцію із застосування, інформувати медичних працівників тощо.
/6_m2.jpg)
Роботу секції «Підходи до здійснення фармаконагляду» продовжив з доповіддю «Підходи до створення інструкції для медичного застосування лікарського засобу та відображення у ній питань безпеки» Костянтин Кузьменко, ДП «Державний експертний центр МОЗ України», Київ.
На початку доповіді він наголосив на тому, що однією з умов ефективного й безпечного знаходження лікарського засобу на ринку є інформація про нього, в Україні це інструкція для медичного застосування та маркування. Інструкція для медичного застосування, що супроводжує ЛЗ, повинна бути складена згідно з короткою характеристикою ЛЗ, що затверджена в країні заявника/виробника, або згідно з офіційною інформацією про ЛЗ, затвердженою відповідно до вимог країни заявника/виробника або країни, регуляторний орган якої відповідає стандартам, що рекомендовані ВООЗ, і/або згідно з результатами клінічних випробувань. Інструкція на генеричний ЛЗ, що має такий же якісний та кількісний склад діючих речовин і таку ж лікарську форму, що й референтний препарат, і чия взаємозамінність із референтним препаратом доведена на підставі відповідних досліджень, повинна відповідати тому референтному ЛЗ, щодо якого проводився доказ еквівалентності.
Належна інформація, подана в інструкції для медичного застосування, мінімізує ризики при використанні ЛЗ. Медичному персоналу це дозволяє призначати препарати конкретному пацієнту із зменшенням ймовірності виникнення побічних реакцій, а також значною мірою підвищує готовність персоналу до проведення заходів з ліквідації побічних реакцій. З боку власника РП відсутність в інструкції опису всіх відомих ПР може спровокувати регуляторні дії (тимчасове призупинення РП, карантин серій ринку), що призводить до фінансових витрат, а також введення в оману споживача ЛЗ у частині того, що цей препарат кращий, ніж такий же іншого виробника, оскільки в інструкції зазначено менше інформації про ПР. Краще вивченим є той ЛЗ, про який відомо більше інформації з безпеки.
Із доповіддю «Роль пацієнтів у процесі рапортування про несприятливі наслідки застосування лікарських засобів: кругозір чи точка зору?» виступила Вікторія Тимошевської з Національного медичного університету імені О.О.Богомольця, Київ, Україна.
Участь пацієнта в процесі фармаконагляду в ЄС регламентує Директива ЕС 83 та Регуляція 1235/2010 (вступила в дію 1 липня 2012). Основні положення (стосовно пацієнтів):
- пряме рапортування пацієнтами на території ЄС;
- більша прозорість системи для пацієнтів та громади;
- включення пацієнтів на національному рівні;
- інформація, обізнаність, спроможність;
- вплив на стосунки «медичний працівник — пацієнт».
Пряме рапортування пацієнтами — це інструмент, завдяки якому підвищується вплив пацієнтів на систему фармаконагляду. У більшості випадків ПР фіксуються раніше пацієнтами. Однак медичні працівники порівняно з пацієнтами краще розуміють необхідність рапортування. Наявність стандартизованих форм, а також можливість інформувати в онлайн-режимі сприяють включенню пацієнтів до процесу рапортування про ПР. Дані від пацієнтів включають випадки неправильного застосування та медичних помилок, інформація від пацієнтів може покращити зміст інструкцій та інформаційних матеріалів для пацієнтів.
Дані від пацієнтів рівноцінні з даними від медичних працівників. Пацієнти мають розуміти, що таке фармаконгляд та чому необхідно рапортувати про ПР та відсутність ефективності (ВЕ) ЛЗ, які є можливості це зробити, і це є завданням для національного органу, що уповноважений здійснювати фармаконагляд. Залучення пацієнтів здійснюється через публічні інформаційні кампанії та становлення національних систем фармаконагляду за участю пацієнтів. Необхідне формування розуміння процесів та підвищення спроможності спільнот, що можливо шляхом взаємодії національних пацієнтських неурядових організацій (НУО) та міжнародних НУО та/або ЕМА, FDA та ін.
Міжнародний досвід залучення пацієнтів такий.
ЕМА:
- Великобританія: жовті картки;
- Нідерланди та Данія: до 19 % — це повідомлення від пацієнтів;
- Швеція — повідомлення переважно про психотропи та знеболювальні (до 90 % всіх звернень).
FDA:
- з 1998 до 2008 р. — частка повідомлень від пацієнтів зросла з 22 до 46 %;
- повідомлення за всіма класами ЛЗ;
- різні ПР та ВЕ порівняно з тими, про які повідомляють медичні працівники.
Про що потрібно повідомляти? Про будь-які ПР: передбачені та непередбачені; несерйозні та серйозні; ті, що виникли у новонародженого чи плода; ті, що виникли під час вагітності та лактації; ті, що виникли в результаті самолікування чи за призначенням лікаря; про наслідки взаємодії, передозування, зловживання ліками та формування залежності тощо; відсутність ефективності лікарського засобу.
У доповіді «ЗМІ і несприятливі наслідки застосування лікарських засобів» Сергія Сура, корпорація «Артеріум», Київ, Україна, були висвітлені проблемні питання системи фармаконагляду в Україні та проблеми комунікації зі ЗМІ та населенням та пропонувалися такі теми для обговорення:
1) причини виникнення ПР та проблеми встановлення причинно-наслідкового зв’язку між ними та ЛЗ; 2) колізія української системи фармаконагряду щодо інформування заявників; 3) ПР як підстава для зупинки обігу ЛЗ; 4) проблеми комунікації системи фармаконагляду зі ЗМІ та населенням; 5) висновки та пропозиції.
ПР виникає при взаємодії якісного ЛЗ і пацієнта при застосуванні ЛЗ, призначеного лікарем відповідно до інструкції для медичного застосування.
Причини виникнення ПР можуть бути пов’язані з ЛЗ, фізико-хімічними властивостями ЛЗ та допоміжних речовин, з організмом пацієнта (індивідуальна гіперчутливість, супутня патологія, фізіологічний стан пацієнта (вік, стань, вагітність, стрес тощо), зумовлені медичними помилками (застосування не за показаннями, передозування, неправильний спосіб введення чи розчинник тощо), а також можуть виникати в результаті використання субстандартних та фальсифікованих ЛЗ. Чи можна у таких випадках вважати небажані ефекти ПР ЛЗ? Як їх відображати в базі даних ЛЗ? Що робити у випадках нераціонального використання ЛЗ, передозування, поліпрагмазії та взаємодії, використання ЛЗ разом з традиційними й рослинними ЛЗ, нелегального продажу ЛЗ та наркотиків через Інтернет, розширення практики самолікування, використання субстандартних та фальсифікованих ЛЗ, лікарських помилок, недостатньої ефективності?
Репутаційна криза фармацевтичної галузі зумовлена й періодичними негативними інформаційними хвилями, за допомогою яких журналісти, політики, громадські організації намагаються привернути до себе увагу. Часто проблеми висвітлюються некоректно, перебільшується їх масштаб та ризики для пацієнтів. Це заголовки на кшталт таких: «В Україні заборонили ліки, котрі вбили 7-річного хлопчика в Сумах», «В Україні від фізрозчину померла людина» тощо.
Такі повідомлення можуть викликати паніку в пацієнтів, призводити до їх відмови від ЛЗ, руйнувати довіру до системи охорони здоров’я, фармацевтичних компаній та аптек. Реакція МОЗ, ДЕЦ та Держлікслужби на такі повідомлення в ЗМІ, як і реакція фармацевтичних компаній і їх асоціацій, була недостатньою для того, щоб вплинути на зміну громадської думки. Фактори, що сприяють цьому, — доступність спеціальної інформації на офіційних сайтах МОЗ, ДЕЦ, Держлікслужби, інтерпретація спеціальної інформації негалузевими сайтами, а також низький рівень розуміння журналістами суті несприятливих наслідків ПР. Цьому сприяє зростаючий рівень недовіри населення до системи охорони здоров’я, використання ЗМІ для «чорного» піару, відсутність консолідованої позиції фармацевтичної галузі, відсутність каналів якісної комунікації в ланцюжку «виробник — лікар — аптека — пацієнт».
Доповідачем було запропоновано обговорити питання ідентифікації причин виникнення ПР і консолідації зусиль щодо підвищення безпеки пацієнтів, оптимізації доступу заявника до інформації про ПР ЛЗ, затвердження змін Наказу МОЗ від 27.12.2006 р. № 898 для скасування існуючої практики зупинення обігу серій ЛЗ без негативного результату контролю зразків ЛЗ. Доповідач запропонував з урахуванням рекомендацій ВООЗ розробити й впровадити систему комунікацій із засобами масової інформації та населенням щодо питань безпеки ЛЗ, розробити і провести спільну довгострокову роз’яснювальну кампанію для політиків, ЗМІ та населення щодо існуючої в Україні системи забезпечення ефективності, безпеки та якості ЛЗ, а також щодо планів її розвитку. Також пролунала пропозиція розробити й реалізувати Плани кризового управління (Crisis Management Plans) для швидкої та адекватної реакції у випадках серйозних інцидентів і некоректних публікацій, розробити й запропонувати курси з базовою інформацією для навчання журналістів, які висвітлюють в ЗМІ теми охорони здоров’я та фармації.
На секції «Інструменти здійснення фармаконагляду» з доповіддю «АІСФ (автоматизована інформаційна система з фармаконагляду) — інструменти для збору та аналізу інформації про побічні реакції та відсутність ефективності лікарських засобів» виступила Оксана Лебега, старший технічний радник з фармаконагляду й раціонального використання лікарських засобів проекту USAID SIAPS в Україні.
Оксана Лебега розповіла про те, чому важливо впроваджувати нові методи та інструменти фармаконагляду. По-перше, вони забезпечують розширення сфери впливу фармаконагляду від моніторингу ПР, що виникли в результаті застосування ЛЗ згідно з їх інструкціями для медичного застосування, до нагляду за медичними помилками; застосування препаратів не за показаннями, випадків застосування неякісних, фальсифікованих, контрафактних ліків, що спричинило виникнення ПР.
/7_m.jpg)
Доповідач розповіла про інформаційну систему з фармаконагляду АІСФ, що була розроблена відповідно до міжнародних вимог і процедур та положень вітчизняного законодавства. Учасники конференції з цікавістю заслухали інформацію про можливості й переваги застосування АІСФ в Україні та про сприятливу платформу для її впровадження. Ця платформа включає, по-перше, сучасну законодавчу базу нагляду за безпекою ЛЗ, гармонізовану з європейським законодавством, по-друге, організаційний, методичний та регулюючий орган — Державний експертний центр МОЗ, по-третє, показники пасивного фармаконагляду — більше ніж 360 повідомлень про ПР на 1 млн населення та, по-четверте, інфраструктуру для фармаконагляду, що охоплює всі регіони України. Доповідач компетентно й зрозуміло виклала інформацію про те, хто є користувачем системи АІСФ і як нею користуватись. Оксана Лебега розповіла про співпрацю між партнерами проекту SIAPS (Системи покращеного доступу до лікарських засобів та фармацевтичних послуг). Доповідачем був зроблений висновок, що застосування нових сучасних інструментів для збору та аналізу інформації здатне розширити можливості здійснення фармаконагляду і, як результат, суттєво вплинути на покращення якості медичних послуг та результати лікування.
Ознайомлення з інструментами фармаконагляду продовжила заступник завідувача Республіканської клініко-фармакологічної лабораторії УП «Центр експертиз і випробувань в охороні здоров’я» Республіки Білорусь Світлана Сєткіна.
У своїй доповіді «Значення післяреєстраційних досліджень для визначення місця побічних реакцій серед причин госпіталізації» вона розповіла про те, як проводився моніторинг екстрених госпіталізацій на базі трьох багатопрофільних клінік м. Мінська (Республіка Білорусь). Світлана Сєткіна зазначила, що було дві мети проведення проекту, а саме: виконати фармакологічну та фармакоекономічну оцінку екстрених госпіталізацій, обумовлених ускладненням терапії ліками, та розробити напрямки зниження несприятливих наслідків терапії. Доповідач розповіла про етапи, динаміку, збір даних, розподіл підозрюваних лікарських засобів і побічних реакцій, а також про результати цього дослідження.
Представник компанії «Асіно Фарма Старт» Алла Сороколєтова виступила з доповіддю «Один із днів навчання фармаконагляду».
Цікаве подання інформації про досвід роботи системи фармаконагляду в компанії «Асіно Фарма Старт» викликало велику зацікавленість в учасників конференції. Алла Сороколєтова розповіла про те, як представлена й функціонує система фармаконагляду в компанії «Асіно Фарма Старт», і про те, що безпека пацієнтів є найвищим пріоритетом для компанії. Доповідач звернула увагу на те, що процес фармаконагляду розпочинається ще на етапі розробки лікарського засобу та триває протягом усього його життєвого циклу. Під час доповіді присутні побачили фільм, мультфільм та фотосесію, що продемонстрували креативні підходи компанії при навчанні співробітників з питань фармаконагляду.
З доповіддю «Аудит системи фармаконагляду» виступив д-р Крістіан Шантель, «ARAC» AT Regulatory Affairs Consulting GMBH, Відень, Австрія.
Доповідач висвітлив правову базу щодо фармаконагляду у ЄС, підгрунтям якої є:
- Регламент (EC) № 726/2004 з поправками, внесеними Регламентом (ЄС) № 1235/2010;
- Директива 2001/83 /ЄС з поправками, внесеними Директивою 2010/84/ЄС;
- GVP Модуль IV — аудит фармаконагляду.
Далі доповідач зупинився на плануванні аудиту системи фармаконагляду.
Було розглянуто: стратегічний рівень планування аудиту:
- заява високого рівня: які дії аудиту будуть здійснюватися протягом більш тривалого періоду часу, як правило, протягом 2–5 років;
- тактичний рівень планування аудиту: засновані на стратегічному плануванні планові перевірки, як правило, протягом одного року;
- оперативне планування аудиту: процедури аудиту й звітності.
Д-р Шантель розповів про аналіз ризиків та заходи щодо зниження ризиків на основі їх аудиту та моніторингу. Також була представлена модель процедури аудиту системи фармаконагляду.
Д-р Саймон Ашворс, «Такеда Девелопмент Центр Юроп Лтд.», Лондон, Сполучене Королівство, виступив із доповіддю «Місце та роль доповнення до огляду клінічних даних (ДОКД) при перереєстрації лікарських засобів».
Спочатку д-р Саймон Ашворс зупинився на Регулярно оновлюваних звітах з безпеки ЛЗ, дозволеного до медичного застосування (PSUR), зазначив, що з 2012 року відбулася їх трансформація у Регулярні звіти з оцінки співвідношення користь/ризик (PBRER), що значною мірою полегшує підходи до створення ДОКД.
Далі були висвітлені проблеми оцінки безпеки ЛЗ в динаміці, оскільки на час реєстрації кількість хворих, які приймали препарат, може бути відносно невеликою (до декількох тисяч). Після реєстрації, залежно від показань та препарату, експозиція може зрости в геометричній прогресії (мільйони). Нові дані з багатьох джерел можуть інформувати про ефективність препарату, результати вивчення його безпеки та цільового призначення, включаючи нові дослідження на тваринах. Можуть також відбутись зміни в процесі виробництва. PSUR може містити не всю інформацію, що становить інтерес (зокрема, доклінічні дані, зміни у виробничому процесі, проблеми якості в розрізі оцінки користі/ризику лікарського засобу).
Раніше оцінка співвідношення користь/ризик не була ключовим критерієм при вирішенні питання обігу лікарських засобів. Для більшості препаратів 5 років після реєстрації є вирішальними в розрізі максимального отримання інформації. Значним є об’єм споживання (відносно препарату). У разі очікування подальших змін або якщо виявиться, що препарат пов’язаний із серйозними ризиками, можуть знадобитись подальші перереєстрації.
Далі була висвітлена процедура перереєстрації в ЄС, вимоги ЄС до Доповнення до Огляду клінічних даних (ACO) та підходи компанії «Такеда» до підготовки АСО.
Заключною була презентація «Значення MedDRA у здійсненні фармаконагляду» д-ра Патріка Ревеля, MedDRA Maintenance and Support Services Organization, Маклін, США, яку представила Галина Кордеро, ПАТ «Фармак», Київ, Україна.
У доповіді була подана базова інформація про MedDRA, роль MedDRA в PV, MSSO, роль, перспективи MedDRA. MedDRA був розроблений Міжнародною конференцією з гармонізації (ICH).
ICH має такі цілі:
- підвищення ефективності розробки нових ліків і процесу реєстрації, зміцнення здоров’я населення;
- запобігання дублюванню клінічних випробувань на людях;
- зведення до мінімуму використання випробувань на тваринах без шкоди для безпеки й ефективності.
Цілей досягають шляхом розробки й реалізації узгоджених настанов та стандартів. MedDRA є першим стандартом виробництва ICH і вперше був представлений у березні 1999 р. MedDRA є інструментом для безпеки пацієнта, використовується для кодування й аналізу ПР протягом усього життєвого циклу ЛЗ (наприклад, клінічні випробування, післямаркетингова звітність). Цей інструмент полегшує обмін клінічною інформацією шляхом стандартизації; підтримує кодування (введення даних) і пошук, аналіз клінічної інформації про медичні продукти, у тому числі фармацевтичні препарати, біопрепарати, вироби медичного призначення, Отже, персонал фармаконагляду використовує глибоку деталізацію MedDRA для точного кодування окремих несприятливих подій та структуру MedDRA для генерації сигналів. Наприкінці доповіді була висловлена надія на продовження співпраці з користувачами MedDRA в Україні.
/8_m.jpg)
Наступною виступила асистент кафедри ОЕФ, технології ліків та фармакоекономіки ФПДО, ЛНМУ ім. Данила Галицького Ореста Піняжко, яка ознайомила аудиторію з доповіддю «Теоретичні та практичні основи мультикритеріального аналізу (MCDA) при оцінці співвідношення користь/ризик лікарського засобу».
Доповідач розповіла про мету й завдання, концепцію, методологію проведення мультикритеріального аналізу в системі охорони здоров’я, навела приклади використання MCDA при прийнятті управлінських рішень у системі охорони здоров’я.
У рамках секції слухачі мали можливість практично застосувати MCDA для вибору програм інвестування в медицині.
Наступна доповідь «Практичне використання мультикритеріального аналізу при оцінці співвідношення користь/ризик» була представлена Олегом Тонковидом, проект USAID SIAPS, Київ, Україна.
Доповідач розповів, що прогнозування потенційної користі фармакотерапії й асоційованих з нею ризиків є важливим процесом на всіх етапах життєвого циклу лікарського засобу. Згідно з визначенням Європейського медичного агентства (ЕМА), співвідношення користь/ризик — це зіставлення позитивних терапевтичних ефектів і можливих ризиків, пов’язаних з використанням ЛЗ.
Згідно із сучасними рекомендаціями регуляторних органів (FDA, EMA), для оцінок необхідно використовувати всі доступні дані (результати експериментальних, клінічних, фармакоепідеміологічних досліджень, думку фахівців практичної охорони здоров’я і пацієнтів). При цьому важливо оцінити повноту та якість наявної інформації, оскільки неповна, невірогідна або суперечлива інформація може приводити до неправильних висновків.
Для об’єктивізації процесу прийняття рішення на етапі проведення аналізу необхідно застосовувати спеціальні наукові інструменти, які можна розділити на якісні, напівкількісні та кількісні.
Станом на сьогодні існує багато методик, що використовуються для визначення співвідношення користь/ризик. Кожен з методів має свою галузь (специфіку) застосування, і жоден не може вважатися повністю об’єктивним.
Експертна думка до цього часу залишається одним з основних (поширених) чинників в оцінці користь/ризик при застосуванні ЛЗ.
У рамках Конференції відбулася робота секції за темою «Медикаментозна алергія». Велику цікавість у практикуючих лікарів-терапевтів, педіатрів, алергологів та інших медичних працівників викликали доповіді провідних спеціалістів з алергології, які поінформували слухачів про сучасні підходи до профілактики, діагностики та лікування медикаментозної алергії.
Асистент кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького Марта Ломіковська представила доповідь д.м.н., професора, завідувача кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, головного імунолога МОЗ України Валентини Чоп’як «Уніфікований клінічний протокол щодо медикаментозної алергії. Основні принципи дій практикуючого лікаря у разі виникнення реакцій гіперчутливості на лікарський засіб».
Доповідач розповіла про найпоширеніші медикаменти, що викликають медикаментозну алергію (далі — МА), клінічні й імуноалергічні прояви МА. Було анонсовано протокол з медикаментозної алергії та анафілаксії МОЗ України. Слухачі були ознайомлені з проблемами, що вирішуються на етапі первинної ланки сімейними лікарями, хірургами, стоматологами, терапевтами, педіатрами тощо з приводу питань, пов’язаних з алергологічними проблемами пацієнтів. При підозрі на МА спочатку необхідно заповнити анкету-опитувальник для пацієнта, згодом — зібрати анамнез захворювання, алергологічний та імунологічний анамнез та провести обстеження на первинній ланці. Марта Павлівна Ломіковська акцентувала увагу слухачів на показання до направлення пацієнтів до алерголога й розповіла про роботу вторинної/третинної ланки (лікарі-алергологи кабінетів, спеціалізованих стаціонарів, центрів).
Було зазначено, що дії лікаря-алерголога чітко прописані, включаючи консультативні дії, дії зі збору анамнезу, огляду, плану обстеження, постановки прик-тестів, проведення імунологічної лабораторної молекулярної діагностики, постановки провокаційних тестів (третинна ланка з реанімаційним обладнанням), проведення консультацій інших спеціалістів (за показаннями), проведення диференціальної діагностики клінічних прояв МА, видачі висновку з рекомендаціями щодо прийому медикаментів, при діагностиці МА середньотяжкого або тяжкого періоду — направлення на госпіталізацію в алергологічне відділення.
Вторинна/третинна ланка передбачає проведення специфічної діагностики, in vitro визначається рівень у сироватці крові специфічного IgE. У доповіді піднімались питання лікування МА на амбулаторному етапі, у алергологічному відділенні, у стаціонарі. Велика увага приділялась питанню профілактики МА. Зазначалось, що в реанімаційному відділенні міських/обласних лікарень, алергологічних центрів лікуються хворі на МА з проявами набряку Квінке з локалізацією в ділянці гортані, гострою токсико-алергічною реакцією ІІІ та ІV ступеня тяжкості та анафілаксією. Особлива увага приділялась питанням невідкладної допомоги хворим з МА. Наприкінці доповіді були наведені приклади ризиків і супутніх факторів розвитку анафілаксії.
Загалом доповідь викликала жвавий інтерес слухачів та ініціювала низку запитань, уточнень та коментарів, пов’язаних з клінічною діяльністю лікарів при лікуванні МА.
/8_m2.jpg)
Наступним з доповіддю «Нова парадигма менеджменту медикаментозної алергії» виступив президент Українського товариства фахівців з імунології, алергології та імунореабілітації, завідувач кафедри внутрішньої медицини № 3 Вищого державного навчального закладу України «Українська медична стоматологічна академія», м. Полтава, д.м.н., професор Ігор Кайдашев.
По-перше, доповідач дав визначення основного терміна. Парадигма становить сукупність фундаментальних наукових установок, уявлень і термінів, яка приймається й розділяється науковим співтовариством і об’єднує більшість його членів, забезпечує спадкоємність розвитку науки й наукової творчості. У свою чергу, парадигма в методології науки — це сукупність цінностей, методів, підходів, технічних навичок і засобів, прийнятих у науковому співтоваристві в рамках усталеної наукової традиції в певний період часу. У доповіді зазначалося, що на даний час в Україні імплементована сучасна медико-технологічна документація, що регламентує менеджмент пацієнтів з гіперчутливістю до лікарських препаратів, затверджена Наказом МОЗ України № 916 від 30 грудня 2015 р.
Широкому загалу слухачів були запропоновані результати проведеного анкетування 272 лікарів з різних регіонів України, які регулярно вводили місцеві анестетики. В анкеті, що заповнювали лікарі, були питання щодо кількості місцевих анестезій на тиждень; укомплектованості засобами невідкладної допомоги; типів місцевої анестезії й використання анестетиків; клінічні характеристики реакцій гіперчутливості; застосування адреналіну при анафілаксії; характеристики проведених медикаментозних проб; тактики ведення пацієнтів з гіперчутливістю до місцевих анестетиків.
За результатами анкетування було з’ясовано, що 38,23 % проанкетованих лікарів протягом 1 тижня проводять до 5 місцевих анестезій, 9,55 % лікарів протягом тижня проводять 30 місцевих анестезій. Анестетики, що найчастіше застосовуються лікарями, це артикаїн, лідокаїн, новокаїн. Також було з’ясовано, що набір медикаментів для купірування реакцій гіперчутливості, який містить розчин адреналіну для ін’єкцій, мали лише 81,61 % фахівців. Як виявилося, лише 38,97 % лікарів завжди застосовують введення адреналіну при анафілаксії та анафілактичному шоку. Щодо необхідних виробів медичного призначення, то кардіомонітор був у 6,25 % опитаних, дихальна апаратура — у 6,25 %, дефібрилятор — у 9,55 %. Ці дані свідчать про низьку забезпеченість лікарів, які проводять місцеву анестезію, лікарськими засобами (адреналін!) і приладами для надання невідкладної допомоги та проведення реанімаційних заходів. Доповідач зауважив, які лікарські засоби повинні бути наявними для надання невідкладної медичної допомоги при виникненні МА.
Дуже докладно й детально були висвітлені критерії анафілаксії та окреслені проблеми її діагностики, що, як з’ясувалося, є болючим питанням у практикуючих лікарів. Як продемонструвало опитування, лікарі діагностують як анафілаксію тільки анафілактичний шок, а менш тяжкі за проявами анафілактичні реакції залишаються недіагностованими. Більше того, анафілаксією вважаються стани, що не є такими.
Доповідач докладно зупинився на проблемі проведення діагностичних проб. Зазначалося, що діагностичні проби в більшості випадків проводяться не особисто лікарем, який здійснює місцеву анестезію. Майже в 90 % випадків проби проводяться неправильним методом, більше ніж у 50 % випадків — з розчинами невідповідної концентрації й неналежної якості. Тільки 70,22 % лікарів заповнювали медичну документацію з повним описом реакції й лише 75,36 % направляли постраждалого пацієнта до алерголога для з’ясування питання, який препарат став причиною виникнення побічної реакції.
Доповідачем було запропоновано внести сучасні відомості про гіперчутливість до лікарських препаратів і анафілаксії в програми преддипломної та післядипломної освіти медичних спеціалістів в Україні.
Після доповіді професор І.П. Кайдашев відповів на запитання слухачів.
З доповіддю «Алгоритми надання допомоги при гострих алергічних станах: анафілаксія» виступила заслужений лікар України, заступник керівника Центру алергічних захворювань верхніх дихальних шляхів та вуха ДУ «Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка НАМН України», м. Київ, д.м.н. Інна Гогунська.
У доповіді було чітко визначено поняття анафілаксії, розглянута її епідеміологія та визначені ті харчові продукти, що найчастіше ініціюють анафілаксію в дітей. Доповідач розповіла про поширеність і смертність при алергії на лікарські речовини. Згідно з дослідженнями, ліки були в 13,7 % випадків причиною виникнення анафілаксії. Більше за інші здатні викликати анафілаксію такі лікарські засоби, як антибіотики, ацетилсаліцилова кислота (АСК), нестероїдні протизапальні засоби, моноклональні антитіла, препарати для хіміотерапії.
Доповідач охарактеризувала основні клінічні ознаки та симптоми анафілаксії, симптоми алергічних реакцій, критерії анафілаксії (критерії Самсона). Увага слухачів була звернута на можливість виникнення двофазної реакції (у 20 % випадків), коли після первинної реакції через 1–72 години можуть знову виникнути ознаки та симптоми анафілаксії.
Тяжкість реакції залежить від кількості алергену й індивідуальної чутливості до нього та виникає при повторному контакті. Чим швидше проявляються симптоми, тим тяжче перебігає реакція. Відмічаються три ступені тяжкості реакції: легкий, помірний, тяжкий.
Серед причин виникнення анафілаксії були відзначені харчові продукти, ліки, отрута комах, латекс, фізичні вправи. Імунна система реагує на білок як на загрозливу чужорідну речовину, запускаючи механізм атаки з вивільненням гістаміну та інших хімічних медіаторів, які, у свою чергу, ініціюють алергічну реакцію. До групи ризику належать астматики, пацієнти з алергією в сімейному анамнезі, пацієнти, які мали легкі реакції на арахіс чи генералізовані симптоми після укусів комах, а також харчову алергія та алергію на пилок. Доповідач звернула увагу на проблему перехресної алергії: наприклад, харчові продукти та латекс, латекс та професійна бронхіальна астма, атопічний дерматит або астма й харчова алергія.
/9_m.jpg)
І.В. Гогунська розповіла про фактори ризику тяжкої анафілаксії, що можуть спричинити летальні наслідки. До них належить вік, особливо це стосується дітей першого року життя, у яких утруднене розпізнавання й діагностика анафілаксії, велике значення має відсутність автоматичного медичного шприца для дозування адреналіну; підлітки і люди молодого віку, у яких можлива поведінку на межі ризику, вагітність: під час вагітності та пологів частим ініціатором анафілаксії є профілактичний прийом препаратів проти внутрішньоутробних інфекцій, викликаних стрептококом групи В. Похилий вік також слід розцінювати як фактор ризику: застосовується велика кількість препаратів, часто спостерігаються супутні захворювання. Факторами ризику можуть бути астма та інші респіраторні захворювання, особливо тяжкі й неконтрольовані, серцево-судинні захворювання, включаючи гіпертензію, мастоцитоз і порушення клональних тучних клітин, алергічні риніти й екзема, депресія й інші психічні захворювання, оскільки вони можуть ускладнювати розпізнавання симптомів, захворювання щитоподібної залози. Супутній прийом ліків/хімічних речовин може ускладнювати розпізнавання анафілаксії, це стосується седативних препаратів, снодійних, антидепресантів, етанолу, клубних наркотиків, також можуть посилювати тяжкість анафілаксії β-блокатори та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту.
Доповідач наголосила, що правильне лікування анафілаксії починається з внутрішньом’язової ін’єкції адреналіну. Переваги лікування адреналіном набагато перевищують ризик передозування. Пізній початок лікування адреналіном збільшує ймовірність летального наслідку анафілаксії. Також І.В. Гогунська зазначила, що наразі на державному рівні слід розглянути необхідність застосування адреналіну в автошприці у всіх пацієнтів з харчовою алергією, у яких спостерігаються IgE-опосередковані реакції, оскільки у них неможливо точно передбачити тяжкість будь-яких наступних реакцій. Тільки після застосування адреналіну доцільно використовувати інші лікарські засоби, а саме: бронходилататори, антигістамінні препарати та проводити оксигенотерапію. Іноді виникає необхідність повторного введення адреналіну. Доповідач також звернула увагу на профілактику анафілаксії.
Першою в наступній частині секції була доповідь д.м.н., професора кафедри фармакоекономіки Харківського національного фармацевтичного університету Наталі Бездітко «Фактори ризику та їх значення у виникненні медикаментозної алергії».
У доповіді були охарактеризовані власне ризики, а саме:
- невизначеність — ризик існує тоді й тільки тоді, коли можливий не єдиний розвиток подій;
- збиток — ризик існує, коли результат може призвести до збитку або до іншого негативного (тільки негативного!) наслідку;
- наявність аналізу — ризик існує, тільки коли сформовано суб’єктивну думку про передбаченість ситуації й подана якісна/кількісна оцінка ймовірної негативної події в майбутньому (в іншому випадку це небезпека);
- значимість — ризик існує, коли певна подія має важливе практичне значення й зачіпає інтереси конкретного суб’єкта.
У раціональній фармакотерапії теорія ризику дуже важлива. Ризики виконують певні функції: захисні, аналітичні, інноваційні. Доповідач звернула увагу на те, що ризиками можна управляти.
За класифікацією фактори ризику поділяються на ризики, пов’язані з особливостями пацієнта; ризики, пов’язані з особливостями лікарського засобу; ризики, пов’язані з кваліфікацією лікаря або провізора.
Ризик зі сторони пацієнта пов’язаний з його алергостатусом, спадковістю, супутніми захворюваннями тощо. Доповідач зупинилась на питаннях необґрунтованого призначення препаратів з профілактичною чи лікувальною метою, недооцінки шляхів виведення препарату, особливо тих, що пов’язані з порушеннями органів екскреції, поліпрагмазією, профілактичним призначенням антигістамінних препаратів.
Управління ризиками (ризик-менеджмент) — це система заходів, метою яких є зменшення впливу фактора, що ушкоджує, або нищівного впливу небезпеки на здоров’я, життя, майнове, фінансове становище того, хто ризикує.
Управління ризиками медикаментозної терапії — це сукупність дій з фармаконагляду та заходів, спрямованих на визначення, характеристику, профілактику або мінімізацію ризику щодо лікарських засобів, включаючи оцінку цих дій. Мета системи управління ризиками — гарантувати, що користь певного лікарського засобу перевищує ризики згідно з найвищою межею для окремих пацієнтів і цільової популяції в цілому.
Методи управління ризиками: скасування (виключення умов ризику), запобігання й контроль втрат, признання/поглинання (заходи з ліквідації реалізованого ризику). Управління ризиком не означає його повне скасування, у багатьох випадках не можна отримати користь від застосування лікарського засобу без будь-якого прийнятного ризику. Лікарський засіб вважається безпечним, якщо він має прийнятний ризик, що підтверджує користь від застосування, та наявність альтернативного лікування. Головний висновок: наше життя — управління ризиками, а не їх виключення.
З доповіддю «Алергія до β-лактамних антибіотиків: сучасні підходи до діагностики» виступила віце-президент Асоціації алергологів України, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «дитяча алергологія», провідний науковий співробітник наукової групи з проблем алергії та імунореабілітації відділення захворювань органів дихання у дітей ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології НАМНУ», д.м.н. Тетяна Уманець.
Доповідач розповіла про класифікацію β-лактамних антибіотиків та клінічні форми гіперчутливих реакцій, які можна поділити за часом виникнення на чотири типи. Також реакції гіперчутливості поділяються за механізмом виникнення та за клінічними проявами.
Доповідач звернула увагу на те, що в роботі з пацієнтами важливі діагностичні підходи, що включають збір анамнестичних даних, проведення шкірних тестів, in vitro тестів та провокаційних тестів. Також Т.Р. Уманець зупинилася на уповільнених реакціях гіперчутливості до β-лактамів. Ці реакції характеризуються гетерогенністю клінічної маніфестації, симптомами, схожими з інфекцією й автоімунними захворюваннями, асоційованими з вірусними інфекціями (HIV, CMV, HHV-6, EBV).
До уваги слухачів були запропоновані міжнародні клінічні критерії тяжких бульозних уражень шкіри та порівняльна клінічна характеристика тяжких уражень шкіри. Практикуючим лікарям було цікаво ознайомитись з алгоритмом діагностики негайної гіперчутливості до β-лактамів.
Згодом доповідач перейшла до докладного опису процесу проведення шкірних тестів, визначення специфічного IgE у діагностиці алергії до β-лактамів, проведення in vitro тестів. Т.Р. Уманець звернула увагу присутніх на те, що чутливість діагностичних методів з часом зменшується. Потім доповідач надала детальний опис проведення провокаційних тестів та розповіла про алгоритм діагностики реакцій сповільненої гіперчутливості до β-лактамів.
Цікавість слухачів викликало питання перехресної реактивності пеніцилінів, що більш характерно для першої генерації цефалоспоринів (цефазолін, цефалоридин, цефалексин) та другої (цефамандол).
Висновками доповіді були такі:
- наявні дослідження підтверджують проблему гіпердіагностики алергії до β-лактамів, що веде до необґрунтованого призначення антибіотиків широкого спектра з розвитком антибіотикорезистентності, підвищує вартість лікування;
- пацієнт з передбачуваною алергією на β-лактами повинен бути спрямований до алерголога для проведення повного обстеження залежно від типу й тяжкості реакції;
- провокаційний тест залишається золотим стандартом і має бути розглянутий, особливо в дітей з анамнестичними даними легких шкірних реакцій на β-лактами.
Доповідач зазначила, що відбувся перегляд стандартів надання медичної допомоги дітям з алергічними захворюваннями, зокрема був затверджений Наказ МОЗ України від 30.12.2015 № 916 «Про затвердження та впровадження медико-технологічної документів зі стандартизації медичної допомоги при медичній алергії, включаючи анафілаксію».
На завершення другої частини виступала д.м.н., професор кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 2 Харківського національного медичного університету Тетяна Бездітко з доповіддю «Перехресна алергія».
Доповідач розповіла про основні причини розвитку алергії на лікарські засоби, симптоми перехресної алергії. Зазначалося, що клінічні прояви алергії до ліків різні за локалізацією, тяжкістю, перебігом.
Особливу увагу доповідач звернула на новий напрямок — молекулярну алергодіагностику. Новий метод виявлення IgE-антитіл до молекулярних компонентів відкриває нову еру в алергології. Точне об’єктивне прогнозування системних реакцій можливе тільки при проведенні аналізу молекулярної алергодіагностики в клініко-діагностичних лабораторіях. Взаємозв’язок декількох алергенів виявляється в схожості їх набору, послідовності амінокислот, що утворює впізнаваний сайт для sIgE. Перехресна алергія (реактивність) — це феномен розпізнавання й зв’язування IgE-антитіл з подальшою індукцією імунної відповіді на схожі (гомологічні) молекули алергенів. Слухачам було цікаво дізнатися про нові поняття, такі як «паналергени». Це перехресно-реактивні алергени сімейства протеїнів, здатні викликати зв’язування з IgE, яким властива висока перехресна реактивність, вони, як правило, розглядаються як мінорні алергени. Було роз’яснено саму природу перехресної реактивності, крос-реактивних білків, крос-реагуючих маркерів рослинного походження. Слухачам було цікаво дізнатися про лікарські засоби, що дають перехресні алергічні реакції.
Особлива увага приділялась питанням профілактики медикаментозної алергії, що включає: докладний збір алергологічного анамнезу; ретельну оцінку та підбір препарату, що є основою профілактики можливих ускладнень лікарської алергії; уникнення призначення полікомпонентних препаратів; відмову від прийому антибіотиків з профілактичною метою; по можливості — уникання поліпрагмазії, а також парентерального введення препаратів; раціональне призначення пролонгованих препаратів.
Продовження
у наступному номері